| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 100mg |
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| 靶点 |
Amitifadine primarily targets the human serotonin transporter (SERT), norepinephrine transporter (NET), and dopamine transporter (DAT), functioning as a “triple” reuptake inhibitor (SNDRI) with a serotonin‑preferring profile. Its inhibition potencies (IC₅₀) for the uptake of the three monoamines in HEK‑293 cells expressing human recombinant transporters are 12 nM for serotonin, 23 nM for norepinephrine, and 96 nM for dopamine. The corresponding binding affinities (Kᵢ) at the transporters are 99 nM for SERT, 262 nM for NET, and 213 nM for DAT. The in vivo pharmacological ratio for monoamine elevation is approximately 1:2:8.
The primary targets of Amitifadine HCl are the three monoamine transporters: the serotonin transporter (hSERT), the norepinephrine transporter (hNET), and the dopamine transporter (hDAT). By inhibiting these transporters, Amitifadine blocks the reuptake of serotonin, norepinephrine, and dopamine from the synaptic cleft back into the presynaptic neuron. This leads to an increase in the concentration of these neurotransmitters in the synapse, enhancing monoaminergic neurotransmission. This triple reuptake inhibition mechanism is thought to be effective for treating depression, as it targets multiple neurotransmitter systems involved in mood regulation. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
抗抑郁药如阿米替丁（DOV 21,947）已被使用。SERT、NET 和 DAT 的 Ki 值分别为 99 nM、262 nM 和 213 nM。血清素摄取、去甲肾上腺素摄取和多巴胺摄取的 IC50 值分别为 12 nM、23 nM 和 96 nM [1]。
阿米替丁是体外人 SERT、NET 和 DAT 的强效抑制剂。使用稳定表达人重组转运蛋白的 HEK-293 细胞，该化合物对血清素摄取、去甲肾上腺素摄取和多巴胺摄取的 IC₅₀ 值分别为 12 nM、23 nM 和 96 nM。阿米替定与三种转运蛋白的结合亲和力 (Kᵢ) 分别为 99 nM (SERT)、262 nM (NET) 和 213 nM (DAT)。该特性表明阿米替定是一种对血清素优先的三重再摄取抑制剂，其对单胺类神经递质再摄取的抑制效力比约为 1:2:8 (5-HT:NE:DA)。阿米替定的主要代谢产物——2-内酰胺类化合物——对单胺类神经递质再摄取的抑制作用较弱，提示其母体化合物才是主要的活性成分。体外实验表明，盐酸阿米替定是血清素、去甲肾上腺素和多巴胺再摄取的强效抑制剂。其在 HEK 293 细胞中的 IC50 值分别为：血清素 12 nM，去甲肾上腺素 23 nM，多巴胺 96 nM。这表明该化合物对血清素转运蛋白的抑制作用最强，其次是去甲肾上腺素转运蛋白，最后是多巴胺转运蛋白。该化合物能够同时抑制这三种转运蛋白，这使其区别于选择性血清素再摄取抑制剂（SSRIs）或血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs），后者仅靶向其中一种或两种转运蛋白。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
