| 规格 | 价格 | |
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| 500mg | ||
| 1g | ||
| Other Sizes |
| 靶点 |
Amitifadine primarily targets the human serotonin transporter (SERT), norepinephrine transporter (NET), and dopamine transporter (DAT), functioning as a “triple” reuptake inhibitor (SNDRI) with a serotonin‑preferring profile. Its inhibition potencies (IC₅₀) for the uptake of the three monoamines in HEK‑293 cells expressing human recombinant transporters are 12 nM for serotonin, 23 nM for norepinephrine, and 96 nM for dopamine. The corresponding binding affinities (Kᵢ) at the transporters are 99 nM for SERT, 262 nM for NET, and 213 nM for DAT. The in vivo pharmacological ratio for monoamine elevation is approximately 1:2:8.
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| 体外研究 (In Vitro) |
阿米替法汀在体外是人SERT、NET和DAT的强效抑制剂。在稳定表达人类重组转运体的HEK‑293细胞中，该化合物抑制5‑HT、NE和DA再摄取的IC₅₀值分别为12 nM、23 nM和96 nM。其对三种转运体的结合亲和力（Kᵢ）分别为99 nM（SERT）、262 nM（NET）和213 nM（DAT）。该特征确立了阿米替法汀作为一种优先作用于5‑HT的三重再摄取抑制剂的地位，对三种单胺再摄取的体外活性比例约为 1:2:8 (5‑HT:NE:DA)。其主要代谢物2‑内酰胺化合物仅能微弱地抑制单胺再摄取，表明母体化合物是主要的活性成分。
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| 体内研究 (In Vivo) |
阿米替法汀（10 mg/kg，腹腔注射）通过脑内微透析技术检测，可显著且持久地增加自由活动大鼠前额叶皮质中5‑HT、NE和DA的细胞外浓度。它还能提高纹状体和伏隔核（大脑奖赏通路的核心区域）中的细胞外DA水平。与其再摄取抑制机制一致，阿米替法汀在这些脑区也显著降低了单胺代谢产物（5‑HIAA、DOPAC、HVA）的细胞外水平。重要的是，在较宽的剂量范围内，阿米替法汀不会增强动物的运动活性或诱导刻板行为（这些行为通常是精神兴奋剂的副作用），这对于一个能增强DA传递的化合物来说是一个优势。此外，10 mg/kg剂量的阿米替法汀能显
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| 酶活实验 |
阿米替法汀的体外活性通过在使用表达人重组SERT、NET或DAT的HEK‑293细胞中进行的放射性配体摄取抑制实验来测定。将细胞接种于多孔板中，并与不同浓度的待测化合物预孵育。通过加入低浓度（纳摩尔级）的相应放射性标记神经递质底物（SERT用[³H]5‑HT，NET用[³H]NE，DAT用[³H]DA）来启动摄取反应。在37 °C下短暂孵育（通常5-15分钟）后，通过快速吸弃上清并用冰冷缓冲液洗涤终止反应。随后裂解细胞，并通过液体闪烁计数对裂解液中累积的放射性进行定量。非特异性摄取通过在存在高浓度特异性再摄取抑制剂（例如，SERT用氟西汀，NET用地昔帕明，DAT用GBR‑12909）的情况下测定。计算每个化合物浓度下的抑制百分比，并通过浓度-抑制曲线的非线性回归分析得出IC₅₀值。
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| 细胞实验 |
阿米替法汀的基于细胞的实验采用与前文酶活性实验部分相同的、稳定表达人重组SERT、NET或DAT的HEK‑293细胞系。这些功能性摄取实验专门用于测定化合物阻断转运体介导的放射性标记神经递质进入活细胞的能力，这也是该分子的主要药理作用。实验方案包括将细胞同时暴露于待测化合物和放射性标记底物。在摄取期结束后，通过快速洗涤以去除细胞外放射性来终止反应，然后裂解细胞。最后，通过液体闪烁计数对细胞内放射性（摄取的直接度量）进行定量。该方法直接衡量了对转运体的功能性拮抗作用。参考的文献中未详述其他基于细胞的实验，如细胞活力、增殖或毒性研究。
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| 动物实验 |
大鼠体内微透析实验：为评估阿米替法汀的神经化学效应，将雄性Sprague‑Dawley大鼠麻醉，并通过立体定位将引导套管植入目标脑区（如前额叶皮质、纹状体或伏隔核）。恢复后，植入微透析探针，并以恒定流速（如1.5 μL/min）用人工脑脊液（aCSF）灌流动物。稳定一段时间后，每20分钟收集一次基线透析液样本。随后腹腔注射阿米替法汀（10 mg/kg），并继续收集样本数小时。使用高效液相色谱联用电化学检测法分析透析液中单胺（5‑HT、NE、DA）及其代谢产物（5‑HIAA、DOPAC、HVA）的浓度。自发活动测试：将Sprague‑Dawley大鼠置于配备光电管的自发活动笼中，记录基线活动水平。适应期后，腹腔注射阿米替法汀，并记录其在宽剂量范围内对自发活动的影响，以评估其兴奋或抑制作用。
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| 药代性质 (ADME/PK) |
在临床前研究中，阿米替法汀口服后吸收迅速，血浆达峰时间为0.7-1.2小时。消除半衰期约为3.3-4.4小时。在研究剂量范围（5-150 mg）内，C_max和AUC值均呈剂量比例性增加。在10 mg单次剂量下，平均C_max为78 ng/mL，高于此水平的剂量所产生的血浆浓度超过其体外单胺再摄取抑制的IC₅₀值。该化合物在连续10天每日一次给药后未见明显蓄积，约在一周内达到稳态。在人体中，盐酸阿米替法汀单次8 mg剂量产生的C_max为2.02 ng/mL（CV 18.4%），中位T_max为10小时，平均半衰期为61.3小时（CV 34.2%）。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
在针对MDD的临床试验中，阿米替法汀被证明是安全且耐受性良好的。在一项II期概念验证试验中，与安慰剂相比，阿米替法汀在MADRS量表上估计的效应量（Cohen‘s d）为−0.601，表明其具有临床意义上的抗抑郁活性。值得注意的是，阿米替法汀耐受性良好，未引起体重增加或性功能障碍，而这些不良反应是限制患者依从标准一线抗抑郁药的常见副作用。在一项纳入了342名难治性MDD患者的安全性与有效性综合IIb/IIIa期试验（TRIADE研究）中，阿米替法汀显示了良好的安全性特征，未报告涉及心血管事件、肝毒性或严重不良事件的显著安全性信号。任何不良事件（如有）很可能为轻度和一过性，与其作用机制一致。
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| 参考文献 |
