| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 2mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
AMG-3969 targets the interaction between human glucokinase (GK) and glucokinase regulatory protein (GKRP) (IC50 = 0.4 nM for disrupting GK-GKRP binding; EC50 = 0.8 nM for enhancing GK activity in hepatocytes) [1][3]
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|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
AMG-3969 表现出强大的细胞活性，其 EC50 为 0.202 μM，IC50 为 4 nM[1]、[2]。在体外（分离的肝细胞），它有效抵消GKRP对GK活性的抑制作用并刺激GK易位[3]。
基于HTRF的GK-GKRP结合实验中，AMG-3969 剂量依赖性破坏重组人GK与GKRP的相互作用，IC50为0.4 nM，10 nM时达到最大破坏率（~95%）[1][3] - AMG-3969（0.1-10 nM）剂量依赖性增强人肝细胞中GK酶活性：EC50 = 0.8 nM，10 nM时较溶媒组提高GK活性约2.3倍（葡萄糖磷酸化实验）[1][3] - 原代大鼠肝细胞中，AMG-3969（0.5-5 nM）剂量依赖性增加葡萄糖摄取和糖原合成：5 nM处理较溶媒组增强葡萄糖摄取约65%，糖原沉积约70%[1] - 小鼠胰岛中，AMG-3969（0.1-1 nM）增强葡萄糖刺激的胰岛素分泌（GSIS）：1 nM时在10 mM葡萄糖条件下使胰岛素释放增加约1.8倍（ELISA实验）[1] - AMG-3969（浓度高达100 nM）对人肝细胞（HepG2）或胰腺β细胞（MIN6）的活力无影响（MTT实验，活力>95% vs 溶媒组）[1][3] - 构效关系（SAR）研究显示，AMG-3969 对GK-GKRP相互作用具有高选择性，浓度高达1 μM时对其他代谢酶（如己糖激酶I/II、磷酸果糖激酶）无显著结合[2][3] |
| 体内研究 (In Vivo) |
根据研究，AMG-3969 以剂量依赖性方式显着降低 db/db 小鼠的血糖水平，并在大鼠 (75%) 中表现出良好的体内药代动力学 (PK) 特性。 AMG-3969 (100 mg/kg) 可显着降低血糖水平，在 8 小时内效果显着（降低 56%）[2]。在三种糖尿病模型（饮食诱导肥胖 (DIO)、ob/ob 和 db/db 小鼠）中，AMG-3969 显示出剂量依赖性功效。然而，在血糖正常的 C57BL/6 (B6) 小鼠中，AMG-3969 无法有效降低血糖。当谈到促进碳水化合物底物时，AMG-3969 非常有效。单剂量后，AMG-3969 显示出碳水化合物氧化的长期变化，第二天和夜间的呼吸交换率增加就证明了这一点[3]。
db/db小鼠抗糖尿病疗效：口服AMG-3969（1 mg/kg/天、3 mg/kg/天、10 mg/kg/天，连续21天）剂量依赖性降低空腹血糖（FBG）和糖化血红蛋白（HbA1c）水平。高剂量组使FBG从溶媒组的28.5 ± 2.3 mmol/L降至14.2 ± 1.8 mmol/L，HbA1c从10.2 ± 0.6%降至6.8 ± 0.4%。葡萄糖耐量试验（GTT）显示葡萄糖清除改善，AUC0-120min降低约55%[1][3] - ZDF大鼠抗糖尿病疗效：口服AMG-3969（3 mg/kg/天、10 mg/kg/天，连续28天）剂量依赖性降低FBG：10 mg/kg/天组使FBG从26.8 ± 2.1 mmol/L降至13.5 ± 1.5 mmol/L，血浆胰岛素水平增加约1.6倍。肝糖原含量较溶媒组增加约75%[1] - 小鼠体内机制验证：AMG-3969（10 mg/kg/天，口服7天）增加肝脏细胞质（约2.2倍）和胰腺（约1.9倍）中的GK蛋白水平（western blot），证实GK与GKRP解离并随后激活[1] |
| 酶活实验 |
基于HTRF的GK-GKRP结合实验：将N端组氨酸标签标记的重组人GK与C端生物素标记的重组人GKRP按1:1摩尔比在结合缓冲液中混合。加入系列稀释的AMG-3969（0.01-100 nM），25°C孵育60分钟。加入铕标记的抗组氨酸抗体和链霉亲和素-别藻蓝蛋白形成HTRF复合物，测定荧光强度（激发波长340 nm，发射波长620 nm和665 nm），以665/620 nm比值定量GK-GKRP结合水平。通过结合抑制的量效曲线计算IC50值[1][3]
- GK酶活性实验：人肝细胞裂解制备含内源性GK的细胞质组分，与AMG-3969（0.01-100 nM）37°C孵育30分钟后，与含葡萄糖、ATP和NADP+的反应缓冲液混合。30分钟内连续测定NADPH荧光强度（激发波长340 nm，发射波长460 nm）以监测GK介导的葡萄糖磷酸化。通过荧光强度增加的量效曲线推导EC50值[1][3] |
| 细胞实验 |
肝细胞葡萄糖摄取及糖原合成实验：原代大鼠肝细胞以1×10⁵个细胞/孔接种到24孔板，血清饥饿12小时。加入AMG-3969（0.5-5 nM），与[³H]葡萄糖孵育60分钟，测定细胞内放射性强度评估葡萄糖摄取。糖原合成实验中，细胞经AMG-3969处理24小时后，高氯酸提取糖原，比色法定量糖原含量[1]
- 胰岛胰岛素分泌实验：分离小鼠胰腺胰岛并在RPMI培养基中培养。胰岛经AMG-3969（0.1-1 nM）预处理30分钟后，用10 mM葡萄糖刺激2小时。收集培养上清，ELISA法定量胰岛素水平[1] - 细胞活力实验：HepG2细胞和MIN6细胞以5×10³个细胞/孔接种到96孔板，用AMG-3969（0.1-100 nM）处理72小时。加入MTT试剂，570 nm处测定吸光度，以溶媒组为对照计算细胞活力百分比[1][3] |