30 mg/kg剂量的阿米替丁显著降低了受试者的尼古丁自我摄入量。在口服最大推荐剂量尼古丁后，5 mg/kg和10 mg/kg剂量组的受试者在前15分钟内尼古丁自我摄入量均有所下降。在1小时的实验过程中，30 mg/kg剂量的阿米替丁（但较低剂量）未观察到平均运动活性显著降低以及食物诱发反应减少。在实验初期，10 mg/kg剂量组出现活动减少，而5 mg/kg剂量组则无此效应。此外，还研究了连续15轮阿米替丁（10 mg/kg）治疗后的情况。阿米替丁显著降低了受试者的尼古丁自我摄入量；这种降低在强制戒断期结束后持续一周，并在连续治疗的两周内持续存在。阿米替丁可显著降低尼古丁的自我摄入量。这促使人们对阿米替丁是否可作为一种有效的戒烟治疗方法进行了进一步研究[2]。
体内微透析测量结果显示，阿米替丁（10 mg/kg，腹腔注射）可显著且持续地提高自由活动大鼠前额叶皮层中血清素、去甲肾上腺素和多巴胺的细胞外浓度。它还能提高纹状体和伏隔核（大脑奖赏回路的核心区域）中多巴胺的细胞外水平。与其再摄取抑制机制相一致，阿米替丁还能显著降低这些脑区中单胺代谢物（5-羟吲哚乙酸、多巴酚丁胺、羟香草酸）的细胞外水平。重要的是，在较宽的剂量范围内，阿米替丁不会增加运动活性或诱发通常与精神兴奋剂相关的刻板行为，这对于一种增强多巴胺传递的化合物而言是一个优势。在为期两周的慢性治疗中，10 mg/kg剂量的阿米替定显著降低了大鼠的尼古丁自我给药行为，且该效果持续存在，提示其具有戒烟治疗的潜力。 在体内，盐酸阿米替定已在临床试验中评估其治疗抑郁症的疗效。该药物有望通过提高大脑中血清素、去甲肾上腺素和多巴胺的水平来产生抗抑郁作用。该化合物的三重再摄取抑制特性可能优于选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）或5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI），尤其是在解决与抑郁症相关的更广泛的症状方面，例如疲劳和快感缺失，这些症状可能与多巴胺信号传导有关。它是迄今为止唯一一种作为三重再摄取抑制剂进入III期临床试验用于治疗抑郁症的药物。 |
| 酶活实验 |
阿米替定的体外效力是通过放射性配体摄取抑制试验在表达人重组SERT、NET或DAT的HEK-293细胞中测定的。将细胞接种于多孔板中，并预先与不同浓度的测试化合物孵育。通过加入低浓度（纳摩尔级）的相应放射性标记神经递质底物（SERT使用[³H]5-HT，NET使用[³H]NE，DAT使用[³H]DA）启动摄取反应。在37℃下短暂孵育（通常为5-15分钟）后，通过快速吸取并用冰冷的缓冲液洗涤来终止反应。然后裂解细胞，并通过液体闪烁计数法定量裂解液中积累的放射性。非特异性摄取是在高浓度特异性再摄取抑制剂（例如，SERT 的氟西汀、NET 的地昔帕明或 DAT 的 GBR-12909）存在下测定的。计算每种化合物浓度下的抑制百分比，并通过浓度-抑制曲线的非线性回归分析得出 IC₅₀ 值。
盐酸阿米替定的非细胞体外测定包括测量其抑制放射性标记单胺再摄取的能力。标准方案使用表达重组人血清素、去甲肾上腺素或多巴胺转运蛋白的细胞膜制备物。将膜与放射性标记底物（例如，[³H]血清素、[³H]去甲肾上腺素或[³H]多巴胺）和不同浓度的阿米替定孵育。允许摄取进行特定时间，并通过快速过滤终止反应。测量与膜相关的放射性。根据抑制曲线计算IC50值。 |
| 细胞实验 |
阿米替法定的细胞活性测定采用与酶活性测定部分所述相同的HEK-293细胞系，这些细胞系稳定表达人重组SERT、NET或DAT。这些功能性摄取测定专门用于测量化合物阻断放射性标记神经递质通过转运蛋白进入活细胞的能力，这是该分子的主要药理作用。该实验方案包括将细胞同时暴露于测试化合物和放射性标记底物。摄取结束后，通过快速洗涤去除细胞外放射性物质以终止反应，然后裂解细胞。随后，通过液体闪烁计数法定量细胞内放射性（直接反映摄取量）。该方法可直接测量转运蛋白的功能性拮抗作用。参考文献中未详细描述其他基于细胞的检测方法，例如细胞活力、增殖或毒性研究。
盐酸阿米替法定的细胞检测采用表达人单胺转运蛋白的细胞系，例如 HEK293 细胞。将细胞与不同浓度的阿米替法定预孵育一段时间。然后，加入放射性标记的单胺（例如 [³H] 血清素），并观察其摄取过程。孵育后，洗涤细胞并测量细胞内放射性。根据浓度-反应曲线确定抑制摄取的 IC50 值。该检测证实阿米替法定是转运蛋白的功能性抑制剂。 |
| 动物实验 |
大鼠体内微透析：为评估阿米替定的神经化学效应，将雄性Sprague-Dawley大鼠麻醉后，立体定位植入引导套管至目标脑区（例如，前额叶皮层、纹状体或伏隔核）。待大鼠恢复后，插入微透析探针，并以恒定流速（例如，1.5 μL/min）向大鼠灌注人工脑脊液（aCSF）。经过一段稳定期后，每20分钟收集一次基线透析液样本。随后腹腔注射（ip）阿米替定，剂量为10 mg/kg，并持续收集样本数小时。采用高效液相色谱-电化学检测法（HPLC-ECD）分析透析液中单胺类神经递质（5-HT、NE、DA）及其代谢物（5-HIAA、DOPAC、HVA）的浓度。运动活性测试：将Sprague-Dawley大鼠置于配备光电管的活动笼中，并记录其基线运动活性。经过一段适应期后，腹腔注射阿米替定，并记录活动计数，以评估其在较宽剂量范围内对自发运动活性的兴奋或抑制作用。
