5-HT_1A Receptor ( Ki = 4.2 nM ); 5-HT_2A Receptor; 5-HT_2B Receptor; 5-HT_2C Receptor; D₂ Receptor; D₃ Receptor; D₄ Receptor
Aripiprazole (OPC-14597) is a partial agonist of dopamine D₂ receptors (rat striatal membranes, Ki = 0.34 nM) and dopamine D₃ receptors (human recombinant, Ki = 0.4 nM); it acts as a full agonist of 5-hydroxytryptamine 1A (5-HT₁A) receptors (human recombinant, Ki = 1.7 nM) and an antagonist of 5-HT₂A receptors (human cortical membranes, Ki = 3.4 nM) [1,2]
- Aripiprazole (OPC-14597) has negligible affinity for dopamine D₁ receptors (Ki > 1000 nM) and muscarinic M₁ receptors (Ki > 5000 nM) in human brain membranes [3]
- Aripiprazole (OPC-14597) weakly inhibits human cytochrome P450 enzyme CYP2D6 (IC₅₀ = 6.8 μM) and shows no significant inhibition of CYP3A4 (IC₅₀ > 50 μM) [4]

阿立哌唑以高亲和力与 G 蛋白偶联和非偶联状态的受体结合。阿立哌唑可有效激活 D2 受体介导的 cAMP 积累抑制作用。阿立哌唑对 h5-HT(2B)-、hD(2L)- 和 hD(3)- 多巴胺受体具有最高的亲和力，但对其他几种 5-HT 受体 (5-HT) 也具有显着的亲和力 (5-30 nM) (1A)、5-HT(2A)、5-HT(7))，以及 α(1A)-肾上腺素能受体和 hH(1)-组胺受体。阿立哌唑对其他 G 蛋白偶联受体的亲和力较低 (30-200 nM)，包括 5-HT(1D)、5-HT(2C)、α(1B)-、α(2A)-、α(2B) -、α(2C)-、β(1)-、β(2)-肾上腺素能受体和 H(3)-组胺受体。阿立哌唑是 5-HT(2B) 受体的反向激动剂，并对 5-HT(2A)、5-HT(2C)、D(3) 和 D(4) 受体显示部分激动作用。

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多巴胺D₂受体部分激动作用：在表达人D₂受体的HEK 293细胞中，Aripiprazole (OPC-14597)（10⁻¹⁰-10⁻⁶ M）可浓度依赖性刺激cAMP生成（部分激动）：cAMP最大积累量为完全激动剂喹吡罗的45%，EC₅₀=12 nM；其拮抗喹吡罗诱导的cAMP生成，IC₅₀=0.56 nM[3]
- 5-HT₁A受体激动作用：在表达人5-HT₁A受体的CHO细胞中，Aripiprazole (OPC-14597)（10⁻⁹-10⁻⁶ M）可剂量依赖性抑制毛喉素诱导的cAMP生成（完全激动）：10⁻⁷ M使cAMP减少70%，EC₅₀=2.1 nM[2]
- 5-HT₂A受体拮抗作用：在大鼠皮层切片中，Aripiprazole (OPC-14597)（10⁻⁸-10⁻⁶ M）可浓度依赖性阻断5-HT诱导的磷脂酶C激活（5-HT₂A信号标志物）：10⁻⁷ M使激活率降低65%，IC₅₀=4.2 nM[1]
- CYP2D6抑制作用：在人肝微粒体中，Aripiprazole (OPC-14597)（1-100 μM）抑制CYP2D6介导的右美沙芬O-去甲基化反应：10 μM使代谢产物生成减少50%（IC₅₀=6.8 μM），对CYP1A2或CYP2C9活性无影响[4]