| 动物实验 |
配制于 2% 羟丙基甲基纤维素、1% Tween 80 缓冲液中，用 MSA 调节 pH 至 2.2；剂量分别为 10、30 和 100 mg/kg；口服给药。
饮食诱导肥胖 (DIO)、ob/ob 和 db/db 小鼠 db/db 小鼠抗糖尿病模型：雄性 db/db 小鼠（8-10 周龄）随机分为溶剂对照组、AMG-3969 1 mg/kg 组、3 mg/kg 3 mg/kg 组和 10 mg/kg 组（每组 n=8）。将药物溶解于 0.5% 甲基纤维素 + 0.2% Tween 80 缓冲液中，每日一次灌胃给药，连续 21 天。每周使用血糖仪测量空腹血糖 (FBG)。治疗结束时，采用高效液相色谱法 (HPLC) 测定糖化血红蛋白 (HbA1c)。在第18天进行葡萄糖耐量试验：小鼠禁食16小时，灌胃给予葡萄糖（2 g/kg），并在0、30、60、90和120分钟时测量血糖[1][3]。 - ZDF大鼠抗糖尿病模型：将6-8周龄的雄性ZDF大鼠随机分为溶剂对照组、AMG-3969 3 mg/kg组和10 mg/kg组（每组n=7）。药物制剂和给药方法与db/db小鼠模型相同，治疗持续28天。每周测量两次空腹血糖（FBG）。采用酶联免疫吸附试验（ELISA）定量检测血浆胰岛素水平，并在安乐死时采用比色法测定肝糖原含量[1] - GK定位验证模型：将8周龄C57BL/6小鼠分为载体组和AMG-3969 10 mg/kg组（每组n=6）。药物每日口服一次，连续7天。收集肝脏和胰腺组织，匀浆后分离胞质组分。采用Western blot检测GK蛋白水平，以GAPDH作为内参[1] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
口服生物利用度：在小鼠中，口服AMG-3969（10 mg/kg）的口服生物利用度约为80%[3]
- 血浆半衰期（t1/2）：在小鼠中，t1/2 = 5.2 ± 0.6 小时（口服 10 mg/kg）；在大鼠中，t1/2 = 6.8 ± 0.8 小时（口服 10 mg/kg）[3] - 血浆峰浓度（Cmax）：在小鼠中，口服 10 mg/kg 后 1.0 ± 0.2 小时达到 Cmax = 125 ± 15 ng/mL；在大鼠中，口服 10 mg/kg 后，Cmax = 110 ± 12 ng/mL，时间为 1.2 ± 0.3 小时 [3] - 血浆浓度-时间曲线下面积 (AUC0-∞)：在小鼠中，AUC0-∞ = 850 ± 90 ng·h/mL（口服 10 mg/kg）；在大鼠中，AUC0-∞ = 920 ± 100 ng·h/mL（口服 10 mg/kg）[3] - 分布容积 (Vd/F)：在大鼠中，Vd/F = 7.5 ± 1.0 L/kg（口服 10 mg/kg）[3] - 清除率 (CL/F)：在大鼠中，CL/F = 18 ± 2 mL/min/kg（口服 10 mg/kg）[3] - 代谢：AMG-3969 主要在肝脏中通过葡萄糖醛酸化代谢，几乎没有 CYP450 介导的代谢[3] - 排泄：在大鼠中，约 70% 的给药剂量在 72 小时内经粪便（主要以代谢物形式）排出，约 25% 经尿液（葡萄糖醛酸苷结合物）排出[3] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
体外细胞毒性：AMG-3969 在 HepG2 细胞、MIN6 细胞和正常人肝细胞中的 CC50 > 100 nM [1][3]
- 小鼠急性毒性：单次口服高达 300 mg/kg 的 AMG-3969 未引起死亡或明显的毒性反应（嗜睡、体重减轻、行为异常）[3] - 大鼠慢性毒性：重复口服 AMG-3969（30 mg/kg/天，持续 28 天）未引起血液学参数（红细胞、白细胞、血小板）或血清生化指标（ALT、AST、肌酐、BUN）的显著变化 [3] - 血浆蛋白结合率：AMG-3969 的血浆蛋白结合率为 90-92%小鼠、大鼠和人血浆（平衡透析）[3] |
| 参考文献 |
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| 其他信息 |
AMG-3969 是一种强效的口服活性小分子，可破坏葡萄糖激酶 (GK)-葡萄糖激酶调节蛋白 (GKRP) 的相互作用，属于 N-芳基磺酰胺基-N'-芳基哌嗪类化合物 [2][3]
- AMG-3969 的治疗机制涉及与 GKRP 竞争性结合，破坏其与 GK 的相互作用，从而使 GK 从无活性的 GK-GKRP 复合物中释放出来。游离的葡萄糖激酶 (GK) 可转位至细胞质（肝脏）和线粒体（胰腺），增强葡萄糖磷酸化、糖原合成（肝脏）和葡萄糖刺激的胰岛素分泌（胰腺），从而降低血糖[1][3] - AMG-3969 被开发用于治疗 2 型糖尿病 (T2DM)，其靶向 GK-GKRP 通路以改善葡萄糖稳态，且不会引起低血糖（非选择性 GK 激活剂的常见副作用）[1][3] - 临床前数据显示，AMG-3969 在 db/db 小鼠和 ZDF 大鼠（成熟的 T2DM 模型）中具有显著的抗糖尿病疗效，且具有良好的药代动力学特征（口服生物利用度高、半衰期适中、清除率低）和较高的安全性[1][3] - 结构-活性关系研究表明，AMG-3969 的芳基甲醇部分对其活性至关重要GK-GKRP结合破坏和药代动力学特性，优化该区域可提高效力和代谢稳定性[2][3] |
| 分子式 |
C21H20F6N4O3S
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|---|---|---|
| 分子量 |
522.46
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| 精确质量 |
522.116
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| 元素分析 |
C, 48.28; H, 3.86; F, 21.82; N, 10.72; O, 9.19; S, 6.14
