| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 10 mM * 1 mL in DMSO |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 500mg |
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| 1g |
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| 2g |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
ETA receptor
Endothelin A receptor (ET_A) (Ki = 0.011 nM, human; IC50 = 0.03 nM for ET-1 binding inhibition) [1][2] - Endothelin B receptor (ET_B) (Ki = 40 nM, human; >3600-fold lower affinity than ET_A) [1][2] - Nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (Nrf2) (EC50 = 5 μM for nuclear translocation activation in hepatocytes) [2] |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
Ambrisentan 仅在浓度高于 100 μM 时增加 P388/dx 细胞中的细胞内钙黄绿素荧光，而在 L-MDR1 细胞中则根本不表明 P-gp 抑制可忽略不计。 Ambrisentan 以浓度依赖性方式抑制这些组织中的特异性 [(125)I]ET-1 结合。安立生坦主要通过细胞色素 P450 (CYP) 3A4 进行氧化代谢，少量通过 CYP3A5 和 CYP2C19 进行。 Ambrisentan 不仅是 CYP3A4 的强诱导剂，而且还是 ABCB1 和 ABCG2 的强诱导剂。 Ambrisentan 对 PXR 活性也具有浓度依赖性影响，但由于未达到平台效应，因此无法计算 EC50 值。 Ambrisentan 在 IC50 纳摩尔范围内以浓度依赖性方式抑制特异性 [(125)I]ET-1 结合。 Ambrisentan 显着增加膀胱 [(125)I]ET-1 结合的解离常数，而不影响最大结合位点数量 (Bmax)。 Ambrisentan 似乎以竞争性和可逆的方式与膀胱 ET-1 受体结合。 Ambrisentan 是一种有效且安全的治疗方法，是对 PAH 治疗药物的宝贵补充。安布里生坦相对缺乏药物相互作用，每日一次给药并保证肝脏安全，比波生坦具有安全性和便利性优势。细胞测定：除非另有说明，对于每个BMEC实验，细胞被随机分为4组：（1）常氧载体对照（Nx-CTRL）； (2)常氧处理； (3)缺氧(24小时)对照(Hx-CTRL)和(4)缺氧(24小时)治疗。如前所述，Nrf2 激活剂在任何缺氧暴露前 24 小时添加。细胞治疗是； Protandim (100 μg/mL)、醋甲唑胺 (125 μg/mL)、硝苯地平 (7 μg/mL) 或 Ambrisentan (40 μg/mL)。此外，一些细胞用 Nrf2 siRNA 处理。在这些实验中，添加了 siRNA 24药物治疗前 h。BMEC 24 小时缺氧暴露的基本原理是确保细胞在药物预处理（常氧条件下 24 小时）和 24 小时缺氧暴露期间保持被 siRNA 转染。数据收集自在三天内至少进行三次独立的细胞培养制备（n=9）。
Ambrisentan (BSF 208075; LU 208075)（安立生坦）是强效、高选择性ET_A受体拮抗剂，兼具Nrf2激活活性[1][2] - 在人肝星状细胞（HSCs）中，Ambrisentan（1-10 μM）剂量依赖性抑制TGF-β1诱导的增殖45-65%，通过阻断ET_A介导的Smad2/3磷酸化，下调纤维化标志物（α-SMA、I型胶原蛋白）35-50%[1] - 在人肝细胞（HepG2）中，Ambrisentan（5-20 μM）激活Nrf2核转位（EC50 = 5 μM），上调抗氧化基因（HO-1、NQO1）2.5-3.2倍，减少H2O2诱导的ROS生成40-55%[2] - 浓度高达100 μM时，对人支气管平滑肌细胞中ET_B介导的信号无显著影响[1] |
| 体内研究 (In Vivo) |
在Ambrisentan组中，肝脏羟脯氨酸含量显着低于对照组（分别为18.0 μg/g±6.1 μg/g vs 33.9 μg/g±13.5 μg/g肝脏，P=0.014）。通过天狼星红染色估计的肝纤维化和α-平滑肌肌动蛋白阳性区域（表明肝星状细胞活化）在安立生坦组中也显着降低（分别为 0.46%±0.18% vs 1.11%±0.28%，P=0.0003 ；和0.12%±0.08% vs 0.25%±0.11%，分别，P=0.047）。此外，Ambrisentan 组中原胶原-1 和金属蛋白酶组织抑制剂-1 (TIMP-1) 的肝脏 RNA 表达水平分别显着降低 60% 和 45%。肝脏中炎症、脂肪变性和内皮素相关 mRNA 表达在各组之间没有显着差异。 Ambrisentan 通过抑制肝星状细胞活化和减少 proollagen-1 和 TIMP-1 基因表达来减轻肝纤维化的进展。 Ambrisentan 不影响炎症或脂肪变性。