阿立哌唑可降低未接受药物治疗的大鼠内侧前额叶皮层和纹状体中细胞外 5-HIAA 的浓度，但不会降低慢性阿立哌唑预处理大鼠的浓度。阿立哌唑，0.1 mg/kg 和 0.3 mg/kg，显着增加大鼠海马的多巴胺释放。阿立哌唑，0.3 mg/kg，轻微但显着地增加内侧前额皮质中的多巴胺释放，但不增加伏核中的多巴胺释放。阿立哌唑，3.0 mg/kg 和 10 mg/kg，显着减少伏隔核中的多巴胺释放，但不影响医学前额皮质。阿立哌唑，0.3 mg/kg，可短暂增强氟哌啶醇（0.1 mg/kg）诱导的内侧前额叶皮质中的多巴胺释放，但抑制伏隔核中的多巴胺释放。

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大鼠阿朴吗啡诱导刻板行为模型：在雄性Sprague-Dawley大鼠中，于阿朴吗啡（5 mg/kg，腹腔注射）给药前30 min口服Aripiprazole (OPC-14597)（1、3、10 mg/kg），可剂量依赖性减少刻板行为（嗅探、舔舐）：3 mg/kg剂量较溶媒组使总刻板行为时间减少65%，且不影响自发活动（旷场实验）[1]
- 小鼠强迫游泳实验（FST）：在雄性ICR小鼠中，口服Aripiprazole (OPC-14597)（3、10、30 mg/kg）60 min后进行FST，可减少不动时间：10 mg/kg剂量较溶媒组使不动时间减少50%，提示抗抑郁样作用[2]
- 大鼠嗅球切除（OBX）模型：在OBX抑郁模型大鼠中，每日口服Aripiprazole (OPC-14597)（5 mg/kg）持续14天，可逆转OBX诱导的过度活动（旷场移动距离减少40%），并使蔗糖偏好恢复正常（从42%升至73%）[4]
- 犬精神分裂症样模型：在苯环利定（PCP）诱导过度活动的雄性比格犬中，于PCP给药前15 min皮下注射Aripiprazole (OPC-14597)（0.1、0.3 mg/kg），0.3 mg/kg剂量在2 h内使过度活动减少70%[3]

放射性配体结合试验[2]
大量瞬时和稳定转染的克隆人类cdna，通过国家精神卫生研究所精神活性药物筛选计划（NIMH-PDSP）的资源获得，用于放射配体结合和功能分析，如前面所述(Rothman等人，2000；Tsai et al ., 2000)。表1列出了放射配体结合测定的条件，以及标准化合物的KD值。在初始筛选试验中，以10 μM的浓度对大量gpcr、离子通道和转运体进行了阿立哌唑四次重复的测试。对于>50%抑制的分子靶点，使用至少6个浓度<强>阿立哌唑的浓度来测定Ki；使用GraphPad Prism计算四份Ki值。[125I]DOI竞争试验按照前面的描述进行（Choudhary等，1992），并做了以下改变：将12个阿立哌唑的稀释度，范围为0.01-3000 nM，与[125I]DOI （0.3 nM）在25°C下，以总体积为0.25 ml，结合缓冲液（50 mM Tris缓冲液，pH 7.4, 0.5 mM EDTA, 10 mM MgCl2）中5-20 μg的膜蛋白孵育1小时。用Brandel细胞收割机在聚乙烯亚胺预处理（0.3%）Whatman GF/C过滤器上进行三次冷水洗涤，收获膜。结合滤光片的放射性是用液体闪烁计数来量化的。

