Thrombin (Ki = 5-39 nM)

体外活性：阿加曲班是一种有效的选择性合成凝血酶抑制剂，针对凝血酶的 Ki 值范围为 5 nM 至 39 nM。阿加曲班在多种富含血小板和富含红细胞血栓的动物模型中具有抗血栓形成特性。阿加曲班可剂量依赖性地预防血栓形成，在此测试中估计 ED50 为 125 μg/kg。阿加曲班会产生剂量依赖性的凝血酶时间增加，在最高剂量下增加 511%，而在此剂量下 APTT 仅增加 73%。阿加曲班可以直接诱导血管平滑肌细胞表型转换，从而上调 SMemb、PAI-1 和 β-肌动蛋白 mRNA。

阿加曲班可在大脑中动脉 (MCA) 闭塞后 3 小时内抑制微血栓的形成；超过3小时则无效。阿加曲班还可以显着减少 MCA 闭塞后 6 小时缺血性脑损伤的大小。在大鼠远端大脑中动脉闭塞模型中，阿加曲班（0.3 mg/h/大鼠）显着减少远端大脑中动脉（dMCA）闭塞后 1 天的微血栓数量。阿加曲班（0.1 和 0.3 mg/h/大鼠）可显着逆转远端大脑中动脉 (dMCA) 闭塞后 1 天局部脑血流量 (rCBF) 的减少。阿加曲班（0.3 mg/h/大鼠）还可显着减小脑梗塞的面积。

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1.在三种大鼠血栓形成模型和尾部横断出血时间试验中研究了合成凝血酶抑制剂Argatroban的抗血栓作用。肝素被研究作为参考抗凝剂。2.在凝血活酶诱导的静脉血栓形成后腹腔静脉淤滞的模型中，当在注射凝血活酶前5分钟静脉推注阿加曲班时，其ED50为125微克kg-1：肝素的ED50为42微克kg-1，其中ED50是与对照组动物相比将血栓重量减少50%的剂量。当这两种化合物通过连续静脉输注给药时，阿加曲班（ED50=1.5微克kg-1 min-1）与肝素（ED50=1.2微克kg-1 cm-1）具有相同的效力。3.阿加曲班在动静脉分流模型中具有活性，当该化合物以丸剂形式给药时，ED50为0.6mg kg-1。在相同条件下，肝素的ED50为0.04 mg kg-1。当通过连续静脉输注给药时，这两种化合物的ED50值分别为6微克kg-1 min-1（阿加曲班）和3微克kg-1 min-1（肝素）。4.当通过电刺激左颈动脉来测试闭塞性动脉血栓形成时，静脉推注或连续输注这两种化合物都会导致病变后血管通畅持续时间的剂量依赖性增加。[1]

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缺血性脑梗死会导致周围区域的高凝状态和微血栓形成，从而导致血管闭塞。我们确定了微血栓是否会导致血栓性大脑中动脉（MCA）闭塞后缺血性病变的扩散，还确定了选择性凝血酶抑制剂Argatroban是否会减少微血栓的形成和缺血性病变的面积。大鼠左大脑中动脉被玫瑰红与绿光发生光化学反应后形成的富含血小板的血栓闭塞。左半球组织学上发现微血栓。MCA闭塞后，缺血性病变和含微血栓纤维蛋白的程度呈时间依赖性增加。阿加曲班在MCA闭塞后3小时内抑制了微血栓的形成；3小时后无效。阿加曲班在MCA闭塞后6小时也显著（P<0.01）减小了缺血性脑损伤的大小。结论是，微血栓的形成有助于早期缺血性病变的进展。血栓性MCA闭塞后产生的凝血酶可能通过促进微血栓的形成来促进缺血性病变的进展。阿加曲班可以减少早期微血栓和缺血性病变的形成。[3]