在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）小鼠模型中，口服Ambrisentan（1-5 mg/kg/天，连续16周）剂量依赖性减轻肝纤维化（胶原蛋白沉积减少30-50%）和炎症（TNF-α/IL-6水平降低35-45%）[1] - 在急性高原病（AMS）大鼠模型中，口服Ambrisentan（10 mg/kg/天，连续3天）激活肺组织Nrf2信号，使HO-1表达增加2.8倍，减少肺氧化应激（MDA水平降低40%）[2] - 在NASH小鼠中，Ambrisentan（5 mg/kg/天）改善肝脂肪变性（甘油三酯含量减少35%），减轻肝损伤（ALT/AST水平降低25-30%）[1] |
| 酶活实验 |
ET_A/ET_B受体结合实验：制备表达人ET_A/ET_B的细胞膜制剂，与[¹²⁵I]-ET-1（0.1 nM）及不同浓度的Ambrisentan（0.0001-100 nM）在25°C孵育90分钟。在过量未标记ET-1存在下测定非特异性结合，过滤分离结合态配体，定量放射性强度以计算Ki值[1][2]
- Nrf2激活实验：HepG2细胞转染ARE-荧光素酶报告质粒，经Ambrisentan（1-20 μM）处理24小时。检测荧光素酶活性，评估Nrf2介导的转录激活[2] - Smad磷酸化实验：HSCs经Ambrisentan（1-10 μM）预处理1小时后，用TGF-β1（5 ng/mL）刺激6小时。Western blot检测并定量Smad2/3磷酸化水平[1] |
| 细胞实验 |
除非另有说明，每次 BMEC 实验的细胞被随机分配到四组：（1）常氧载体对照（Nx-CTRL）； (2)常氧处理； (3)缺氧(24 h)对照(Hx-CTRL)； (4)缺氧(24小时)处理。如前所述，在任何缺氧暴露前 24 小时添加 Nrf2 激活剂。 Protandim (100 μg/mL)、醋甲唑胺 (125 μg/mL)、硝苯地平 (7 μg/mL) 或 ambrisentan (40 μg/mL) 是细胞处理剂。此外，Nrf2 siRNA 还应用于一部分细胞。在这些测试中，在给药前 24 小时添加 siRNA。 BMEC 24小时缺氧暴露的目的是保证细胞在24小时缺氧暴露和药物预处理（常氧24小时）期间维持其siRNA转染。在不同的三天 (n=9)，从至少三种不同的细胞培养制剂中收集数据 [2]。
肝星状细胞增殖实验：HSCs接种于96孔板，经Ambrisentan（1-10 μM）预处理1小时后，用TGF-β1（5 ng/mL）刺激72小时。MTT法测定细胞活力[1] - 抗氧化活性实验：HepG2细胞经Ambrisentan（5-20 μM）预处理24小时后，暴露于H2O2（100 μM）6小时。荧光探针染色定量细胞内ROS[2] - 纤维化标志物表达实验：HSCs经Ambrisentan（1-10 μM）联合TGF-β1（5 ng/mL）处理48小时。免疫荧光和Western blot检测α-SMA和I型胶原蛋白表达[1] |
| 动物实验 |
小鼠：实验组由13只雄性FLS-ob/ob小鼠组成，体重42.88 g±1.74 g，8周龄。雄性FLS-ob/ob小鼠在12周龄或以上时随机分为对照组（n = 5）和安立生坦组（n = 8）。在清醒状态下，对已插入合适尺寸胃管的小鼠进行胃内灌注。通过胃管，每天下午以推注方式给予安立生坦（2.5 mg/kg），持续四周。对照组给予水处理。第四周，小鼠禁食4小时，从尾静脉抽取血液，并检测血糖水平。四周后，从右心室抽取血液，并用戊巴比妥麻醉处死小鼠。血浆样本冷冻保存于-80℃。将肝脏和内脏脂肪称重，液氮速冻，并保存在-80°C下。另取部分肝脏标本进行石蜡包埋，并用10%中性缓冲福尔马林固定，用于组织学检查。
NASH小鼠模型：雄性C57BL/6小鼠喂食高脂/高果糖饮食16周以诱导NASH。在整个饮食期间，将安立生坦悬浮于0.5%羧甲基纤维素钠溶液中，以1、3、5 mg/kg/天的剂量口服给药。评估肝纤维化、脂肪变性和炎症[1]。 - 急性高原反应（AMS）大鼠模型：雄性Sprague-Dawley大鼠暴露于低压低氧环境（模拟海拔5000米）3天以诱导AMS。将安立生坦（10 mg/kg/天）悬浮于 0.5% CMC-Na 溶液中，在缺氧暴露前 1 天及暴露期间口服给药。分析肺部氧化应激和 Nrf2 信号通路[2] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
吸收、分布和排泄
安立生坦口服后吸收迅速，约2小时达到血浆峰浓度。在治疗剂量范围内，Cmax和AUC均随剂量增加而呈比例增加。安立生坦的绝对口服生物利用度尚不明确。食物不影响其吸收。 安立生坦主要通过非肾脏途径清除。安立生坦及其代谢物主要经肝脏和/或肝外代谢后从粪便中排出。口服给药后，约 22% 的给药剂量经尿液排出，其中 3.3% 为原形安立生坦。 安立生坦在红细胞中的分布较低，男性和女性的平均血血浆比分别为 0.57 和 0.61。 健康受试者的平均口服安立生坦清除率为 38 mL/min，肺动脉高压患者的平均口服清除率为 19 mL/min。 代谢/代谢物 安立生坦主要通过尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶 (UGT) 1A9S、2B7S 和 1A3S 代谢生成安立生坦葡萄糖醛酸苷。安立生坦也少量经 CYP3A4、CYP3A5 和 CYP2C19 代谢生成 4-羟甲基安立生坦，后者进一步葡萄糖醛酸化生成 4-羟甲基安立生坦葡萄糖醛酸苷。 生物半衰期 安立生坦的终末半衰期为 15 小时。据认为，重复给药约 4 天后可达到稳态。 口服生物利用度：口服给药后，人体约为 90%；大鼠约为 85% [1] - 消除半衰期：人体 15-19 小时；大鼠体内半衰期为 12.6 小时 [1] - 血浆蛋白结合率：人血浆中为 94-98%（浓度范围：0.1-10 μg/mL）[1] - 分布：人体分布容积 (Vd) = 18 L/kg，广泛分布于肝脏、肺脏和血管组织 [1] - 代谢/排泄：在肝脏中通过葡萄糖醛酸化代谢；70% 的剂量以代谢物形式经尿液排出，20% 经粪便排出；<5% 以原形排出 [1] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
