Xanthine oxidase (XO) - IC50 = 0.2 to 50 µM (reported as a relatively weak XO inhibitor in vitro assays). [1]

在HFF和HUVEC细胞中，别嘌醇（0、10、100和1000 µg/ml；17小时）可降低HIF-1α和HIF-2α蛋白的表达[5]。在24小时内，别嘌醇（0、10、100或1000 µg/ml）可减弱HUVEC细胞的血管生成特性[5]。

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别嘌醇及其代谢产物氧嘌呤醇具有直接清除自由基、螯合铜、清除超氧化物、抑制脂质过氧化、增强Ca²⁺敏感性等作用，并影响细胞内热休克因子的表达和抗氧化状态。[1]

在小鼠中，别嘌醇（39 mg/kg；口服；每日一次，持续21天）表现出抗抑郁作用[3]。在小鼠中，别嘌醇（10–400 mg/kg；腹腔注射）具有镇痛作用[4]。在大鼠心肌缺血/再灌注（I/R）模型中，别嘌醇可减少再灌注诱发的心律失常并缩小梗死面积（Manning等，1984）；改善缺血后功能并提高ATP水平（Lasley等，1988）；减轻异丙肾上腺素诱导的心肌梗死损伤（Wexler和McMurtry，1981）。在兔I/R模型中，别嘌醇可减少再灌注心律失常并保护心肌免受超微结构损伤（Godin等，1986）。在犬模型中，别嘌醇可缩小梗死面积（Chambers等，1985；Werns等，1986）并改善左心室功能（Stewart等，1985），但也有研究发现其并未缩小梗死面积（Reimer和Jennings，1985；Kinsman等，1988）。在人类冠状动脉旁路移植术中，别嘌醇可降低住院死亡率并提高心脏指数（Johnson等，1991）；减少心律失常、正性肌力药物的使用以及围手术期心肌梗死的发生（Rashid和William-Olsson，1991）；改善术后恢复并降低脂质过氧化水平（Coghlan等，1994）；但也有研究未能证实其具有心脏保护作用（Taggart等，1994；Yamazaki等，1995）。 [1]
在脑缺血中，别嘌醇预处理可减少大鼠永久性大脑中动脉闭塞的梗死面积（Martz等，1989）；可减轻新生大鼠和羔羊的脑水肿和围产期缺氧缺血性脑损伤（Palmer等，1990，1993；Shadid等，1998）。在严重窒息的婴儿中，别嘌醇倾向于提高生存率，并对自由基的生成和脑血流量产生有益影响（Van Bel等，1998）。 [1]
在内脏缺血再灌注损伤中，别嘌醇可减少大鼠的中性粒细胞浸润、细菌移位、黏膜损伤和死亡率（Grisham等，1986；Deitsch等，1988；Vaughan等，1992；Megison等，1990）。在猫中，别嘌醇可减轻坏死和血管通透性（Parks等，1982；Granger等，1986）。 [1]
在肝脏和肾脏缺血/再灌注损伤中，别嘌醇改善了形态和功能，减少了肝酶释放、脂质过氧化和核因子-κB活化（Linas等，1990；Hestin和Johns，1999；Rhoden等，2000b；Matsui等，2000）。别嘌醇是威斯康星大学器官保存液的成分之一。[1]
在慢性心力衰竭（CHF）中，别嘌醇使小鼠缺血后心肌病的存活率提高了一倍，并改善了心肌收缩力（Stull等，2004）；改善了大鼠的左心室血流动力学并预防了心肌重塑（Mellin等，2005）。在起搏诱发充血性心力衰竭（CHF）的犬模型中，别嘌醇可降低心肌耗氧量并提高机械效率（Ekelund等，1999；Saavedra等，2002）。在人类CHF模型中，别嘌醇可改善内皮功能（Doehner等，2002；Farquharson等，2002）；高剂量治疗可提高生存率（Struthers等，2002），但一项使用氧嘌呤醇的大型多中心试验未能显示出显著益处（Cardiome Pharma）。[1] 在血管疾病中，别嘌醇可改善高胆固醇血症兔的内皮依赖性血管舒张（Ohara等，1993；White等，1996）；降低自发性高血压大鼠的血压（Nakazono等，1991）。别嘌醇可预防自发性高血压大鼠（SHR）的高血压诱导的左心室和肾脏肥大（Laakso等，1998，2004）；改善伴有轻度高血压的2型糖尿病患者的内皮功能（Butler等，2000）。[1] 在其他情况下，别嘌醇可降低1型糖尿病患者的氧化应激（Desco等，2002）；并可预防辐射、乙醇、可卡因和对乙酰氨基酚引起的肝损伤（尽管某些作用可能是抗氧化作用而非黄嘌呤氧化酶抑制作用）。[1]