[1]. Antidepressant-like actions of DOV 21,947: a "triple" reuptake inhibitor. Eur J Pharmacol. 2003 Feb 14;461(2-3):99-104.
[2]. Amitifadine, a triple monoamine re-uptake inhibitor, reduces nicotine self-administration in female rats. Eur J Pharmacol. 2015 Jun 20;764:30-37. |
| 其他信息 |
药物适应症
已研究用于治疗抑郁症。 作用机制 DOV 21947 具有抗抑郁样特性以及强效镇痛活性。它抑制与抑郁症密切相关的三种神经递质——血清素、去甲肾上腺素和多巴胺——的再摄取，因此其总体疗效可能优于目前市售的抗抑郁药。 阿米替法汀属于3-氮杂双环[3.1.0]己烷类，在结构上与原型三重再摄取抑制剂DOV-216,303相关。阿米替法汀的合成已在多项专利中描述，其立体专一性合成路线使用了(S)-表氯醇来构建顺式环丙烷的立体化学。三重再摄取抑制剂可能改善对SSRI无反应患者预后的发现源自美国国家心理健康研究所的大型STAR*D研究，在该研究中，联合5‑HT能、NE能和DA能机制与更好的治疗结局相关。先进的IIb/IIIa期TRIADE试验采用了一种新颖的临床试验设计——序贯平行比较设计，以最大限度地减少困扰许多抑郁症试验的高安慰剂反应率，并同时使用SAFER标准以确保诊断和治疗史的准确性。在MDD患者中进行的一项早期II期研究提示，在同一试验中，阿米替法汀的效应量优于活性对照药物西酞普兰。除了抑郁症，临床前证据表明阿米替法汀作为一种戒烟剂也具有潜力，因为它能在动物模型中显著减少尼古丁的自我给药行为。 |
| 分子式 |
C11H11NCL2
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|---|---|
| 分子量 |
228.118
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| 精确质量 |
227.026
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| 元素分析 |
C, 57.92; H, 4.86; Cl, 31.08; N, 6.14
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| CAS号 |
410074-73-6
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| 相关CAS号 |
410074-74-7 (HCl);410074-73-6;
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| PubChem CID |
11658655
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| 外观&性状 |
Typically exists as solid at room temperature
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| 密度 |
1.4±0.1 g/cm3
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| 沸点 |
324.4±37.0 °C at 760 mmHg
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| 闪点 |
150.0±26.5 °C
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| 蒸汽压 |
0.0±0.7 mmHg at 25°C
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| 折射率 |
1.622
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| LogP |
2.57
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| tPSA |
12
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| 氢键供体(HBD)数目 |
1
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| 氢键受体(HBA)数目 |
1
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| 可旋转键数目(RBC) |
1
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| 重原子数目 |
14
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| 分子复杂度/Complexity |
245
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| 定义原子立体中心数目 |
2
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| SMILES |
C1=CC(=C(C=C1[C@]23C[C@@H]3CNC2)Cl)Cl
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| InChi Key |
BSMNRYCSBFHEMQ-KCJUWKMLSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C11H11Cl2N/c12-9-2-1-7(3-10(9)13)11-4-8(11)5-14-6-11/h1-3,8,14H,4-6H2/t8-,11+/m1/s1
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| 化学名 |
(1R,5S)-1-(3,4-dichlorophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane
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| 别名 |
(-)-Amitifadine; DOV-21,947; EB-1010; DOV-21947; EB 1010; DOV21,947; EB1010; 8WR4Q5ZGU3; DOV-102677; DOV-102,677; 500733-69-7
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 4.3837 mL | 21.9183 mL | 43.8366 mL | |
| 5 mM | 0.8767 mL | 4.3837 mL | 8.7673 mL | |
| 10 mM | 0.4384 mL | 2.1918 mL | 4.3837 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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