| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
In both wild-type mouse hippocampus slice cultures and native N2a neuroblastoma cells, AK-7 (10 μM) lowers cholesterol levels. Neuroprotective effects of AK-7 (1 μM) on striatal neurons involved in Huntington's disease (HD) have been reported [1]. In primary midbrain cultures, the fraction of DA neurons is decreased by AK-7 (12.5 μM) [3].
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| 体外研究 (In Vitro) |
在野生型小鼠海马切片培养物和天然 N2a 神经母细胞瘤细胞中，AK-7 (10 μM) 均可降低胆固醇水平。据报道，AK-7 (1 μM) 对亨廷顿病 (HD) 相关的纹状体神经元具有神经保护作用 [1]。在原代中脑培养物中，AK-7 (12.5 μM) 会降低 DA 神经元的比例 [3]。
AK-7 从一个脑通透性化合物库的筛选中被鉴定为最强效和选择性的SIRT2抑制剂。在生化实验中，它对重组SIRT2去乙酰化酶活性显示出剂量依赖性的抑制作用。[1] 在亨廷顿病（HD）的纹状体神经元模型中，AK-7 (1 µM) 显著挽救了由突变亨廷顿蛋白片段（N171-82Q）表达诱导的神经元死亡。这种神经保护作用在其生化IC₅₀更低的浓度下实现。[1] AK-7 (1 µM) 在同一HD神经元模型中减少了每个神经元的多聚谷氨酰胺包涵体数量。[1] 通过蛋白质印迹分析，AK-7 处理（10 µM，24小时）并未改变原代纹状体神经元中突变亨廷顿蛋白转基因的表达水平。[1] 与SIRT2抑制机制一致，AK-7 (10 µM) 减少了转录因子SREBP-2在原代纹状体神经元中的核定位，导致关键胆固醇生物合成基因（FDFT1, HMGCR, HMGCS1）的转录下调。这导致在原代纹状体神经元培养物、N2a神经母细胞瘤细胞和野生型小鼠的海马脑切片培养物中总胆固醇水平显著降低。在N2a细胞和海马切片中，降胆固醇效应在10 µM浓度下观察到，但在更低浓度（1 µM）下无效。[1] |
| 体内研究 (In Vivo) |
在野生型和 HD 小鼠中，AK-7（15 mg/kg/剂，腹膜内注射）可穿透大脑 [1]。在 R6/2 HD 小鼠中，AK-7（10、20 mg/kg，腹腔注射）可延长生存期并改善行为和神经病理学特征。在 R6/2 小鼠中，AK-7 (20 mg/kg) 可改善 HD 神经病理学。在 R6/2 大脑中，AK-7 还可以减少多聚谷氨酰胺聚集。此外，用 AK-7 治疗的 140CAG 小鼠的运动性能发生了与未治疗的野生型小鼠相当的变化 [2]。最有效的剂量是 20 mg/kg，与未治疗的 140CAG 小鼠也有很大差异。
使用具有脑通透性的SIRT2抑制剂AK-7（10, 20, 30 mg/kg，腹腔注射，每日两次）进行慢性治疗，在两种遗传性亨廷顿病（HD）小鼠模型中显示出显著疗效。 在R6/2转基因小鼠模型中，AK-7治疗（10和20 mg/kg）显著改善了11周龄时在加速旋转棒上的运动表现，使跌落潜伏期增加了44%。10 mg/kg剂量的治疗将平均生存期延长了13.2%。12周龄时的神经病理学分析显示，治疗（20 mg/kg）使总纹状体体积增加了9%，纹状体神经元胞体体积增加了15%（与载体对照组相比）。 在140CAG全长Htt基因敲入小鼠模型中，AK-7治疗（20 mg/kg，最有效剂量）显著改善了旷场实验中的运动活性，使2至5月龄小鼠的移动距离和静止时间与未治疗的HD小鼠相比恢复正常。[2] |
| 酶活实验 |
使用荧光法检测Sirtuin去乙酰化酶活性。将重组活性酶（SIRT1、SIRT2或SIRT3的催化活性片段）与荧光底物和NAD⁺在提供的反应缓冲液中共同孵育。将测试化合物或DMSO对照加入反应混合物中。通过使用酶标仪检测荧光（激发光355 nm，发射光460 nm）来量化去乙酰化速率代表的酶活性。活性被标准化为每反应孔的定义单位。每个化合物浓度进行三次重复测试，并扣除自发荧光背景信号。[1]
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| 细胞实验 |
原代纹状体神经元来源于胚胎大鼠的神经节隆起。通过慢病毒转导表达突变亨廷顿蛋白片段（N171-82Q或对照N171-18Q）建立HD模型。神经元用AK-7（神经保护/包涵体计数用1 µM；其他实验用10 µM）或DMSO对照处理指定时间。通过计数NeuN阳性细胞评估神经元存活。通过使用抗亨廷顿蛋白抗体进行免疫标记和自动成像/分析来量化多聚谷氨酰胺包涵体。[1]
对于SREBP-2区室化分析，对培养在盖玻片上的原代神经元进行内源性SREBP-2免疫标记。获取图像后，使用图像分析软件量化定位于细胞核（通过Hoechst染色勾勒）的SREBP-2信号相对于胞体的百分比。[1] 对于胆固醇测定，用AK-7或DMSO处理N2a神经母细胞瘤细胞48小时。处理野生型小鼠的海马切片培养物48小时。使用酶法测定试剂盒测量总胆固醇水平，并归一化至蛋白质含量。[1] 通过从处理过的原代神经元中提取RNA，逆转录为cDNA，并使用实时荧光定量PCR量化胆固醇生物合成基因的mRNA水平来进行基因表达分析。[1] |
| 动物实验 |
Pharmacokinetic studies were performed in wild-type and R6/2 transgenic HD model mice. AK-7 was formulated at 1.5 mg/mL in a vehicle of 25% Cremophor EL, 10% DMSO in water. The compound was administered via a single intraperitoneal injection at a dose of 15 mg/kg to 11-week-old mice. Groups of mice (n=3 per genotype per time point) were sacrificed at 15, 30, 60, 120, 240, and 480 minutes post-injection. Blood was collected for serum separation, and brains were harvested. Tissues were immediately frozen for subsequent analysis of AK-7 concentrations.[1]