Western Blot 分析[5]
细胞类型： HFF、HUVEC 细胞
测试浓度： 0、10、100、1000 µg/ml
孵育时间： 17 小时
实验结果： HIF-1α 和 HIF-2α 蛋白表达呈剂量依赖性降低。

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动物/疾病模型： 20-30 g，雄性瑞士白化小鼠[3]
剂量： 39 mg/kg
给药途径： 口服；每日一次，持续21天
实验结果： 强迫游泳试验中不动时间减少，不动时间为129.8± 10.5秒。

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动物/疾病模型： 30-40 g，成年雄性瑞士白化小鼠[4]
剂量： 10、50、100、200、400 mg/kg
给药途径： 腹腔注射
实验结果： 甩尾和热刺激的剂量依赖性；性镇痛作用。

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小鼠腹腔注射：别嘌醇溶于10%吐温溶液。小鼠接受腹腔注射溶剂（10%吐温）或别嘌醇，剂量分别为10、50、100、200或400 mg/kg，注射体积为10 mL/kg。在行为测试前 20-30 分钟进行处理 [4]。
拮抗剂预处理方案：部分动物在给予别嘌醇前 15 分钟预先腹腔注射咖啡因 (30 mg/kg)、DPCPX (0.1 mg/kg)、SCH58261 (0.5 mg/kg) 或纳洛酮 (1 mg/kg) [4]。
辣椒素诱导的伤害性感受测试：腹腔注射处理 30 分钟后，在小鼠右后爪足底皮下注射 20 μL 辣椒素（每爪 1.6 μg）。观察小鼠 5 分钟，并记录舔舐注射爪的时间 [4]。
谷氨酸诱导的伤害性感受测试：腹腔注射处理 30 分钟后，在小鼠足底注射 20 μL 谷氨酸溶液（每爪 10 μmol）。观察小鼠 15 分钟并记录舔舐时间 [4]。
甩尾试验：治疗前测量基线甩尾潜伏期。腹腔注射给药 30 分钟后，使用甩尾试验装置对小鼠进行测试（光源聚焦于尾尖前方 2.3 cm 处；截止时间为 10 秒）。数据以最大可能效应百分比 (MPE) 表示 [4]。
热板试验：热板装置维持在 55 ± 0.5°C。治疗前测量基线潜伏期。腹腔注射给药 30 分钟后，记录反应潜伏期（舔舐后爪或跳跃），截止时间为 20 秒。数据以最大可能效应百分比 (MPE) 表示 [4]。
穿孔板试验：腹腔注射给药 30 分钟后，将每只小鼠置于穿孔板装置（40×40 cm，16 个孔）的中心。记录小鼠5分钟内的头部探入次数、穿越次数、站立次数、梳理毛发次数、排便次数以及开始运动的潜伏期[4]。
转棒试验：训练小鼠在旋转杆（18 rpm）上保持120秒。腹腔注射给药30分钟后，记录小鼠跌落潜伏期（最长60秒）[4]。
自发运动活性试验：配备三个平行光电管的活动笼自动记录小鼠在腹腔注射给药30分钟后的15分钟内的穿越次数[4]。
戊巴比妥睡眠时间试验：预先腹腔注射别嘌醇（50、100或200 mg/kg）或载体（提前30分钟）的小鼠接受戊巴比妥钠（30 mg/kg）腹腔注射。记录睡眠时间（翻正反射消失至恢复的时间）[4]。
直肠温度测量：在给予别嘌醇（50、100 或 200 mg/kg）或载体处理前及处理后 30 分钟，使用柔性探针测量直肠温度[4]。
脑脊液 (CSF) 取样：小鼠接受别嘌醇（200 mg/kg，腹腔注射）或载体处理。30 分钟后，用硫喷妥钠（60 mg/kg，腹腔注射）麻醉小鼠，并将其固定于立体定位仪上。使用胰岛素注射器直接穿刺枕大池抽取脑脊液（每只小鼠 10-20 μL）。样品以 10,000×g 离心 5 分钟，得到无细胞上清液，并储存于 -70°C 直至进行 HPLC 分析 [4]。
HPLC 程序：在 C18 色谱柱上测定嘌呤（ATP、ADP、AMP、腺苷、GTP、GDP、GMP、鸟苷、IMP、肌苷、次黄嘌呤、黄嘌呤、尿酸），流动相流速为 1.2 mL/min，柱温为 24°C，紫外检测波长为 254 nm [4]。