阿米替定盐酸盐的体内动物研究是在啮齿类抑郁症模型中进行的，例如强迫游泳试验或悬尾试验。在这些试验中，小鼠或大鼠以1-10 mg/kg的剂量（例如腹腔注射或口服）接受阿米替定，并测量其不动时间。不动时间的减少表明其具有抗抑郁样活性。该化合物对大脑神经递质水平的影响也可以通过微透析来测量，以证实其作用机制。然而，最重要的体内数据来自人体临床试验。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
在临床前研究中，口服阿米替定后吸收迅速，血浆达峰时间（t_max）为0.7-1.2小时。消除半衰期（t₁/₂）约为3.3-4.4小时。在所研究的剂量范围（5-150 mg）内，C_max和AUC值均呈剂量比例增加。单次服用10 mg时，平均C_max为78 ng/mL，高于此剂量时，血浆浓度将超过体外单胺摄取抑制的IC₅₀值。每日一次给药10天后，该化合物未见明显蓄积，约一周内即可达到稳态血药浓度。在人体中，单次服用 8 mg 盐酸阿米替定后，血药浓度峰值 (C_max) 为 2.02 ng/mL（变异系数 18.4%），中位达峰时间 (T_max) 为 10 小时，平均半衰期为 61.3 小时（变异系数 34.2%）。
盐酸阿米替定是一种小分子药物，分子量为 264.57。它是一种盐酸盐，盐酸盐可提高其水溶性。临床试验已报道了阿米替定的详细药代动力学参数。预计口服后吸收良好，并能穿过血脑屏障到达中枢神经系统靶点。现有文献中未提供具体的药代动力学数据，例如半衰期和生物利用度，但其已进入 III 期临床试验，表明其具有可接受的药代动力学特性。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
在重度抑郁症（MDD）的临床试验中，阿米替定已被证实安全且耐受性良好。在一项II期概念验证试验中，阿米替定与安慰剂相比，在蒙哥马利-奥斯伯格抑郁评定量表（MADRS）上的估计效应量（Cohen'sd）为-0.601，表明其具有临床意义的抗抑郁活性。值得注意的是，阿米替定耐受性良好，不会引起体重增加或性功能障碍，而这些不良反应是限制患者对一线标准抗抑郁药依从性的常见不良反应。在一项纳入342例难治性MDD患者的IIb/IIIa期综合安全性和有效性试验（TRIADE研究）中，阿米替定展现出良好的安全性，未报告与心血管事件、肝毒性或严重不良事件相关的显著安全性信号。最常见的不良事件（如有）可能较轻且短暂，这与其作用机制相符。
盐酸阿米替定的毒性特征已在临床前和临床研究中得到评估。作为一种经过三期临床试验的药物，它应该已经接受过全面的安全性评估。三重再摄取抑制剂的常见副作用可能包括恶心、失眠、口干以及心率或血压升高。现有文献中并未提供具体的毒性数据。该化合物未获准上市，这表明与现有疗法相比，其获益风险比可能并不理想。 |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
盐酸阿米替法定（CAS 410074-74-7；UNII 0）是单一对映体(+)-(1R,5S)-1-(3,4-二氯苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的盐酸盐。其分子式为C₁₁H₁₂Cl₃N，分子量为264.58。该化合物属于3-氮杂双环[3.1.0]己烷类化合物，其结构与原型三重再摄取抑制剂DOV-216,303相关。阿米替法定的合成方法已在多项专利中有所描述，该方法采用立体选择性路线，利用(S)-环氧氯丙烷建立顺式环丙烷立体化学构型。三重再摄取抑制剂可能改善 SSRI 无反应患者的预后，这一发现源于美国国家精神卫生研究所 (NIMH) 的大规模 STAR*D（抑郁症序贯治疗替代方案）研究。该研究发现，结合血清素能、去甲肾上腺素能和多巴胺能机制可改善患者预后。目前处于 IIb/IIIa 期的 TRIADE 试验采用了一种新型临床试验设计——序贯平行比较设计 (SPCD)，旨在最大限度地降低困扰许多抑郁症试验的高安慰剂效应率，并采用 SAFER 标准来确保诊断和治疗史的准确性。此前一项针对重度抑郁症 (MDD) 患者的 II 期研究表明，在同一试验中，阿米替芬的疗效优于活性对照药物西酞普兰。除了抑郁症之外，临床前证据表明，阿米替定可能具有作为戒烟药物的潜力，因为它在动物模型中显著降低了尼古丁的自我给药行为。
盐酸阿米替定（DOV-21947，EB-1010）是一种三重再摄取抑制剂，曾被研究作为一种潜在的抗抑郁药。它的独特之处在于，它是同类药物中唯一进入抑郁症III期临床试验的药物。尽管达到了如此高的研发阶段，但它并未获得FDA的批准。现有文献中并未具体说明其终止研发的原因，但可能与疗效、安全性或商业因素有关。它仍然是研究三重再摄取抑制剂药理学的研究人员关注的化合物。 |