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为了阐明凝血酶在局灶性脑缺血期间脑损伤中的作用，我们使用大鼠血栓性大脑中动脉远端（dMCA）闭塞模型研究了选择性凝血酶抑制剂Argatroban对微血栓形成、局部脑血流（rCBF）、梗死区和神经功能缺损的影响。大鼠dMCA被玫瑰红与绿光发生光化学反应后形成的富含血小板的血栓闭塞。dMCA闭塞后一天，计数微血栓的数量。在单独的动物中，在dMCA闭塞后1天使用碘安替比林法测量rCBF。dMCA闭塞三天后，进行行为测试并确定脑梗死的大小。在本研究中，阿加曲班在dMCA闭塞后通过持续输注腹腔注射给药。阿加曲班（0.3mg/h/大鼠）显著降低了dMCA闭塞后1天的微血栓数量（P<0.05）。阿加曲班（0.1和0.3 mg/h/大鼠）显著（P<0.01）逆转了dMCA闭塞后1天rCBF的下降。阿加曲班（0.3mg/h/大鼠）也显著（P<0.01）减小了脑梗死的大小。阿加曲班（0.1和0.3 mg/h/大鼠）的给药导致dMCA闭塞后3天神经功能缺损的显著改善（分别为P<0.01和P<0.05）。阿加曲班在大鼠血栓性dMCA闭塞模型中减小了脑梗死的大小并改善了神经功能缺损。这些影响被认为是由于dMCA闭塞后rCBF的改善和继发血栓形成的减少[4]。

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T2DM与心脏结构和功能紊乱有关，这可以从心脏功能参数受损和纤维化增加中得到证明。糖尿病诱导20周后，标准杆数表达显著增加。四周的阿加曲班治疗改善了代谢改变（降低了血糖和胆固醇）、心室功能障碍（改善了收缩和舒张功能）、心脏纤维化（减少了皮氏红染色中胶原蛋白的百分比面积）和凋亡（减少了TUNEL阳性核）。阿加曲班治疗组PAR1和PAR4的表达降低表明对凝血酶的抑制有反应。此外，阿加曲班治疗的糖尿病大鼠的AKT（Ser-473）、GSK-3β（Ser-9）、p-65 NFB磷酸化、TGF-β、COX-2和caspase-3表达显著降低，SERCA表达增加，这表明阿加曲班组在DCM中具有抗纤维化、抗炎和抗凋亡的潜力。 结论：本研究提示阿gatroban通过改善心室功能、减少纤维化、炎症、细胞凋亡和标准杆数表达，对糖尿病心肌病具有改善作用[5]。

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阿加曲班适合构建诱导内源性肠血栓形成的动物模型。在肝切除的大鼠中，阿加曲班的药代动力学参数，如曲线下面积、分布体积和消除半衰期，显著增加‌4. 阿曲班在肾脏中从21-（R）异构体转化为21-（S）非对映异构体，后者表现出更强的抗血栓活性，并可能具有更高的肝清除率。

溶栓诱导
致病机制
阿加曲班是一种特异性凝血酶抑制剂，通过抑制动物体内的凝血酶活性建立溶栓模型。
建模方法
动物：Wistar ST•雄性•8周龄
管理：2毫克/千克/小时•静脉注射•1小时
注：溶栓实验前，允许自由饮水并禁食过夜
成功标准
血栓溶解相对速率↓

阿加曲班对肌球蛋白重链亚型mRNA表达的影响[2]
测试了特定凝血酶抑制剂Argatroban对培养的血管平滑肌细胞表型转化的影响。用0.01%胰蛋白酶-EDTA溶液孵育5分钟，分离培养的血管平滑肌细胞，并用1.5×105个细胞重新接种在25-cm2的烧瓶上。将细胞在10%胎牛血清-DMEM中培养9小时后，将培养基换成含有PDGF-BB（10和50 ng/ml）或阿加曲班（10和5 0μg/ml）的无血清DMEM，然后孵育3或24小时。孵育后，提取总RNA进行RT-PCR，用10%福尔马林-PBS固定细胞进行原位杂交，以检测肌球蛋白重链亚型的mRNA表达。

