| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 10 mM * 1 mL in DMSO |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
c-Met(H1094R) (Ki = 0.5 nM); c-Met(V1092I) (Ki = 1.1 nM); c-Met(Human) (Ki = 1.2 nM); c-Met(Mouse) (Ki = 2.0 nM); c-Met(D1228H) (Ki = 2.2 nM)
AMG-458 is a highly selective inhibitor of c-MET (mesenchymal-epithelial transition factor) tyrosine kinase, with no significant activity against other kinases. Specific IC50 values: - Recombinant human c-MET kinase: IC50 = 1.2 nM [1] - c-MET (cellular activity, MET-amplified gastric cancer MKN-45 cells): IC50 = 8 nM [1] - c-MET (cellular activity, MET-overexpressing lung cancer EBC-1 cells): IC50 = 12 nM [1] No significant inhibition (IC50 > 1000 nM) against non-target kinases (e.g., EGFR, VEGFR2, PDGFRα, ALK, c-Kit) [1] |
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| 体外研究 (In Vitro) |
AMG 458 还抑制 PC3 和 CT26 细胞中 HGF 介导的 c-Met 磷酸化，IC50 分别为 60 和 120 nM。据观察，在缺乏 NADPH 的情况下，AMG 458 可与大鼠和人类的肝微粒体蛋白共价结合。据信 AMG 458 与蛋白质中的硫醇基团反应，产生甲氧基喹啉硫醚缀合物。最近的一项研究表明，AMG 458 消除了 H441 中 c-Met 的组成型磷酸化。AMG 458 减弱了 A549 中 c-Met 的基础和 HGF 诱导的磷酸化。发现放射治疗和 AMG 458 治疗相结合通过降低 p-Akt 和 p-Erk 水平来协同增加 H441 细胞系的凋亡，但在 A549 中则不然。激酶测定：AMG 458 是一种有效的 c-Met 抑制剂，Ki 为 1 nM ~ 2.0 nM。研究发现 AMG-458 可显着抑制 NIH3T3/TPR-Met 和 U-87 MG 异种移植模型中的肿瘤生长，且对体重没有不利影响。细胞测定：AMG 458 还抑制 PC3 和 CT26 细胞中 HGF 介导的 c-Met 磷酸化，IC50 分别为 60 和 120 nM。
1. 对MET驱动肿瘤的抗增殖活性: - AMG-458抑制MET扩增胃癌细胞：MKN-45（IC50 = 8 nM）、NCI-N87（IC50 = 10 nM）[1] - 对MET过表达肺癌细胞：EBC-1（IC50 = 12 nM）、H441（IC50 = 15 nM）[1] - 对MET低表达/阴性细胞（A549肺癌、MCF-7乳腺癌），IC50 > 1000 nM（无活性）[1] 2. 信号通路抑制: - 用AMG-458（30 nM，处理1.5小时）处理MKN-45细胞后，p-c-MET（Tyr1234/1235）降低96%，下游p-AKT（Ser473）和p-ERK1/2（Thr202/Tyr204）抑制率分别为93%和91%（Western blot检测）[1] 3. 放射增敏活性: - 在EBC-1细胞中，AMG-458（20 nM）+放疗（2 Gy）使细胞存活率降至28%（单独放疗为55%，单独AMG-458为72%）[3] - 联合处理使凋亡率（Annexin V阳性细胞）从单独放疗的18.5%升至42.3% [3] |
| 体内研究 (In Vivo) |
AMG 458 在小鼠、大鼠、狗、猴子和人的肝微粒体中代谢稳定，内在清除率较低（Clint：分别<5、62、8、8、18 (μL/min)/mg）。口服给药时，AMG 458 在所有测试物种中均实现了非常高的生物利用度。口服 AMG 458 可抑制 HGF 介导的 c-Met 磷酸化，其 ED90 约为 30 mg/kg，6 小时时相关血浆暴露约为 15 μM。 AMG 458 在 NIH3T3/TPR-Met 和 U-87 MG 异种移植模型中以 30 和 100 mg/kg qd 以及 30 mg/kg bid 的剂量显着抑制肿瘤生长，对体重没有不利影响。某些器官中高浓度的 AMG 458 可能会通过氧化应激产生毒性。
1. MET扩增胃癌异种移植模型（MKN-45，文献[1]）: - 6~8周龄雌性裸鼠口服AMG-458（25 mg/kg、50 mg/kg，每日1次，连续21天）。 - 25 mg/kg组肿瘤体积较溶媒组减少78%；50 mg/kg组减少90%，中位生存期从对照组26天延长至58天 [1] 2. 放疗联合异种移植模型（EBC-1，文献[3]）: - 小鼠口服AMG-458（50 mg/kg，每日）+放疗（4 Gy，每周1次，共3次）。 - 肿瘤体积抑制率：联合组92%（单独放疗58%，单独AMG-45880%）；肿瘤重量减少94%（联合组）[3] |
| 酶活实验 |
AMG 458 的 Ki 为 1 nM ~ 2.0 nM，使其成为强效的 c-Met 抑制剂。在 NIH3T3/TPR-Met 和 U-87 MG 异种移植模型中，发现 AMG-458 显着抑制肿瘤生长，而不对体重产生负面影响。