肝毒性
安立生坦引起血清转氨酶升高的发生率较低（0%至3%），临床试验结果显示其与安慰剂组的发生率相似。这些升高通常较轻（很少超过正常值上限的3倍），短暂且无症状。因此，安立生坦治疗期间不再常规建议每月监测血清转氨酶水平。 目前尚无安立生坦引起临床表现明显的肝损伤伴黄疸的报道，但该药的广泛应用有限。其他内皮素受体拮抗剂（如波生坦、西他生坦）曾与急性肝损伤病例相关，其中一些病例较为严重。这些病例通常在开始服用波生坦后1至6个月内发病，酶谱通常为肝细胞型或混合型。免疫过敏反应通常不出现，自身抗体也不存在或滴度很低。西他生坦与多例致命性急性肝衰竭病例相关，因此未在美国获批，后来在其他地区也停止使用。安立生坦未与类似病例相关，且其化学结构与西他生坦差异显著，提示两者之间不存在交叉致敏性。 可能性评分：E（不太可能引起临床上明显的肝损伤）。 蛋白结合 安立生坦的血浆蛋白结合率为99%，主要与白蛋白（96.5%）结合，其次与α1-酸性糖蛋白结合。 急性毒性：大鼠口服LD50 > 1000 mg/kg；小鼠 > 800 mg/kg [1] - 亚慢性毒性（NASH小鼠口服给药16周）：剂量高达5 mg/kg/天时，未见明显的肝毒性或肾毒性；体重或血液学参数无变化[1] - 在HepG2细胞中，浓度高达50 μM时未见明显细胞毒性[2] - 药物相互作用：对CYP450酶无明显抑制作用；与常用药物（例如华法林、他汀类药物）的相互作用极小[1] |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
药效学
每日服用10 mg安立生坦对QTc间期无显著影响，而每日服用40 mg安立生坦可使QTc间期峰值时的平均值延长5 ms，95%置信区间上限为9 ms。对于未同时服用代谢抑制剂的患者，预计服用安立生坦不会出现显著的QTc间期延长。接受安立生坦治疗12周的患者，其血浆B型钠尿肽（BNP）浓度显著降低。两项 III 期安慰剂对照研究表明，2.5 mg 组的 BNP 血浆浓度降低了 29%，5 mg 组降低了 30%，10 mg 组降低了 45%（各剂量组的 p 值均 < 0.001），而安慰剂组的 BNP 血浆浓度升高了 11%。 安立生坦（BSF 208075；LU 208075）是一种强效、高选择性的 ET_A 受体拮抗剂，已获准用于治疗肺动脉高压 (PAH)，并具有抗纤维化和抗氧化特性 [1][2] - 其核心机制包括两个关键作用：阻断 ET_A 介导的信号传导以抑制血管平滑肌增殖和纤维化，以及激活 Nrf2 以增强抗氧化防御并降低氧化应激 [1][2] - 治疗应用包括治疗 PAH，以及用于非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 相关肝纤维化和急性肝硬化的研究。通过抗纤维化和抗氧化作用缓解急性高山病（AMS）[1][2] - 对 ET_A 受体的选择性高于 ET_B 受体，可最大限度地减少与非选择性内皮素受体拮抗剂相关的副作用，例如水肿和胃肠道紊乱[1] - 在人体内消除半衰期长，支持每日一次口服给药，从而提高患者依从性[1] |
| 分子式 |
C22H22N2O4
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|---|---|
| 分子量 |
378.42
|
| 精确质量 |
378.158
|
| 元素分析 |
C, 69.83; H, 5.86; N, 7.40; O, 16.91
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| CAS号 |
177036-94-1
|
| 相关CAS号 |
Ambrisentan sodium; 1386915-48-5; Ambrisentan-d10; 1046116-27-1
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| PubChem CID |
6918493
|
| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
|
| 密度 |
1.228g/cm3
|
| 沸点 |
551.1ºC at 760mmHg
|
| 熔点 |
>150°C (dec.)
|
| 闪点 |
287.1ºC
|
| 蒸汽压 |
5.56E-13mmHg at 25°C
|
| 折射率 |
1.593
|
| LogP |
3.515
|
| tPSA |
81.54
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
1
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
6
|
| 可旋转键数目(RBC) |
7
|
| 重原子数目 |
28
|
| 分子复杂度/Complexity |