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阿加曲班对SMemb蛋白表达的影响[2]
为了测量用Argatroban刺激培养的血管平滑肌细胞后SMemb的蛋白质水平，根据Towbin等人（1979）的方法进行了蛋白质印迹。刺激后3小时和24小时，根据Rovner等人（1986）的方法制备粗肌球蛋白提取物，并稍作修改。简而言之，Rubber Policeman从培养瓶中取出培养的血管平滑肌细胞（1.5×105个细胞），用PBS冲洗，并通过离心（1600 rpm，4°C）5分钟收集。将50μl提取缓冲液（50 mM NaH2PO4，1 mM EGTA，0.125 mMα-苯甲磺酰氟，pH 7.0）加入细胞沉淀中，用迷你无绳研磨机用一次性研杵均质化。离心（10000 rpm，4°C）10分钟后，将颗粒溶解在Gubba-Straub溶液（150 mM NaH2PO4、300 mM NaCl、1 mM EGTA、0.125 mMα-苯甲磺酰氟、1 mM 2-巯基乙醇、10 mM ATP，pH 6.7）中，然后在4°C下轻轻混合1小时。离心（10000 rpm，4°C）10分钟之后，收集上清液作为粗肌球蛋白提取物。为了分离粗肌球蛋白提取物中的蛋白质，使用Phast系统进行了8-25%梯度凝胶的十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳（SDS-PAGE）。凝胶中的蛋白质通过PhastTransfer在15°C、20 V和25 mA下电印迹到聚偏二氟乙烯（PVDF）膜上90分钟。印迹后，在室温下用PBS中的3%脱脂乳封闭膜2小时，然后将膜与单克隆抗非肌肉肌球蛋白重链在4°C下孵育过夜，用PBS中3%脱脂乳稀释至1:1000。用PBS中0.1%吐温20洗涤5次，每次10分钟后，将膜与PBST中1%脱脂乳中1:3000稀释的羊抗小鼠IgG2b在室温下孵育1小时。通过PBS两次加入底物溶液（0.1mg/ml 3-氨基-9-乙基咔唑在0.1M磷酸钠缓冲液中）。通过NIH图像分析有色SMemb蛋白带的强度。

实验设计和药物干预[5]
阿加曲班是一种直接凝血酶抑制剂，可逆地与凝血酶的催化位点结合，从而抑制其活性。阿加曲班的使用剂量（0.3和1 mg/kg）参考既往文献确定。阿加曲班溶于二甲基亚砜（DMSO）中，每日腹腔注射给药。同样，在HFD+STZ组和对照组中，也通过腹腔注射给药DMSO，以消除溶剂的影响。STZ注射16周后，再次确认糖尿病的存在，并将血浆葡萄糖≥250 mg/dl的动物纳入后续研究。阿加曲班和赋形剂均以1 ml/kg体重的剂量给药。

动物被随机分为以下几组。
1. 正常对照组（Ctrl）：从第16周到第20周，连续4周给予赋形剂二甲基亚砜（DMSO）处理，作为正常颗粒饲料（NPD）的对照动物。
2. 高脂饮食+低剂量STZ 35 mg/kg组（T2DM）：给予T2DM动物赋形剂（DMSO），持续4周。
3. 低剂量阿加曲班治疗糖尿病动物组（T2DM + Arg 0.3 mg/kg）：给予T2DM动物阿加曲班，剂量为0.3 mg/kg，每日一次，腹腔注射，持续4周。
4. 高剂量阿加曲班治疗糖尿病动物组（T2DM + Arg 1 mg/kg）：对 2 型糖尿病动物，每日一次腹腔注射阿加曲班，剂量为 1 mg/kg，持续 4 周。
5. 阿加曲班治疗组（Ctrl + Arg 1 mg/kg）：对喂食正常膳食的对照动物，每日一次腹腔注射阿加曲班，剂量为 1 mg/kg，持续 4 周。

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阿加曲班适用于构建诱导内源性肠道血栓形成的动物模型。在肝切除大鼠中，阿加曲班的药代动力学参数，如曲线下面积、分布容积和消除半衰期，均显著增加⁴。阿加曲班在肾脏中由 21-(R) 异构体转化为 21-(S) 非对映异构体，后者具有更强的抗血栓活性和可能更高的肝脏清除率。

溶栓诱导
致病机制
阿加曲班是一种特异性凝血酶抑制剂，可通过抑制动物体内凝血酶活性来建立溶栓模型。
建模方案
动物：Wistar ST • 雄性 • 8 周龄
给药：2 mg/kg/h • 静脉注射 • 1 小时
注意：溶栓实验前，动物需自由饮水并禁食过夜。
成功标准
血栓溶解相对速率 ↓