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| 药代性质 (ADME/PK) |
AK-7 可透过血脑屏障。单次腹腔注射（15 mg/kg）后，AK-7 迅速从血清中清除，给药后 15 至 30 分钟达到峰值浓度，1 小时后几乎检测不到。野生型小鼠脑内 AK-7 的峰值浓度约为 3 µM，R6/2 HD 小鼠约为 4 µM。注射后 2 小时脑内浓度降至约 2 µM，4 小时降至 0.2 µM，表明其在脑内的代谢稳定性有限（半衰期约为 2 小时）。野生型小鼠和 R6/2 小鼠的脑渗透动力学相似。[1]
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
在急性毒性研究中，AK-7 在剂量高达 2500 mg/kg 时是安全的，在此剂量下未观察到死亡。在 HD 小鼠模型的慢性治疗中，30 mg/kg 的剂量（每日两次）并未提高 R6/2 小鼠的存活率，这可能是由于该高剂量下的全身毒性所致。[2]
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| 参考文献 |
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| 其他信息 |
AK-7（3-(1-氮杂环庚基磺酰基)-N-(3-溴苯基)苯甲酰胺）是首个被报道的可透过血脑屏障的SIRT2脱乙酰酶抑制剂。它是一种磺基苯甲酸衍生物，该骨架因其对中枢神经系统靶点具有良好的成药特性而备受关注。
在亨廷顿病模型中，其神经保护机制与SIRT2抑制有关，SIRT2抑制可导致SREBP-2在细胞质中滞留，胆固醇生物合成下调，进而降低神经元胆固醇水平。它还能减少突变亨廷顿蛋白的聚集。 尽管在脑内仅达到低微摩尔浓度（低于其体外IC₅₀），但它在神经元模型中显示出疗效，为靶向SIRT2提供了概念验证。该研究强调需要进一步优化该骨架以提高其效力和代谢稳定性。[1] |
| 分子式 |
C19H21BRN2O3S
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|---|---|---|
| 分子量 |
437.35
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| 精确质量 |
436.045
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| CAS号 |
420831-40-9
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| 相关CAS号 |
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| PubChem CID |
1328033
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| 密度 |
1.5±0.1 g/cm3
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| 折射率 |
1.631
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| LogP |
4.93
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| tPSA |
74.86
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| 氢键供体(HBD)数目 |
1
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| 氢键受体(HBA)数目 |
4
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| 可旋转键数目(RBC) |
4
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| 重原子数目 |
26
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| 分子复杂度/Complexity |
570
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| InChi Key |
IYAYHZZWYNXHEQ-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C19H21BrN2O3S/c20-16-8-6-9-17(14-16)21-19(23)15-7-5-10-18(13-15)26(24,25)22-11-3-1-2-4-12-22/h5-10,13-14H,1-4,11-12H2,(H,21,23)
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| 化学名 |
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| 别名 |
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
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| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.72 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.72 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.2865 mL | 11.4325 mL | 22.8650 mL | |
| 5 mM | 0.4573 mL | 2.2865 mL | 4.5730 mL | |
| 10 mM | 0.2286 mL | 1.1432 mL | 2.2865 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
SIRT1 activator 1
SIRT5 inhibitor 8
SIRT5 inhibitor 9
CypE-IN-1
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COA
粤公网安备 44011102003439号
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