| 分子式 |
C11H12CL3N
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|---|---|
| 分子量 |
264.5787
|
| 精确质量 |
263.004
|
| 元素分析 |
C, 49.94; H, 4.57; Cl, 40.20; N, 5.29
|
| CAS号 |
410074-74-7
|
| 相关CAS号 |
410074-73-6; 410074-74-7
|
| PubChem CID |
11680542
|
| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
|
| LogP |
3.985
|
| tPSA |
12.03
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
2
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
1
|
| 可旋转键数目(RBC) |
1
|
| 重原子数目 |
15
|
| 分子复杂度/Complexity |
245
|
| 定义原子立体中心数目 |
2
|
| SMILES |
ClC1=C(C([H])=C([H])C(=C1[H])[C@]12C([H])([H])N([H])C([H])([H])[C@@]1([H])C2([H])[H])Cl.Cl[H]
|
| InChi Key |
KAGBHVBIOJBGBD-NINOIYOQSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C11H11Cl2N.ClH/c12-9-2-1-7(3-10(9)13)11-4-8(11)5-14-6-11;/h1-3,8,14H,4-6H2;1H/t8-,11+;/m1./s1
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| 化学名 |
(1R,5S)-1-(3,4-dichlorophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane;hydrochloride
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| 别名 |
(-)-Amitifadine hydrochloride; DOV-21,947; EB-1010; DOV-21947; EB 1010; DOV21,947; EB1010; 8WR4Q5ZGU3; DOV-102677 hydrochloride; DOV-102,677 hydrochloride; 500733-69-7;
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ≥ 100 mg/mL (~377.96 mM)
H2O : ~50 mg/mL (~188.98 mM) |
|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.75 mg/mL (10.39 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 27.5 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.75 mg/mL (10.39 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 27.5mg/mL澄清的DMSO储备液加入到900μL 20％SBE-β-CD生理盐水中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.75 mg/mL (10.39 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 配方 4 中的溶解度: 10 mg/mL (37.80 mM) in PBS (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液; 超声助溶 (<60°C). 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 3.7796 mL | 18.8979 mL | 37.7958 mL | |
| 5 mM | 0.7559 mL | 3.7796 mL | 7.5592 mL | |
| 10 mM | 0.3780 mL | 1.8898 mL | 3.7796 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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