吸收、分布和排泄
生物利用度为100%（静脉注射）。
阿加曲班主要经粪便排泄（65%），推测是通过胆汁分泌；22%经尿液排泄。
174 mL/kg
12.18 L [70 kg 成人]
5.1 L/kg/hr [输注剂量高达 40 mcg/kg/min]
阿加曲班主要经粪便排泄，推测是通过胆汁分泌。在一项研究中，将 (14)C-阿加曲班（5 μg/kg/min）输注至健康受试者体内 4 小时，约 65% 的放射性在输注开始后 6 天内从粪便中回收，随后几乎未检测到放射性。输注开始后12小时内，约22%的放射性物质出现在尿液中。随后几乎未检测到额外的尿放射性物质。相对于总剂量，尿液中原形药物的平均回收率为16%，粪便中至少为14%。
目前尚不清楚阿加曲班是否能通过人胎盘。其分子量（水合物约为527）、代谢缓慢以及中等血清蛋白结合率表明，应预期胚胎-胎儿会暴露于该药物，尤其是在持续输注的情况下。
阿加曲班主要分布于细胞外液中，其表观稳态分布容积为174 mL/kg（70 kg成人为12.18 L）。阿加曲班与人血清蛋白的结合率为 54%，其中与白蛋白和 α1-酸性糖蛋白的结合率分别为 20% 和 34%。
/乳汁/ 在大鼠乳汁中检测到了阿加曲班。

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代谢/代谢物
主要在肝脏中通过 3-甲基四氢喹啉环的羟基化和芳构化代谢。年龄和性别对阿加曲班的药效学或药代动力学特征没有显著影响。
阿加曲班的主要代谢途径是肝脏中 3-甲基四氢喹啉环的羟基化和芳构化。4 种已知代谢物的生成均由人肝微粒体细胞色素 P450 酶 CYP3A4/5 在体外催化。主要代谢物 (M1) 的抗凝血作用比阿加曲班弱 3 至 5 倍。血浆中主要成分为未代谢的阿加曲班。M1 的血浆浓度为原药的 0% 至 20%。其他代谢物（M2 至 M4）仅在尿液中含量极低，在血浆或粪便中均未检测到。这些数据，以及红霉素（一种强效的 CYP3A4/5 抑制剂）对阿加曲班药代动力学无影响，表明 CYP3A4/5 介导的代谢并非体内重要的清除途径。
阿加曲班主要在肝脏中通过 3-甲基四氢喹啉环的羟基化和芳构化代谢。

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生物半衰期
39 和 51 分钟
末端消除半衰期为 39-51 分钟。

毒性概述
识别和用途：阿加曲班是一种抗凝血酶、血小板聚集抑制剂。包括阿加曲班在内的直接凝血酶抑制剂是已知或疑似肝素诱导的血小板减少症患者常用的抗凝剂。人体研究：有两例病例报告记录了阿加曲班在人类妊娠期间的安全使用。阿加曲班在WI-38人胎肺细胞非计划DNA合成（UDS）试验中未显示遗传毒性。动物研究：单次静脉注射200、124、150和200 mg/kg剂量的阿加曲班分别对小鼠、大鼠、兔和犬致死。急性毒性症状包括翻正反射消失、震颤、阵挛性抽搐、后肢瘫痪和昏迷。
在妊娠第7至17天的大鼠中，以高达27 mg/kg/天的静脉注射剂量给予阿加曲班，以及在妊娠第6至18天的兔子中，以高达10.8 mg/kg/天的静脉注射剂量给予阿加曲班，均未发现对胎儿有害的证据。阿加曲班在Ames试验、中国仓鼠卵巢细胞（CHO/HGPRT）正向突变试验、中国仓鼠肺成纤维细胞染色体畸变试验、大鼠肝细胞试验或小鼠微核试验中均未显示遗传毒性。

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妊娠和哺乳期用药
◉ 哺乳期用药概述
由于阿加曲班口服吸收不良，可能不会对哺乳婴儿产生不良影响。然而，目前尚无关于哺乳期使用阿加曲班的信息，因此建议选择其他药物。
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。
◉ 对泌乳和母乳的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。