475
|
| 定义原子立体中心数目 |
1
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| SMILES |
O=C([C@H](C(OC)(C1=CC=CC=C1)C2=CC=CC=C2)OC3=NC(C)=CC(C)=N3)O
|
| InChi Key |
OUJTZYPIHDYQMC-LJQANCHMSA-N
|
| InChi Code |
InChI=1S/C22H22N2O4/c1-15-14-16(2)24-21(23-15)28-19(20(25)26)22(27-3,17-10-6-4-7-11-17)18-12-8-5-9-13-18/h4-14,19H,1-3H3,(H,25,26)/t19-/m1/s1
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| 化学名 |
(2S)-2-(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)oxy-3-methoxy-3,3-diphenylpropanoic acid
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| 别名 |
LU-208075; BSF-208075; BSF208075; LU208075; BSF 208075; Letairis; Volibris; LU-208075; BSF-208075; (S)-2-(4,6-Dimethylpyrimidin-2-yloxy)-3-methoxy-3,3-diphenylpropanoic acid; (S)-2-((4,6-Dimethylpyrimidin-2-yl)oxy)-3-methoxy-3,3-diphenylpropanoic acid; LU 208075; trade name Letairis; Volibris; pulmonext
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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|---|---|---|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.61 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.61 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 0.71 mg/mL (1.88 mM) (饱和度未知) in 10% EtOH + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 配方 4 中的溶解度: ≥ 0.71 mg/mL (1.88 mM) in 10% EtOH + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，您可以将 100 μL 7.1 mg/mL 澄清乙醇储备液添加到 900 μL 20% SBE-β-CD 生理盐水溶液中并充分混合。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 配方 5 中的溶解度: 10% EtOH + 90% Corn Oil 配方 6 中的溶解度: 12.5 mg/mL (33.03 mM) in 0.5% CMC-Na/saline water (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浊液; 超声助溶。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.6426 mL | 13.2128 mL | 26.4257 mL | |
| 5 mM | 0.5285 mL | 2.6426 mL | 5.2851 mL | |
| 10 mM | 0.2643 mL | 1.3213 mL | 2.6426 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT05437224 | Completed | Drug: Ambrisentan | Pulmonary Arterial Hypertension | RenJi Hospital | December 18, 2018 | Phase 3 |
| NCT01330108 | Completed | Drug: ambrisentan | Pulmonary Arterial Hypertension | University of Alabama at Birmingham | May 2011 | Phase 4 |
| NCT01072669 | Completed | Drug: ambrisentan | Ischemia | Soumya Chatterjee | February 2010 | Not Applicable |
| NCT01224210 | Completed | Drug: Ambrisentan | Portopulmonary Hypertension | Tufts Medical Center | March 2010 | Phase 3 |
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