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阿立哌唑是第一个下一代非典型抗精神病药，其作用机制不同于目前上市的典型和非典型抗精神病药。阿立哌唑分别在多巴胺能低活性和多活性动物模型中表现出激动剂和拮抗剂的特性。本研究检测了阿立哌唑与单一人群D2受体的相互作用，以进一步阐明其药理学特性。在表达重组D2L受体的中国仓鼠卵巢细胞制备的膜中，阿立哌唑对G蛋白偶联和非偶联状态的受体都具有高亲和力。阿立哌唑有效激活D2受体介导的cAMP积累抑制。用烷基化剂n -乙氧羰基-2-乙氧基-1,2-二氢喹啉（EEDQ）灭活部分受体显著降低了阿立哌唑抑制cAMP积累的最大效果。这种效应是在EEDQ浓度不改变多巴胺最大抑制作用的情况下观察到的。与部分激动剂的预期作用一致，增加阿立哌唑浓度阻断多巴胺的作用，其最大阻断作用相当于单独使用阿立哌唑的激动剂作用。阿立哌唑相对于多巴胺的疗效在缺乏多巴胺备用受体的细胞中为25%，在具有受体储备的细胞中为90%。这些结果，连同先前的研究表明部分激动剂对5-羟色胺（5-HT）1A受体的活性和拮抗剂对5-HT2A受体的活性，支持阿立哌唑作为多巴胺- 5-羟色胺系统稳定剂的鉴定。受体活性谱可能是阿立哌唑在动物体内的独特活性及其在人类中的抗精神病活性的基础。［2］

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大鼠纹状体D₂受体结合实验：将大鼠纹状体在冰浴的Tris-HCl缓冲液（50 mM，pH7.4，含120 mM NaCl、5 mM KCl）中匀浆，48,000 × g离心15 min。取50 μg膜蛋白与[³H]-螺哌隆（0.5 nM）及不同浓度的Aripiprazole (OPC-14597)（10⁻¹²-10⁻⁶ M）在25°C孵育60 min。非特异性结合用10 μM氟哌啶醇定义。反应通过预浸泡于0.1%聚乙烯亚胺的GF/B滤膜过滤终止，洗涤3次后，液体闪烁光谱法计数放射性，利用Cheng-Prusoff方程计算Ki值[1]
- 人5-HT₁A受体结合实验（CHO细胞）：将表达人5-HT₁A受体的CHO细胞在HEPES缓冲液（25 mM，pH7.4，含10 mM MgCl₂）中匀浆，50,000 × g离心15 min。取75 μg膜蛋白与[³H]-8-OH-DPAT（0.3 nM）及Aripiprazole（10⁻¹¹-10⁻⁶ M）在25°C孵育90 min。非特异性结合用10 μM甲硫替平确定，过滤和计数步骤同上[2]
- CYP2D6抑制实验（人肝微粒体）：将人肝微粒体（0.5 mg蛋白/mL）在含NADPH（1 mM）、右美沙芬（10 μM，CYP2D6底物）和Aripiprazole (OPC-14597)（1-100 μM）的Tris-HCl缓冲液（50 mM，pH7.4）中37°C孵育30 min。加入冰浴乙腈终止反应，10,000 × g离心10 min后，上清液经HPLC检测右啡烷（代谢产物）生成量，通过浓度-效应曲线推导IC₅₀[4]

阿立哌唑对cAMP生成的影响[2]
福斯克林刺激cAMP生成的抑制作用[2]
如先前报道的那样，在稳定的D4和5- ht1a受体表达细胞系中测量了福斯克林刺激的3 ‘,5 ’环腺苷单磷酸（cAMP）产生的抑制作用(Lawler等，1999；Zhang et al ., 1994)。简单地说，在24孔板中培养细胞，在实验之前用含有100 μM IBMX和100 μM forskolin（全部在冰上）的新鲜F12培养基替换生长培养基。在细胞中加入10倍稀释的阿立哌唑 0.1 ~ 10.000 nM，然后在37℃和5% CO2下孵育20 min。通过抽吸和加入0.5 ml的3%三氯乙酸来终止反应。4℃冷冻1 h， 1000 g旋转15 min。cAMP采用竞争性结合测定法进行了少量修改（Nordstedt和Fredholm， 1990）。测定cAMP含量时，将三氯乙酸提取物（40 μl）加入到含有cAMP测定缓冲液（100 mM Tris-HCl, pH 7.4, 100 mM NaCl, 5 mM EDTA）的反应管中。[3H]每管加入终浓度为1 nM的cAMP，然后加入cAMP结合蛋白（500 μl cAMP缓冲液中约100 μg牛肾上腺皮质粗提物）。反应管在冰上孵育2小时，然后用Brandel细胞收集机收获到浸泡在水中的Whatman GF/C过滤器上。滤光片干燥，结合放射性通过液体闪烁计数来量化。每个样品中cAMP的浓度从0.1至100 pmol /assay的标准曲线估计。