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蛋白结合率
54%

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药物相互作用
阿加曲班与华法林合用会对国际标准化比值（INR）产生联合影响，并改变INR与出血风险之间的关系。建议在阿加曲班与华法林合用期间每日监测INR。在转换为华法林治疗期间，应继续使用活化部分凝血酶时间（aPTT）监测阿加曲班的影响。当联合用药后INR超过4时，可停止阿加曲班治疗。停用阿加曲班输注后 4-6 小时重复测定 INR 值，应在华法林单药治疗的理想治疗范围内。
与溶栓剂、抗血小板药物或其他抗凝剂合用可能存在潜在的药物相互作用（出血风险增加）。低剂量口服阿司匹林（在阿加曲班输注前 26 小时和 2 小时分别服用 162.5 mg）或口服对乙酰氨基酚（在阿加曲班输注前 12 小时开始，每 6 小时服用 1 g，共 5 次）未显示药代动力学或药效学相互作用。生产商声明，阿加曲班与血小板糖蛋白 (GP) IIb/IIIa 受体拮抗剂合用的安全性和有效性尚未确定。
肝素禁用于肝素诱导的血小板减少症 (HIT) 患者。在开始使用阿加曲班治疗之前，应留出足够的时间，使肝素对活化部分凝血酶原时间 (aPTT) 的影响降低。
药效学相互作用（与单独使用华法林相比，凝血酶原时间 (PT) 和国际标准化比值 (INR) 增加）。

[1]. Br J Pharmacol. 1994 Dec;113(4):1209-14.

[2]. Eur J Pharmacol. 2003 Feb 7;461(1):9-17.

[3]. Jpn J Pharmacol. 1995 Oct;69(2):143-8.

[4]. J Pharmacol Exp Ther. 1996 Aug;278(2):780-5.

[5]. Cardiovasc Drugs Ther. 2017 Jun;31(3):255-267.

(2R,4R)-1-[(2S)-5-(二氨基亚甲基氨基)-2-[(3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-8-基)磺酰氨基]-1-氧戊基]-4-甲基-2-哌啶羧酸是一种肽。
阿加曲班是一种直接、选择性凝血酶抑制剂。美国心脏病学会 (ACC) 建议对曾患有或有发生肝素诱导的血小板减少症 (HIT) 风险且正在接受经皮冠状动脉介入治疗的患者使用比伐卢定或阿加曲班。阿加曲班是一种非肝素类抗凝剂，已被证实既能使 HIT 患者的血小板计数恢复正常，又能预防血栓形成。在给予阿加曲班之前，必须停用肠外抗凝剂，并测定基线活化部分凝血活酶时间。
无水阿加曲班是一种抗凝剂和直接凝血酶抑制剂。无水阿加曲班的作用机制是作为凝血酶抑制剂。
阿加曲班是L-精氨酸的合成衍生物，具有抗血栓活性。阿加曲班是纤维蛋白结合凝血酶的单价直接抑制剂。该药物可逆地与凝血酶活性位点结合，从而阻止凝血酶依赖性反应，包括纤维蛋白原转化为纤维蛋白；因子V、VIII和XI的激活；蛋白C的激活；以及血小板聚集。阿加曲班对凝血酶具有高度选择性，能够抑制游离凝血酶和血栓结合凝血酶的活性。因此，血栓的稳定和凝血过程受到抑制。
无水阿加曲班是阿加曲班的无水形式，阿加曲班是L-精氨酸的合成衍生物，具有抗血栓活性。阿加曲班是纤维蛋白结合凝血酶的单价直接抑制剂。该药物可逆地与凝血酶活性位点结合，从而阻止凝血酶依赖性反应，包括纤维蛋白原转化为纤维蛋白；因子V、VIII和XI的激活；蛋白C的激活；以及血小板聚集。阿加曲班对凝血酶具有高度选择性，能够抑制游离凝血酶和血栓结合凝血酶的活性。因此，血栓得以稳定，凝血过程受到抑制。

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药物适应症
阿加曲班适用于预防和治疗肝素诱导的血小板减少症 (HIT) 引起的血栓形成。它也适用于接受经皮冠状动脉介入治疗的 HIT 患者或有 HIT 风险的患者。
FDA 标签

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作用机制
阿加曲班通过抑制凝血酶催化或诱导的反应发挥其抗凝作用，包括纤维蛋白形成；凝血因子 V、VIII 和 XIII 的激活；蛋白 C；以及血小板聚集。

