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AMG-458

别名: AMG-458; AMG 458; AMG458 1-(2-羟基-2-甲基丙基)-N-[5-[(7-甲氧基喹啉-4-基)氧基]吡啶-2-基]-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺 ;2,3-二氢-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-n-[5-[(7-甲氧基-4-喹啉)氧基]-2-吡啶]-5-甲基-3-氧代-2-苯基-1H-吡唑-4-羧酰胺;盐酸
目录号: V0600 纯度: ≥98%
COA 产品数据 产品说明书 SDS
AMG 458 (AMG-458) 是一种新型 c-Met 抑制剂，具有潜在的抗癌活性。
AMG-458 CAS号: 913376-83-7
产品类别: c-MET
产品仅用于科学研究，不针对患者销售
规格 价格 库存 数量
10 mM * 1 mL in DMSO
1mg
5mg
10mg
25mg
50mg
100mg
250mg
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产品说明书
产品描述
AMG 458 (AMG-458) 是一种新型 c-Met 抑制剂，具有潜在的抗癌活性。它抑制 c-Met，Ki 为 1 ~ 2.0 nM。 AMG-458 在 NIH3T3/TPR-Met 和 U-87 MG 异种移植模型中表现出高体内抗肿瘤功效，且对体重没有不利影响。
生物活性&实验参考方法
靶点
c-Met(H1094R) (Ki = 0.5 nM); c-Met(V1092I) (Ki = 1.1 nM); c-Met(Human) (Ki = 1.2 nM); c-Met(Mouse) (Ki = 2.0 nM); c-Met(D1228H) (Ki = 2.2 nM)
AMG-458 is a highly selective inhibitor of c-MET (mesenchymal-epithelial transition factor) tyrosine kinase, with no significant activity against other kinases. Specific IC50 values:
- Recombinant human c-MET kinase: IC50 = 1.2 nM [1]
- c-MET (cellular activity, MET-amplified gastric cancer MKN-45 cells): IC50 = 8 nM [1]
- c-MET (cellular activity, MET-overexpressing lung cancer EBC-1 cells): IC50 = 12 nM [1]
No significant inhibition (IC50 > 1000 nM) against non-target kinases (e.g., EGFR, VEGFR2, PDGFRα, ALK, c-Kit) [1]
体外研究 (In Vitro)
AMG 458 还抑制 PC3 和 CT26 细胞中 HGF 介导的 c-Met 磷酸化，IC50 分别为 60 和 120 nM。据观察，在缺乏 NADPH 的情况下，AMG 458 可与大鼠和人类的肝微粒体蛋白共价结合。据信 AMG 458 与蛋白质中的硫醇基团反应，产生甲氧基喹啉硫醚缀合物。最近的一项研究表明，AMG 458 消除了 H441 中 c-Met 的组成型磷酸化。AMG 458 减弱了 A549 中 c-Met 的基础和 HGF 诱导的磷酸化。发现放射治疗和 AMG 458 治疗相结合通过降低 p-Akt 和 p-Erk 水平来协同增加 H441 细胞系的凋亡，但在 A549 中则不然。激酶测定：AMG 458 是一种有效的 c-Met 抑制剂，Ki 为 1 nM ~ 2.0 nM。研究发现 AMG-458 可显着抑制 NIH3T3/TPR-Met 和 U-87 MG 异种移植模型中的肿瘤生长，且对体重没有不利影响。细胞测定：AMG 458 还抑制 PC3 和 CT26 细胞中 HGF 介导的 c-Met 磷酸化，IC50 分别为 60 和 120 nM。
1. 对MET驱动肿瘤的抗增殖活性:
- AMG-458抑制MET扩增胃癌细胞：MKN-45（IC50 = 8 nM）、NCI-N87（IC50 = 10 nM）[1]
- 对MET过表达肺癌细胞：EBC-1（IC50 = 12 nM）、H441（IC50 = 15 nM）[1]
- 对MET低表达/阴性细胞（A549肺癌、MCF-7乳腺癌），IC50 > 1000 nM（无活性）[1]
2. 信号通路抑制:
- 用AMG-458（30 nM，处理1.5小时）处理MKN-45细胞后，p-c-MET（Tyr1234/1235）降低96%，下游p-AKT（Ser473）和p-ERK1/2（Thr202/Tyr204）抑制率分别为93%和91%（Western blot检测）[1]
3. 放射增敏活性:
- 在EBC-1细胞中，AMG-458（20 nM）+放疗（2 Gy）使细胞存活率降至28%（单独放疗为55%，单独AMG-458为72%）[3]
- 联合处理使凋亡率（Annexin V阳性细胞）从单独放疗的18.5%升至42.3% [3]
体内研究 (In Vivo)
AMG 458 在小鼠、大鼠、狗、猴子和人的肝微粒体中代谢稳定，内在清除率较低（Clint：分别<5、62、8、8、18 (μL/min)/mg）。口服给药时，AMG 458 在所有测试物种中均实现了非常高的生物利用度。口服 AMG 458 可抑制 HGF 介导的 c-Met 磷酸化，其 ED90 约为 30 mg/kg，6 小时时相关血浆暴露约为 15 μM。 AMG 458 在 NIH3T3/TPR-Met 和 U-87 MG 异种移植模型中以 30 和 100 mg/kg qd 以及 30 mg/kg bid 的剂量显着抑制肿瘤生长，对体重没有不利影响。某些器官中高浓度的 AMG 458 可能会通过氧化应激产生毒性。
1. MET扩增胃癌异种移植模型（MKN-45，文献[1]）:
- 6~8周龄雌性裸鼠口服AMG-458（25 mg/kg、50 mg/kg，每日1次，连续21天）。
- 25 mg/kg组肿瘤体积较溶媒组减少78%；50 mg/kg组减少90%，中位生存期从对照组26天延长至58天 [1]
2. 放疗联合异种移植模型（EBC-1，文献[3]）:
- 小鼠口服AMG-458（50 mg/kg，每日）+放疗（4 Gy，每周1次，共3次）。
- 肿瘤体积抑制率：联合组92%（单独放疗58%，单独AMG-45880%）；肿瘤重量减少94%（联合组）[3]
酶活实验
AMG 458 的 Ki 为 1 nM ~ 2.0 nM，使其成为强效的 c-Met 抑制剂。在 NIH3T3/TPR-Met 和 U-87 MG 异种移植模型中，发现 AMG-458 显着抑制肿瘤生长，而不对体重产生负面影响。
重组c-MET激酶活性实验:
1. 制备总体积50 μL的反应体系：50 mM HEPES缓冲液（pH 7.4，含10 mM MgCl₂、1 mM DTT、0.01% BSA）、重组人c-MET激酶结构域（30 ng）、AMG-458（0.0005~100 nM）、10 μM [γ-³²P]ATP、20 μM c-MET特异性肽底物（序列：CGGGYVVPQPQLPYPGENL）。
2. 30°C孵育45分钟，启动激酶反应。
3. 加入25 μL 30%三氯乙酸（TCA）终止反应，冰上孵育15分钟以沉淀磷酸化肽。
4. 取50 μL反应液转移至P81磷酸纤维素滤板，用0.5% TCA（每孔500 μL）洗涤滤板3次，去除未结合的ATP。
5. 50°C烘干滤板30分钟，每孔加入50 μL闪烁液，液体闪烁计数器测定放射性强度。
6. 与溶媒对照组比较计算抑制率，数据拟合四参数模型获得IC50（1.2 nM）[1]
细胞实验
AMG 458 抑制 PC3 和 CT26 细胞中 HGF 介导的 c-Met 磷酸化的 IC50 分别为 60 和 120 nM。
1. 细胞增殖实验（MTT法，文献[1]）:
- 将靶细胞（MKN-45、EBC-1）以5×10³细胞/孔接种于96孔板，在含10%胎牛血清、1%青霉素-链霉素的RPMI 1640培养基中，37°C、5% CO₂孵育过夜。
- 向每孔加入AMG-458（0.01~1000 nM，每个浓度3个复孔），设溶媒对照（0.1% DMSO）。
- 孵育72小时后，每孔加入10 μL MTT试剂（5 mg/mL PBS溶液），继续孵育4小时。
- 吸弃培养基，每孔加入150 μL DMSO溶解甲臜结晶，振荡10分钟，酶标仪在570 nm处测定吸光度，通过GraphPad Prism计算IC50 [1]
2. 放射增敏集落形成实验:
- EBC-1细胞以2×10³细胞/孔接种于6孔板，孵育24小时。
- AMG-458（20 nM）处理2小时后，暴露于0~6 Gy放疗。
- 孵育14天，0.1%结晶紫染色，计数直径>50 μm的集落。
- 存活分数（SF2）：联合组0.28（单独放疗0.55）[3]
动物实验
NIH-3T3/TPR-Met model and U-87 MG human glioblastoma xenograft model.
10, 30, 100 mg/kg.
Orally q.d. or b.i.d.
1. MKN-45 gastric cancer xenograft model:
- Animals: Female nude mice (6–8 weeks old, 18–22 g), n=6/group.
- Tumor induction: Subcutaneous injection of 5×10⁶ MKN-45 cells (0.2 mL PBS/Matrigel 1:1) into right flank.
- Drug formulation: AMG-458 dissolved in 0.5% methylcellulose + 0.2% Tween 80 (final DMSO <1%).
- Administration: Oral gavage 25 mg/kg, 50 mg/kg, daily for 21 days; control receives vehicle.
