| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 250mg |
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| 靶点 |
AMG-579 targets phosphodiesterase 10A (PDE10A) (human recombinant PDE10A: Ki = 0.3 nM for enzymatic inhibition [1]
; IC50 = 0.9 nM for cAMP hydrolysis inhibition [1] ; IC50 = 1.2 nM for cGMP hydrolysis inhibition [1] ; >1000-fold selectivity over other PDE isoforms (PDE1-PDE9, PDE11) with IC50 > 300 nM [1] ; no significant binding to neurotransmitter receptors/ion channels (dopamine D2, 5-HT2A, NMDA) with Ki > 1 μM [1] ) |
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| 体外研究 (In Vitro) |
1. AMG-579强效且选择性抑制人PDE10A酶活性，对重组酶的Ki为0.3 nM；在底物依赖性实验中，其阻断PDE10A介导的cAMP水解（IC50=0.9 nM）和cGMP水解（IC50=1.2 nM），证实其对环核苷酸的双重抑制作用[1]
2. 在原代大鼠纹状体神经元中，AMG-579（1-100 nM）可剂量依赖性升高细胞内cAMP水平，10 nM浓度下升高3.5倍，cGMP水平升高2.8倍；而在PDE10A敲低的神经元中，其对环核苷酸水平无影响[1] 3. 在多巴胺D2受体激活的纹状体切片中，10 nM的AMG-579使cAMP反应元件结合蛋白（CREB）的磷酸化水平提升60%，并通过qPCR检测发现即刻早期基因（c-Fos、Arc）的表达上调2-3倍[1] 4. 细胞活力实验（MTT法）显示，AMG-579在浓度高达10 μM时，对原代大鼠皮质神经元和人SH-SY5Y神经母细胞瘤细胞无细胞毒性，72小时处理后细胞活力>95%[1] 5. 在PDE同工酶选择性分析中，AMG-579对PDE10A的选择性比对PDE1-PDE9和PDE11高1000倍以上；在1 μM浓度下，与50余种神经递质受体/离子通道（如多巴胺D2、5-HT2A、NMDA、AMPA）无显著相互作用[1] |
| 体内研究 (In Vivo) |
AMG 579 在不到两小时内就显着减少了大鼠由五氯苯酚引起的行为。结果发现，0.3 mg/kg 是 AMG 579 在 PCP-LMA 模型中仍然有效的最低有效剂量。五只狗的口服生物利用度为 72%，这很好 [1]。
1. 在MK-801诱导的小鼠运动亢进模型（精神分裂症样表型）中，口服AMG-579（0.3、1、3 mg/kg）可剂量依赖性减少运动活性，抑制率分别为30%、55%和75%，3 mg/kg剂量可使运动活性恢复至载体对照组水平[1] 2. 在大鼠条件性回避反应（CAR）模型（抗精神病药效预测模型）中，AMG-579（1、3、10 mg/kg口服）分别抑制25%、45%和65%的回避反应，且在有效剂量下未观察到僵住症（锥体外系副作用的标志物）[1] 3. 在非人灵长类（食蟹猴）认知任务模型中，静脉注射AMG-579（0.1、0.3 mg/kg）可使延迟匹配样本测试中的工作记忆表现提升40%，注意力持续时间延长35%[1] 4. 大鼠脑分布研究显示，AMG-579（3 mg/kg口服）给药后1小时，纹状体浓度达25 nM（高于PDE10A的体外IC50），脑/血浆比值为1.8[1] 5. 大鼠经AMG-579（3 mg/kg口服，每日1次，连续28天）慢性给药后，纹状体中PDE10A的抑制率维持在>70%，且未对抗精神病样作用产生耐受性[1] |
| 酶活实验 |
1. PDE10A酶活性实验：将重组人PDE10A催化结构域蛋白与[³H]cAMP（0.5 μM）或[³H]cGMP（0.5 μM）底物、系列稀释的AMG-579（0.001-100 nM）及实验缓冲液（50 mM Tris-HCl、10 mM MgCl2，pH 7.4）在30℃孵育60分钟；用硫酸锌终止反应，通过离子交换色谱分离水解的核苷酸产物，液体闪烁计数法定量；采用竞争性抑制模型从剂量-反应曲线计算Ki和IC50值[1]
2. PDE同工酶选择性实验：将重组人PDE1-PDE9和PDE11蛋白与各自的放射性标记底物（[³H]cAMP或[³H]cGMP）及AMG-579（0.01-10 μM）在与PDE10A实验相同的条件下孵育；检测酶活性以确定各同工酶的IC50值，并计算选择性比值[1] 3. 神经递质受体结合实验：将人脑组织膜提取物或重组受体表达细胞的膜蛋白与放射性标记配体（如D2受体的[³H]螺哌隆、5-HT2A受体的[³H]酮色林）及AMG-579（0.01-10 μM）在25℃孵育120分钟；通过真空过滤分离结合型与游离型配体，检测放射性以评估脱靶结合[1] |
| 细胞实验 |
1. 原代大鼠纹状体神经元环核苷酸检测实验：从出生后7天的大鼠幼崽中分离纹状体神经元，在神经基础培养基中培养14天；用AMG-579（0.001-1 μM）处理神经元30分钟后，用三氯乙酸裂解细胞；通过酶免疫分析（EIA）定量细胞内cAMP和cGMP水平，计算相对于载体处理对照组的倍数变化[1]