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治疗用途
抗凝血酶；血小板聚集抑制剂
/临床试验/ ClinicalTrials.gov 是一个注册库和结果数据库，收录了全球范围内由公共和私人机构资助的人体临床研究。该网站由美国国家医学图书馆 (NLM) 和美国国立卫生研究院 (NIH) 维护。ClinicalTrials.gov 上的每条记录都包含研究方案的概要信息，包括：疾病或病症；干预措施（例如，正在研究的医疗产品、行为或程序）；研究的标题、描述和设计；参与要求（资格标准）；研究开展地点；研究地点的联系方式；以及其他健康网站相关信息的链接，例如 NLM 的 MedlinePlus（提供患者健康信息）和 PubMed（提供医学领域学术文章的引文和摘要）。阿加曲班已收录于数据库中。
阿加曲班注射液适用于接受经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的成年患者，这些患者患有或有发生肝素诱导血小板减少症（HIT）的风险，可作为抗凝剂使用。/已收录于美国产品标签/
阿加曲班注射液适用于预防或治疗成年肝素诱导血小板减少症（HIT）患者的血栓形成。 /包含于美国产品标签/
有关阿加曲班（共10种）的更多治疗用途（完整）数据，请访问HSDB记录页面。

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药物警告
在接受经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的HIT/HITTS患者中，至少2%的患者会出现其他非出血性不良反应，包括胸痛、背痛、头痛、心动过缓和心肌梗死。
在接受阿加曲班治疗的非手术HIT/HITSS患者中，2%或以上的患者报告的出血性不良反应包括：大出血或小出血、轻微泌尿生殖系统出血或血尿、轻微血红蛋白/血细胞比容下降、轻微腹股沟或肱动脉出血（例如，导管插入部位）和咯血；9 非出血性不良反应包括呼吸困难、低血压、发热、腹泻、败血症、心脏骤停、恶心、室性心动过速、疼痛、尿路感染、呕吐、感染、肺炎、房颤、咳嗽、肾功能异常、腹痛和脑血管疾病。
阿加曲班在儿科患者中的安全性和有效性尚未完全确定；然而，该药物已在少数患有肝素诱导的血小板减少症 (HIT) 或肝素诱导的血小板减少症血小板减少症 (HITTS) 的 16 岁以下重症儿科患者中进行过评估。在一项小型多中心开放标签研究中，18 名患有需要非肝素类抗凝治疗的重症儿科患者接受了阿加曲班治疗，初始剂量为 1 μg/kg/min，并根据 aPTT 目标值（基线值的 1.5-3 倍）进行滴定。在为期 30 天的研究期间，5 名患者发生了血栓事件，2 名患者报告了大出血（颅内出血）。所有患者均患有严重的合并症，并同时服用多种药物；大多数患者被诊断为已确诊或疑似肝素诱导的血小板减少症（HIT）。药代动力学分析表明，与健康成人相比，重症患儿的阿加曲班清除率降低了50%；与胆红素浓度正常的患儿相比，胆红素浓度升高的患儿的阿加曲班清除率降低了约80%。基于这些结果，建议降低患儿的阿加曲班剂量。目前尚无关于阿加曲班在人乳中的存在及其对乳汁分泌影响的数据。阿加曲班存在于大鼠乳汁中。应综合考虑母乳喂养对婴儿发育和健康的益处、母亲对阿加曲班的临床需求以及阿加曲班或母亲潜在疾病可能对母乳喂养婴儿产生的任何不良反应。
有关阿加曲班的更多药物警告（完整）数据（共16条），请访问HSDB记录页面。

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药效学
阿加曲班是一种由L-精氨酸衍生的合成直接凝血酶抑制剂，适用于预防或治疗肝素诱导的血小板减少症患者的血栓形成。阿加曲班是一种可逆性结合凝血酶活性位点的直接凝血酶抑制剂。阿加曲班的抗血栓活性不需要辅助因子抗凝血酶III。阿加曲班通过抑制凝血酶催化或诱导的反应（包括纤维蛋白形成）发挥其抗凝作用；凝血因子V、VIII和XIII的激活；蛋白C；以及血小板聚集。阿加曲班对凝血酶具有高度选择性，其抑制常数（K_i）为0.04 μM。在治疗浓度下，阿加曲班对相关的丝氨酸蛋白酶（胰蛋白酶、因子Xa、纤溶酶和激肽释放酶）几乎没有影响。阿加曲班能够抑制游离凝血酶和血栓结合凝血酶的活性。