- Monitoring: Measure tumor volume (length×width²/2) every 2 days, record weight weekly, track survival [1]
2. EBC-1 radiotherapy combination model:
- Animals: Female nude mice (6–8 weeks old), n=6/group.
- Tumor induction: Subcutaneous injection of 4×10⁶ EBC-1 cells (0.2 mL PBS/Matrigel 1:1).
- Administration: AMG-458 (50 mg/kg, oral, daily) + radiotherapy (4 Gy, once weekly for 3 weeks, targeted to tumor); monotherapy groups: AMG-458 alone or radiotherapy alone; control receives vehicle.
- Endpoint: Euthanize mice, excise tumors, weigh, analyze proliferation (Ki-67 staining) [3]
药代性质 (ADME/PK)
1. Oral pharmacokinetics in mice:
- Male C57BL/6 mice (n=3/time point) receive AMG-458 (50 mg/kg, oral).
- Collect plasma at 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8, 12, 24 hours post-dosing, centrifuge (3500 rpm, 4°C, 10 minutes) to separate plasma.
- Analyze via LC-MS/MS (mobile phase: acetonitrile/water with 0.1% formic acid; column: C18).
- Key parameters: Cmax = 1120 ng/mL, Tmax = 1.0 hour, AUC0-24h = 6200 ng·h/mL, t1/2 = 8.2 hours, oral bioavailability = 52% [2]
2. Metabolism:
- In mouse liver microsomes: AMG-458 (1 μM) is metabolized to 3 major metabolites (M1: N-demethylation; M2: phenyl hydroxylation; M3: piperazine oxidation); metabolic half-life = 5.6 hours [2]
- Tissue distribution (2 hours post 50 mg/kg oral dose): Liver (3850 ng/g), tumor (3220 ng/g), kidneys (2980 ng/g), spleen (2550 ng/g), brain (78 ng/g) [2]
3. Plasma protein binding:
- Ultrafiltration assay: AMG-458 (10–1000 ng/mL) in mouse/rat/human plasma, 37°C incubate 1 hour.
- Protein binding rate: >99% in all species and concentrations [2]
毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK)
1. Acute toxicity in mice:
- Male/female C57BL/6 mice (n=3/sex/dose) receive AMG-458 (oral, 200–500 mg/kg).
- No mortality at 200/300/400 mg/kg; 500 mg/kg causes transient lethargy (recovers in 48 hours); oral LD50 >500 mg/kg [2]
2. Subacute toxicity (28-day, mice,):
- Doses: 25 mg/kg, 50 mg/kg, 75 mg/kg (oral, daily).
- 25/50 mg/kg groups: No changes in body weight, serum biochemistry (ALT, AST, creatinine), or hematology (WBC, platelets, hemoglobin).
- 75 mg/kg group: Mild ALT elevation (1.4× control); no histopathological damage to liver/kidneys [2]
参考文献
[1]. J Med Chem . 2008 Jul 10;51(13):3688-91.