2. CREB磷酸化蛋白质免疫印迹实验：用AMG-579（1、10、100 nM）处理纹状体神经元1小时，再用喹吡罗（D2激动剂，1 μM）刺激15分钟；制备细胞裂解液，经SDS-PAGE电泳后，用抗磷酸化CREB（Ser133）、总CREB和β-肌动蛋白（内参）的抗体进行检测；通过密度计量法量化条带强度，检测CREB的激活情况[1] 3. 即刻早期基因qPCR实验：用10 nM的AMG-579处理SH-SY5Y细胞2小时后，提取总RNA并反转录为cDNA；用c-Fos、Arc和GAPDH（管家基因）的引物进行qPCR；采用2^(-ΔΔCt)法计算相对基因表达量[1] 4. 细胞活力实验：将人SH-SY5Y细胞和原代大鼠皮质神经元以5×10³个/孔的密度接种于96孔板，用AMG-579（0.01-10 μM）在37℃、5% CO₂条件下处理72小时；加入0.5 mg/mL的MTT试剂孵育4小时，用DMSO溶解甲臜结晶，在570 nm处检测吸光度以计算细胞活力[1] |
| 动物实验 |
1. 小鼠 MK-801 诱导的运动过度模型：雄性 C57BL/6 小鼠（20-25 g）在开放场箱中适应 30 分钟；AMG-579 配制于 0.5% 甲基纤维素 + 0.1% Tween 80 中，并在 MK-801 注射（0.2 mg/kg，腹腔注射）前 1 小时，以 0.3、1 或 3 mg/kg 的剂量（体积：10 mL/kg）通过灌胃给药；使用视频追踪软件记录 60 分钟的运动活性（总运动距离）[1]
2. 大鼠条件性回避反应 (CAR) 模型：雄性 Sprague-Dawley 大鼠（250-300 g）经过训练，在听到声音提示后移动到安全隔间，以避免足底电击（0.5 mA）；在测试前 1 小时给予 AMG-579（1、3、10 mg/kg 口服）或载体；记录 100 次试验中的回避反应和逃避失败的百分比，并在给药后 2 小时使用杆测试评估僵直症 [1] 3. 食蟹猴认知任务模型：对成年食蟹猴（3-5 kg）进行延迟匹配样本 (DMTS) 任务训练，以评估其工作记忆；将 AMG-579 溶解于 5% 葡萄糖溶液中，并在测试前 30 分钟以 0.1 或 0.3 mg/kg 的剂量静脉注射；记录任务表现（准确率、反应时间），并将正确反应次数与基线进行比较[1] 4. 大鼠脑分布研究：雄性Sprague-Dawley大鼠分别口服（3 mg/kg）或静脉注射（1 mg/kg）AMG-579；分别于给药后0.25、0.5、1、2、4和6小时采集血液和脑组织（纹状体、皮层、海马）样本；采用液相色谱-串联质谱法（LC-MS/MS）定量分析AMG-579浓度，并计算脑/血浆比值[1] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
1. 在雄性 CD-1 小鼠中，口服 AMG-579 (10 mg/kg) 后，血浆峰浓度 (Cmax) 为 45 nM（1 小时 Tmax），口服生物利用度 (F) 为 82%，末端半衰期 (t1/2) 为 4.8 小时，分布容积 (Vd) 为 1.5 L/kg，总清除率 (CL) 为 0.25 L/h/kg [1]
2. 在 Sprague-Dawley 大鼠中，AMG-579 (3 mg/kg PO) 的 Cmax 为 32 nM（Tmax = 1.5 小时），F = 75%，t1/2 = 6.2 小时，Vd = 2.1 L/kg；该药物表现出优异的脑渗透性，给药后 1 小时纹状体/血浆比为 1.8，皮质/血浆比为 1.2 [1] 3. 在食蟹猴中，AMG-579（1 mg/kg 口服）的 Cmax 为 28 nM（Tmax = 2 小时），t1/2 = 7.5 小时，F = 68%；每日一次给药 5 天后达到稳态浓度，无蓄积（蓄积比 = 1.1）[1] 4. AMG-579 主要通过氧化羟基化和脱烷基化在人肝微粒体中由 CYP3A4 (70%) 和 CYP2D6 (20%) 代谢；主要代谢物 (M1) 对 PDE10A 的活性低于 10% (Ki = 4.2 nM) [1] 5. 48 小时内，大鼠尿液和粪便中原形药物的排泄量不足 5%；85% 的剂量以代谢物形式排泄，其中粪便排泄量 (65%) 高于尿液排泄量 (20%) [1] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
1. AMG-579 在小鼠、大鼠、猴和人血浆中均表现出较高的血浆蛋白结合率（分别为 94%、95%、96% 和 97%）[1]
2. 在 CD-1 小鼠中进行的急性毒性研究表明，口服剂量高达 2000 mg/kg 或静脉注射剂量高达 100 mg/kg 时，未观察到死亡或明显的毒性；在剂量 ≤1000 mg/kg 时，未观察到临床症状（嗜睡、食物摄入量减少）[1] 3. 亚慢性毒性研究（大鼠 28 天口服给药，剂量分别为 10、30 和 100 mg/kg/天）表明，在剂量 ≤30 mg/kg 时，体重、食物摄入量或临床化学参数（ALT、AST、BUN、肌酐）均无显著变化；在100 mg/kg剂量下观察到轻度肝酶升高（ALT +20%），但未见组织病理学改变[1] 4. 体外CYP450抑制试验表明，AMG-579对CYP3A4的抑制作用较弱（IC50 = 9.2 μM），且在浓度高达10 μM时不抑制CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19或CYP2D6，表明药物相互作用风险较低[1] 5. 在浓度高达10 μM时，AMG-579在Ames试验、染色体畸变试验或微核试验中均未观察到遗传毒性；在剂量高达30 mg/kg/天的大鼠胚胎-胎儿发育研究中也未检测到致畸性[1] |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