吸收、分布和排泄
该药物在胃肠道的吸收率约为90%。别嘌醇和氧嘌醇的血浆峰浓度通常分别在给药后1.5小时和4.5小时出现。口服300 mg别嘌醇后，测得别嘌醇和氧嘌醇的血浆峰浓度分别约为3 μg/mL和6.5 μg/mL。口服的别嘌醇约80%以各种代谢物的形式经尿液排出。约20%经粪便排出。别嘌醇和氧嘌呤醇均为黄嘌呤氧化酶的底物，黄嘌呤氧化酶是一种存在于毛细血管（包括肝窦）内皮细胞胞质中的酶，在肝脏和肠道内壁的活性最高。目前尚未报道人体组织中别嘌醇的浓度，但据推测，别嘌醇及其代谢物氧嘌呤醇在这些组织中的浓度最高。动物研究表明，别嘌醇在血液、肝脏、肠道和心脏中的浓度最高，在脑和肺组织中的浓度最低。由于别嘌醇及其代谢物主要经肾脏排泄，因此肾功能不全或肾衰竭患者可能出现药物蓄积；故应减少别嘌醇的剂量。当肌酐清除率为10～20 mL/min时，每日服用200 mg别嘌醇较为合适。当肌酐清除率低于 10 mL/min 时，每日剂量不应超过 100 mg。严重肾功能损害（肌酐清除率低于 3 mL/min）时，可能需要延长给药间隔。口服后，约 80-90% 的别嘌醇剂量经胃肠道吸收。血浆峰浓度通常在给药后 2-6 小时达到。别嘌醇栓剂（可可脂或聚乙二醇基质）直肠给药时吸收不良。直肠给药后，别嘌醇或氧嘌呤醇的血浆浓度极低或无法检测。在一项研究中，健康成年男性单次口服100或300毫克别嘌醇后，血浆别嘌醇峰浓度分别在1-2小时内达到约0.5或1.4微克/毫升，而氧嘌呤醇（别嘌醇的活性代谢物）峰浓度分别在3-4小时内达到约2.4和6.4微克/毫升。在同一项研究中，单次静脉输注100毫克或300毫克别嘌醇（钠盐形式）后，血浆别嘌醇峰浓度分别在约30分钟内达到约1.6微克/毫升和5.1微克/毫升；而氧嘌呤醇峰浓度分别在约4小时内达到约2.2微克/毫升和6.2微克/毫升。在六名健康男性和女性受试者中，静脉注射别嘌醇后，别嘌醇主要通过氧化代谢迅速从体循环中清除为氧嘌呤醇，给药后5小时未检测到血浆别嘌醇浓度。静脉注射的别嘌醇约12%以原形排出，76%以氧嘌呤形式排出，其余部分以核苷结合物的形式经尿液排出。重复给药后，别嘌醇快速转化为氧嘌呤的速率无显著差异。……氧嘌呤主要以原形经肾小球滤过和肾小管重吸收经尿液排出，净肾清除率约为30 mL/min。有关别嘌醇吸收、分布和排泄的更完整数据（共13项），请访问HSDB记录页面。代谢/代谢物 别嘌醇迅速代谢为相应的黄嘌呤类似物氧嘌呤（别嘌呤），后者也是黄嘌呤氧化酶的抑制剂。别嘌醇和氧嘌呤均能抑制该酶的活性。别嘌醇和氧嘌呤也可通过嘌呤补救途径转化为各自的核糖核苷酸。迄今为止，这些核糖核苷酸与别嘌醇在人体内降低尿酸的作用机制尚未完全阐明。这些代谢物可能通过抑制氨基磷酸核糖转移酶来抑制嘌呤的从头合成。尚未发现这些核糖核苷酸掺入DNA。别嘌醇和别嘌醇钠经黄嘌呤氧化酶迅速代谢为具有药理活性的氧嘌呤醇。多次给药似乎不会显著影响别嘌醇快速代谢为氧嘌呤醇的过程。口服别嘌醇和静脉注射别嘌醇钠后，氧嘌呤醇的药代动力学参数（例如，AUC、血浆消除半衰期）相似。别嘌醇和氧嘌呤醇均可与生物碱结合形成各自的核糖核苷。别嘌醇-1-核苷是别嘌醇的主要代谢产物，通常认为其由嘌呤核苷磷酸化酶 (PNP) 在体内直接合成。由于该酶主要负责体内核苷的降解，我们采用高效液相色谱法和常规色谱法测定了 PNP 缺乏症患儿尿液中别嘌醇的代谢产物。在该患者中，尿液中约40%的别嘌醇代谢物为别嘌醇-1-核苷，证实别嘌醇-1-核苷可能通过别嘌醇-1-核糖肽在体内间接生成，该过程由次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（HGPRT）和磷酸酶催化。主要活性代谢物氧嘌呤醇在服用别嘌醇后15分钟内即可在血液中检测到。氧嘌呤醇的浓度高于母体药物，长期使用可导致其蓄积。氧嘌呤醇经肾脏排泄，其消除半衰期远长于别嘌醇。氧嘌呤醇在肾功能不全患者体内蓄积；因此，此类患者应调整别嘌醇的剂量。有关别嘌醇（7 种代谢物）更完整的代谢物数据，请访问 HSDB 记录页面。