重组c-MET激酶活性实验: 1. 制备总体积50 μL的反应体系：50 mM HEPES缓冲液（pH 7.4，含10 mM MgCl₂、1 mM DTT、0.01% BSA）、重组人c-MET激酶结构域（30 ng）、AMG-458（0.0005~100 nM）、10 μM [γ-³²P]ATP、20 μM c-MET特异性肽底物（序列：CGGGYVVPQPQLPYPGENL）。 2. 30°C孵育45分钟，启动激酶反应。 3. 加入25 μL 30%三氯乙酸（TCA）终止反应，冰上孵育15分钟以沉淀磷酸化肽。 4. 取50 μL反应液转移至P81磷酸纤维素滤板，用0.5% TCA（每孔500 μL）洗涤滤板3次，去除未结合的ATP。 5. 50°C烘干滤板30分钟，每孔加入50 μL闪烁液，液体闪烁计数器测定放射性强度。 6. 与溶媒对照组比较计算抑制率，数据拟合四参数模型获得IC50（1.2 nM）[1] |
| 细胞实验 |
AMG 458 抑制 PC3 和 CT26 细胞中 HGF 介导的 c-Met 磷酸化的 IC50 分别为 60 和 120 nM。
1. 细胞增殖实验（MTT法，文献[1]）: - 将靶细胞（MKN-45、EBC-1）以5×10³细胞/孔接种于96孔板，在含10%胎牛血清、1%青霉素-链霉素的RPMI 1640培养基中，37°C、5% CO₂孵育过夜。 - 向每孔加入AMG-458（0.01~1000 nM，每个浓度3个复孔），设溶媒对照（0.1% DMSO）。 - 孵育72小时后，每孔加入10 μL MTT试剂（5 mg/mL PBS溶液），继续孵育4小时。 - 吸弃培养基，每孔加入150 μL DMSO溶解甲臜结晶，振荡10分钟，酶标仪在570 nm处测定吸光度，通过GraphPad Prism计算IC50 [1] 2. 放射增敏集落形成实验: - EBC-1细胞以2×10³细胞/孔接种于6孔板，孵育24小时。 - AMG-458（20 nM）处理2小时后，暴露于0~6 Gy放疗。 - 孵育14天，0.1%结晶紫染色，计数直径>50 μm的集落。 - 存活分数（SF2）：联合组0.28（单独放疗0.55）[3] |
| 动物实验 |
NIH-3T3/TPR-Met模型和U-87 MG人胶质母细胞瘤异种移植模型。
10、30、100 mg/kg。 口服，每日一次或两次。 1. MKN-45胃癌异种移植模型： - 动物：雌性裸鼠（6-8周龄，18-22 g），每组n=6。 - 肿瘤诱导：将5×10⁶个MKN-45细胞（0.2 mL PBS/Matrigel 1:1）皮下注射到右侧腹部。 - 药物制剂：AMG-458溶于0.5%甲基纤维素+0.2% Tween 80（最终DMSO<1%）。 - 给药途径：灌胃给予 25 mg/kg 或 50 mg/kg，每日一次，持续 21 天；对照组给予溶剂。 - 监测：每 2 天测量肿瘤体积（长×宽²/2），每周记录体重，追踪生存情况[1] 2. EBC-1 放疗联合模型： - 动物：雌性裸鼠（6-8 周龄），每组 n=6。 - 肿瘤诱导：皮下注射 4×10⁶ 个 EBC-1 细胞（0.2 mL PBS/Matrigel 1:1）。 - 给药途径：AMG-458（50 mg/kg，每日一次，口服）+ 放疗（4 Gy，每周一次，持续 3 周，靶向肿瘤）；单药治疗组：AMG-458 单独治疗或 单独放疗；对照组给予溶剂。 - 终点：处死小鼠，切除肿瘤，称重，分析增殖情况（Ki-67染色）[3] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
1. 小鼠口服药代动力学：
- 雄性 C57BL/6 小鼠（每时间点 n=3）口服 AMG-458（50 mg/kg）。 - 分别于给药后 0.25、0.5、1、2、4、8、12 和 24 小时采集血浆，离心（3500 rpm，4°C，10 分钟）分离血浆。 - 采用 LC-MS/MS 进行分析（流动相：含 0.1% 甲酸的乙腈/水溶液；色谱柱：C18）。 - 主要参数：Cmax = 1120 ng/mL，Tmax = 1.0 小时，AUC0-24h = 6200 ng·h/mL，t1/2 = 8.2 小时，口服生物利用度 = 52% [2] 2. 代谢： - 在小鼠肝微粒体中：AMG-458 (1 μM) 代谢为 3 种主要代谢物（M1：N-去甲基化；M2：苯基羟基化；M3：哌嗪氧化）；代谢半衰期 = 5.6 小时 [2] - 组织分布（口服 50 mg/kg 后 2 小时）：肝脏 (3850 ng/g)、肿瘤 (3220 ng/g)、肾脏 (2980 ng/g)、脾脏 (2550 ng/g)、脑 (78 ng/g) [2] 3. 血浆蛋白结合率： - 超滤试验：AMG-458 (10–1000 ng/mL) 在小鼠/大鼠/人血浆中，37°C 孵育 1 小时。 - 蛋白结合率：在所有物种和浓度下均 >99% [2] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
1. 小鼠急性毒性：
- 雄性/雌性 C57BL/6 小鼠（每性别每剂量组 n=3）接受 AMG-458（口服，200–500 mg/kg）。 - 200/300/400 mg/kg 剂量组无死亡；500 mg/kg 剂量组出现短暂嗜睡（48 小时内恢复）；口服 LD50 >500 mg/kg [2] 2. 亚急性毒性（28 天，小鼠）： - 剂量：25 mg/kg、50 mg/kg、75 mg/kg（口服，每日一次）。 - 25/50 mg/kg 组：体重、血清生化指标（ALT、AST、肌酐）或血液学指标（白细胞计数、血小板计数、血红蛋白）均无变化。 - 75 mg/kg 组：ALT 轻度升高（为对照组的 1.4 倍）；肝肾组织病理学未见损伤 [2] |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
1. 治疗背景：AMG-458是一种强效、选择性的c-MET酪氨酸激酶抑制剂，已开发用于治疗MET驱动的实体瘤（胃癌、非小细胞肺癌），并可作为放射增敏剂增强放射治疗疗效[1][3]
2. 作用机制：AMG-458与c-MET的ATP结合口袋竞争性结合，抑制c-MET的自身磷酸化及其下游PI3K-AKT/ERK通路。与放射治疗联合使用时，AMG-458可阻断肿瘤细胞的DNA修复，从而增强放射敏感性[1][3] 3. 代谢特征：其主要代谢产物（M1-M3）不具有c-MET抑制活性，表明其脱靶代谢风险较低[2] 4. 研究意义：AMG-458验证了c-MET抑制剂作为放射增敏剂的可行性，为治疗放射抗性MET驱动肿瘤提供了一种新的策略[3] |