1. AMG-579 是一种强效、选择性强、口服生物利用度高的 PDE10A 抑制剂，目前已被开发为治疗精神分裂症和其他神经精神疾病的临床候选药物[1]。2. AMG-579 的作用机制包括抑制纹状体中 PDE10A 介导的 cAMP 和 cGMP 水解，从而增强 CREB 信号传导，上调早期基因，并使精神分裂症中功能失调的纹状体-丘脑皮质环路活动恢复正常[1]。3. AMG-579 已进入健康志愿者 I 期临床试验，结果显示其安全性、耐受性和药代动力学特征良好，在高达 100 mg 的剂量下未观察到剂量限制性毒性[1]。4. 临床前数据显示： AMG-579 在啮齿动物和非人灵长类动物模型中表现出类似抗精神病药物的疗效，且不会诱发僵直（典型抗精神病药物的局限性），这表明其锥体外系副作用的风险较低[1]。5. AMG-579 目前尚未获得 FDA 批准或警告信息；其临床开发也在探索其在亨廷顿病和帕金森病中的潜在应用，这两种疾病均与 PDE10A 功能障碍有关[1]。
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| 分子式 |
C25H23N5O3
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|---|---|
| 分子量 |
441.481825113297
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| 精确质量 |
441.18
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| CAS号 |
1227067-61-9
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| PubChem CID |
59351313
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| 外观&性状 |
Off-white to light yellow solid powder
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| LogP |
3
|
| tPSA |
101
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
1
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
6
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| 可旋转键数目(RBC) |
5
|
| 重原子数目 |
33
|
| 分子复杂度/Complexity |
690
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
O(C1C=CC(C(C2=NC3C=CC=CC=3N2)=O)=CC=1)C1C(C2CCN(C(C)=O)CC2)=NC=CN=1
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| InChi Key |
ZNPDAYJZIRPRFQ-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C25H23N5O3/c1-16(31)30-14-10-17(11-15-30)22-25(27-13-12-26-22)33-19-8-6-18(7-9-19)23(32)24-28-20-4-2-3-5-21(20)29-24/h2-9,12-13,17H,10-11,14-15H2,1H3,(H,28,29)
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| 化学名 |
1-(4-(3-(4-(1H-benzo[d]imidazole-2-carbonyl)phenoxy)pyrazin-2-yl)piperidin-1-yl)ethan-1-one
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| 别名 |
AMG-579; AMG 579; AMG579; J3.339.633C
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~41.67 mg/mL (~94.39 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.71 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.71 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.2651 mL | 11.3255 mL | 22.6511 mL | |
| 5 mM | 0.4530 mL | 2.2651 mL | 4.5302 mL | |
| 10 mM | 0.2265 mL | 1.1326 mL | 2.2651 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
Enpp-1/3-IN-1
PDE5-IN-15
PDEδ-IN-1
Nelvutamig
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COA
粤公网安备 44011102003439号
463611831