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生物半衰期
由于肾脏清除迅速，别嘌醇的血浆半衰期为 1-2 小时。
在肾功能正常的患者中，别嘌醇和氧嘌呤的半衰期分别约为 1-3 小时和 18-30 小时；然而，在肾功能受损的患者中，它们的半衰期会延长。别嘌醇主要通过转化为别嘌呤从血浆中清除，别嘌呤的半衰期为 2-3 小时。别嘌醇的血清半衰期为 39 分钟。

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口服别嘌醇后吸收迅速，在 30 至 60 分钟内达到血浆峰浓度。氧嘌呤醇的口服生物利用度低于别嘌醇。别嘌醇的血浆半衰期为 2-3 小时，而氧嘌呤醇的半衰期则长得多（14-30 小时），这是由于肾脏重吸收所致。[1]

药物相互作用
别嘌醇抑制黄嘌呤氧化酶对6-巯基嘌呤的酶促灭活。因此，当别嘌醇与巯基嘌呤或硫唑嘌呤联合使用时，抗肿瘤药物的剂量必须减少至常用剂量的四分之一至三分之一。许多药物可升高血清尿酸水平，包括大多数利尿剂、吡嗪酰胺、二氮嗪、酒精和美卡拉明。如果在别嘌醇治疗期间服用这些药物，则可能需要增加别嘌醇的剂量。与单独使用环磷酰胺相比，别嘌醇与环磷酰胺联合使用可能会增加骨髓抑制的发生率，但这种相互作用的机制尚不清楚。然而，一项针对淋巴瘤患者的严格对照研究表明，别嘌醇与环磷酰胺、多柔比星、博来霉素、丙卡巴肼和/或氮芥联合用药并未增加这些患者骨髓抑制的发生率。接受别嘌醇治疗的患者在服用氨苄西林后出现皮疹的发生率异常高。有关别嘌醇药物相互作用的更完整数据（共15项），请访问HSDB记录页面。最常见的不良反应是胃肠道不适、超敏反应和皮疹（发生率在2%至8%之间）。“别嘌醇超敏反应综合征”可能致命，尤其是在服用噻嗪类利尿剂的肾功能不全老年患者中。症状包括发热、皮疹、血管炎、嗜酸性粒细胞增多、肾功能恶化，有时还会出现无菌性脑膜炎、肾炎和肝功能障碍。别嘌醇可能增强环磷酰胺的作用，并抑制口服抗凝剂和丙磺舒的代谢。[1]

[1]. Therapeutic effects of xanthine oxidase inhibitors: renaissance half a century after the discovery of allopurinol. Pharmacol Rev. 2006 Mar;58(1):87-114.

[2]. Antileishmanial effect of allopurinol. Antimicrob Agents Chemother. 1974;5(5):469-472.

[3]. Evaluation of effect of allopurinol and febuxostat in behavioral model of depression in mice. Indian J Pharmacol. 2013 May-Jun;45(3):244-7.

[4]. Anti-nociceptive properties of the xanthine oxidase inhibitor allopurinol in mice: role of A1 adenosine receptors. Br J Pharmacol. 2009 Jan;156(1):163-72.

[5]. Dose-dependent effects of allopurinol on human foreskin fibroblast cells and human umbilical vein endothelial cells under hypoxia. PLoS One. 2015 Apr 1;10(4):e0123649.