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目的：慢性糖尿病与心血管功能障碍相关。糖尿病性心肌病（DCM）是糖尿病相关的严重心血管并发症之一。尽管人们在理解DCM的病理生理学方面做出了巨大努力，但由于其复杂的病理生理机制，DCM的治疗仍不尽如人意。近年来，人们推测蛋白酶激活受体（PARs）可能参与心血管疾病的发生发展。这些受体可被凝血酶、胰蛋白酶或其他丝氨酸蛋白酶激活。 PAR在心肌梗死、病毒性心肌炎和肺动脉高压等心脏疾病中表达升高。然而，PAR在扩张型心肌病（DCM）中的作用尚未阐明。因此，本研究采用药理学方法探讨PAR在DCM中的作用。我们使用直接凝血酶抑制剂阿加曲班来靶向PAR。方法：采用高脂饮食联合低剂量链脲佐菌素（STZ 35 mg/kg，腹腔单次注射）诱导雄性Sprague-Dawley大鼠发生2型糖尿病（T2DM）。糖尿病诱导16周后，分别给予大鼠0.3 mg/kg和1 mg/kg剂量的阿加曲班，每日一次，持续4周。20周后，采用心室导管法测量心室功能。采用心脏组织学、TUNEL染色和免疫印迹法分别评估心肌纤维化、DNA片段化和不同蛋白的表达水平。结果：2型糖尿病与心脏结构和功能紊乱相关，表现为心脏功能参数受损和纤维化增加。糖尿病诱导20周后，PAR表达显著升高。阿加曲班治疗4周后，代谢紊乱（血浆葡萄糖和胆固醇降低）、心室功能障碍（收缩和舒张功能改善）、心肌纤维化（苦味酸-天狼星红染色中胶原蛋白面积百分比降低）和细胞凋亡（TUNEL阳性细胞核减少）均得到改善。阿加曲班治疗组中PAR1和PAR4表达降低，表明其对凝血酶抑制有反应。此外，在阿加曲班治疗的糖尿病大鼠中，AKT (Ser-473)、GSK-3β (Ser-9)、p-65 NFκB磷酸化、TGF-β、COX-2和caspase-3的表达显著降低，而SERCA的表达则显著升高，这表明阿加曲班在糖尿病心肌病中具有抗纤维化、抗炎和抗凋亡的潜力。结论：本研究表明，阿加曲班可通过改善心室功能、减少纤维化、炎症、凋亡和PAR表达，从而改善糖尿病心肌病。

C23H36N6O5S

508.63

508.246

C, 54.31; H, 7.13; N, 16.52; O, 15.73; S, 6.30

74863-84-6

Argatroban monohydrate;141396-28-3;Argatroban-d3;1356847-56-7

92722

White to off-white solid powder

1.5±0.1 g/cm3

801.3±75.0 °C at 760 mmHg

188-1890C

438.4±37.1 °C

0.0±3.0 mmHg at 25°C

1.674

2.56

186.09

5

8

9

35

887

3

O=C([C@@H]1N(C([C@@H](NS(=O)(C2=CC=CC3=C2NCC(C)C3)=O)CCCNC(N)=N)=O)CC[C@@H](C)C1)O

KXNPVXPOPUZYGB-IOVMHBDKSA-N

InChI=1S/C23H36N6O5S/c1-14-8-10-29(18(12-14)22(31)32)21(30)17(6-4-9-26-23(24)25)28-35(33,34)19-7-3-5-16-11-15(2)13-27-20(16)19/h3,5,7,14-15,17-18,27-28H,4,6,8-13H2,1-2H3,(H,31,32)(H4,24,25,26)/t14-,15?,17+,18-/m1/s1

(2R,4R)-1-[(2S)-5-(diaminomethylideneamino)-2-[(3-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-8-yl)sulfonylamino]pentanoyl]-4-methylpiperidine-2-carboxylic acid

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)