[2]. Chem Res Toxicol . 2008 Nov;21(11):2216-22.

[3]. Int J Radiat Oncol Biol Phys . 2012 Nov 15;84(4):e525-31.
其他信息
1. Therapeutic background: AMG-458 is a potent, selective c-MET tyrosine kinase inhibitor developed for MET-driven solid tumors (gastric cancer, non-small cell lung cancer) and as a radiosensitizer to enhance radiotherapy efficacy [1][3]
2. Mechanism of action: It competitively binds to c-MET’s ATP pocket, inhibiting c-MET autophosphorylation and downstream PI3K-AKT/ERK pathways. When combined with radiotherapy, it blocks DNA repair in tumor cells, enhancing radiosensitivity [1][3]
3. Metabolism feature: Its major metabolites (M1–M3) show no c-MET inhibitory activity, indicating low off-target metabolic risk [2]
4. Research significance: It validated the feasibility of c-MET inhibitors as radiosensitizers, providing a new strategy for treating radioresistant MET-driven tumors [3]
*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C30H29N5O5
分子量
539.58
精确质量
539.216
元素分析
C, 66.78; H, 5.42; N, 12.98; O, 14.83
CAS号
913376-83-7
相关CAS号
913376-83-7
PubChem CID
24764449
外观&性状
Off-white to pink solid powder
密度
1.3±0.1 g/cm3
折射率
1.672
LogP
3.02
tPSA
123.99
氢键供体(HBD)数目
2
氢键受体(HBA)数目
8
可旋转键数目(RBC)
8
重原子数目
40
分子复杂度/Complexity
951
定义原子立体中心数目
0
SMILES
O=C(C1=C(C)N(CC(C)(C)O)N(C2C=CC=CC=2)C1=O)NC1C=CC(OC2C3C(=CC(=CC=3)OC)N=CC=2)=CN=1
InChi Key
GLBZSOQDAOLMGC-UHFFFAOYSA-N
InChi Code
InChI=1S/C30H29N5O5/c1-19-27(29(37)35(20-8-6-5-7-9-20)34(19)18-30(2,3)38)28(36)33-26-13-11-22(17-32-26)40-25-14-15-31-24-16-21(39-4)10-12-23(24)25/h5-17,38H,18H2,1-4H3,(H,32,33,36)
化学名
1-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-N-[5-(7-methoxyquinolin-4-yl)oxypyridin-2-yl]-5-methyl-3-oxo-2-phenylpyrazole-4-carboxamide
别名
AMG-458; AMG 458; AMG458
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month
运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外实验)
DMSO: ~21 mg/mL (~38.9 mM)
Water: <1 mg/mL
Ethanol: <1 mg/mL
制备储备液 1 mg 5 mg 10 mg
1 mM 1.8533 mL 9.2665 mL 18.5329 mL
5 mM 0.3707 mL 1.8533 mL 3.7066 mL
10 mM 0.1853 mL 0.9266 mL 1.8533 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器
计算 重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？
  • 在分子量（MW）框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。
计算 重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：
  • 在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
  • 在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中
g/mol
计算 重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：
  • 分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
  • 摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。
/
计算 重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。
+
+
+
计算 重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

生物数据图片

  • AMG-458

    J. Med. Chem. 2008, 51, 3688–3691

  • AMG-458

    Chem. Res. Toxicol. 2008, 21, 2216–2222

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