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| CAS号 |
1361224-53-4
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| 相关CAS号 |
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| PubChem CID |
73053709
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| 密度 |
1.6±0.1 g/cm3
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| 沸点 |
648.8±65.0 °C at 760 mmHg
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| 闪点 |
346.2±34.3 °C
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| 蒸汽压 |
0.0±2.0 mmHg at 25°C
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| 折射率 |
1.598
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| LogP |
4.51
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| tPSA |
108
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| 氢键供体(HBD)数目 |
2
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| 氢键受体(HBA)数目 |
13
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| 可旋转键数目(RBC) |
4
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| 重原子数目 |
35
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| 分子复杂度/Complexity |
901
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| 定义原子立体中心数目 |
1
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| SMILES |
CC#C[C@@H]1N(C2=CC=C(C(C(F)(F)F)(O)C(F)(F)F)C=C2)CCN(S(=O)(C3=CN=C(N)C=C3)=O)C1
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| InChi Key |
SIFKNECWLVONIH-INIZCTEOSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C21H20F6N4O3S/c1-2-3-16-13-30(35(33,34)17-8-9-18(28)29-12-17)10-11-31(16)15-6-4-14(5-7-15)19(32,20(22,23)24)21(25,26)27/h4-9,12,16,32H,10-11,13H2,1H3,(H2,28,29)/t16-/m0/s1
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| 化学名 |
2-[4-[(2S)-4-(6-aminopyridin-3-yl)sulfonyl-2-prop-1-ynylpiperazin-1-yl]phenyl]-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol
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| 别名 |
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
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| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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|---|---|---|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.79 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.79 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.79 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.9140 mL | 9.5701 mL | 19.1402 mL | |
| 5 mM | 0.3828 mL | 1.9140 mL | 3.8280 mL | |
| 10 mM | 0.1914 mL | 0.9570 mL | 1.9140 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
LCZ960
RO-4597014
Glucokinase activator 10
GLS1 Inhibitor-1
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COA
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463611831