治疗用途
抗代谢药；抗肿瘤药；酶抑制剂；痛风抑制剂。别嘌醇适用于治疗原发性或继发性痛风的体征和症状（急性发作、痛风石、关节破坏、尿酸结石和/或肾脏疾病）。/美国产品标签包含/别嘌醇适用于治疗正在接受癌症治疗且血清和尿液尿酸水平升高的白血病、淋巴瘤和恶性肿瘤患者。当不再存在尿酸过度生成的可能性时，应停止别嘌醇治疗。/美国产品标签包含/别嘌醇适用于治疗复发性草酸钙结石患者，这些患者的每日尿酸排泄量男性超过 800 毫克/天，女性超过 750 毫克/天。应首先仔细评估这些患者的治疗方案，并定期重新评估，以确定治疗是否有效以及获益是否大于风险。/美国产品标签包含/ 有关别嘌醇（9 种类型）治疗用途的更完整数据，请访问 HSDB 记录页面。

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药物警告
由于别嘌醇和氧嘌呤会分泌到母乳中，哺乳期妇女应谨慎使用别嘌醇。
早期临床研究和经验表明，别嘌醇引起的一些不良反应（例如，急性痛风发作、皮疹）发生率超过 1%，但目前的经验表明，该药物的不良反应发生率低于 1%。近期经验中观察到的不良反应发生率降低可能部分归因于治疗启动速度较慢以及对当前处方注意事项和建议的遵循。
口服别嘌醇最常见的不良反应是瘙痒性斑丘疹。剥脱性皮炎、荨麻疹性皮炎、红斑性皮炎、湿疹性皮炎、出血性皮炎和紫癜性皮炎也曾发生。脱发、发热和不适也可能单独出现，或与皮炎同时出现。此外，还有严重鼻疖、蜂窝织炎和鱼鳞病的报道。肾功能不全患者皮疹的发生率可能增加。皮肤反应可能延迟出现，据报道，最长可在开始服用别嘌醇治疗后2年发生。在罕见情况下，皮疹后可能出现严重的超敏反应，有时甚至危及生命。一些重度皮炎患者也出现了白内障（包括一例中毒性白内障），但别嘌醇与白内障之间的确切关系尚未确定。接受别嘌醇治疗的患者中，罕见病例报告出现瘙痒、甲剥离和扁平苔藓。面部水肿、出汗和皮肤水肿也偶有发生，但尚未证实与该药物存在因果关系。接受静脉注射别嘌醇钠的患者曾报告出现局部注射部位反应。有关别嘌醇的更完整数据（共28例），请访问HSDB记录页面。

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药效学
别嘌醇通过抑制尿酸生成前的生化反应来减少尿酸的产生。这一过程降低了尿酸盐水平，从而缓解痛风症状，包括痛风石疼痛、关节疼痛、炎症、发红、活动范围受限和肿胀。

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别嘌醇最初是作为抗肿瘤药物合成的，但后来发现它能抑制黄嘌呤氧化酶，从而降低血清和尿液中的尿酸水平。它是治疗痛风和高尿酸血症的基石，也用于预防肿瘤溶解综合征。其活性代谢产物氧嘌呤醇可不可逆地抑制黄嘌呤氧化酶（XO）。该化合物还具有非XO相关作用，包括清除自由基、螯合铜和增强Ca²⁺敏感性。它是威斯康星大学器官保存液的成分之一。目前，效力更高的新型XO抑制剂（如非布司他、Y-700）正在研发中。[1]

C5H4N4O

136.11146

136.038

315-30-0

Allopurinol sodium;17795-21-0;Allopurinol-d2;916979-34-5

135401907

White to off-white solid powder

1.7±0.1 g/cm3

290.8ºC at 760 mmHg

350 ºC

129.7ºC

1.816

-1.46

74.43

2

3

0

10

190

0

OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C5H4N4O/c10-5-3-1-8-9-4(3)6-2-7-5/h1-2H,(H2,6,7,8,9,10)

1,5-dihydropyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO : ~14 mg/mL (~102.86 mM)
H2O : ~1 mg/mL (~7.35 mM)

配方 1 中的溶解度: ≥ 3.33 mg/mL (24.47 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，将 100 μL 33.3 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入 900 μL 20% SBE-β-CD 生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 3.33 mg/mL (24.47 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 33.3 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 0.61 mg/mL (4.48 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 6.1 mg/mL澄清的DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；再向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；然后加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。