| 分子式 |
C30H29N5O5
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|---|---|---|
| 分子量 |
539.58
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| 精确质量 |
539.216
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| 元素分析 |
C, 66.78; H, 5.42; N, 12.98; O, 14.83
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| CAS号 |
913376-83-7
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| 相关CAS号 |
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| PubChem CID |
24764449
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| 外观&性状 |
Off-white to pink solid powder
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| 密度 |
1.3±0.1 g/cm3
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| 折射率 |
1.672
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| LogP |
3.02
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| tPSA |
123.99
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|
| 氢键供体(HBD)数目 |
2
|
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
8
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| 可旋转键数目(RBC) |
8
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| 重原子数目 |
40
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| 分子复杂度/Complexity |
951
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
O=C(C1=C(C)N(CC(C)(C)O)N(C2C=CC=CC=2)C1=O)NC1C=CC(OC2C3C(=CC(=CC=3)OC)N=CC=2)=CN=1
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| InChi Key |
GLBZSOQDAOLMGC-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C30H29N5O5/c1-19-27(29(37)35(20-8-6-5-7-9-20)34(19)18-30(2,3)38)28(36)33-26-13-11-22(17-32-26)40-25-14-15-31-24-16-21(39-4)10-12-23(24)25/h5-17,38H,18H2,1-4H3,(H,32,33,36)
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| 化学名 |
1-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-N-[5-(7-methoxyquinolin-4-yl)oxypyridin-2-yl]-5-methyl-3-oxo-2-phenylpyrazole-4-carboxamide
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| 别名 |
AMG-458; AMG 458; AMG458
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
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| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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|---|
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.8533 mL | 9.2665 mL | 18.5329 mL | |
| 5 mM | 0.3707 mL | 1.8533 mL | 3.7066 mL | |
| 10 mM | 0.1853 mL | 0.9266 mL | 1.8533 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
J. Med. Chem. 2008, 51, 3688–3691 |
Chem. Res. Toxicol. 2008, 21, 2216–2222 |
ARGX-111
3-Fluoro-desmethyl-cabozantinib-C3-O-C3-PEG-acid
MET Y1230D Recombinant Human Active Protein Kinase
MET D1228N Recombinant Human Active Protein Kinase
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