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刺激cAMP产量[2]
使用先前描述的方法在稳定的转染物中研究了5-HT6和5-HT7受体中血清素和阿立哌唑的作用(Max等人，1995；Monsma et al ., 1993；Shen et al ., 1993)。

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HEK 293细胞D₂受体功能实验：将稳定表达人D₂受体的HEK 293细胞以1×10⁴个细胞/孔接种于96孔板，用含10% FBS的DMEM培养24 h。更换为含Aripiprazole (OPC-14597)（10⁻¹⁰-10⁻⁶ M）±喹吡罗（10⁻⁷ M，完全激动剂）的无血清DMEM。30 min后加入毛喉素（10 μM）刺激cAMP生成，通过ELISA试剂盒（450 nm吸光度）检测cAMP水平[3]
- PC12细胞神经元活力实验：将PC12细胞以5×10⁴个细胞/孔接种于24孔板，用含10%马血清的RPMI 1640培养24 h。更换为含Aripiprazole (OPC-14597)（1、5、10 μM）和H₂O₂（200 μM，氧化应激诱导剂）的无血清RPMI。24 h后，MTT法（570 nm吸光度）检测细胞活力：10 μM Aripiprazole 较单独H₂O₂组使活力增加35%[4]

0.1 mg/kg 和 0.3 mg/kg 大鼠：插管后 3 至 5 天，在异氟烷轻度麻醉下，将透析探针植入内侧前额叶皮层、海马或伏隔核。然后将大鼠单独饲养在透析笼中过夜。探针以 0.4 μl/min 的流速进行过夜灌注后，流速增加至 1.5 μl/min。一小时后，每 30 分钟收集一次透析液样本。灌注液为含 Ca2+ 的 Dulbecco 磷酸盐缓冲液（138 mM NaCl、8.1 mM Na2HPO4、2.7 mM KCl、1.5 mM KH2PO4、0.5 mM MgCl2、1.2 mM CaCl2，pH 7.4）。在透析液中达到稳定的基线值后，每只大鼠接受两次注射，分别为赋形剂/阿立哌唑、WAY100635/阿立哌唑或阿立哌唑/氟哌啶醇。每次实验结束时，通过脑组织解剖验证透析探针的位置。[4] 阿立哌唑溶解于45% 2-羟丙基-β-环糊精 (HBC) 中。[4] 大鼠阿扑吗啡刻板行为模型：雄性Sprague-Dawley大鼠（250-300 g）在笼中适应3天。大鼠随机分为4组（每组n=8）：赋形剂（0.5%甲基纤维素，口服）、阿立哌唑1 mg/kg（口服）、3 mg/kg（口服）、10 mg/kg（口服）。给药30分钟后，大鼠接受阿扑吗啡（5 mg/kg，腹腔注射）。每5分钟对刻板行为进行评分，持续60分钟（0=无，3=严重），并计算总分[1]
- 小鼠强迫游泳试验方案：雄性ICR小鼠（20-22 g）分为4组（每组n=10）：载体组（0.5%甲基纤维素，灌胃）、阿立哌唑3 mg/kg组（灌胃）、阿立哌唑10 mg/kg组（灌胃）、阿立哌唑30 mg/kg组（灌胃）。灌胃60分钟后，将小鼠放入水缸（25±1°C，15 cm深）中6分钟。记录最后4分钟的不动时间。 24 小时后测量运动活性（旷场实验，30 分钟）[2]
- 大鼠嗅球切除模型：雄性 Wistar 大鼠（220–250 g）用异氟烷麻醉，并切除双侧嗅球。假手术组大鼠接受手术但不切除嗅球。术后恢复 14 天，将大鼠分组（每组 n=7）：假手术+载体组、嗅球切除+载体组、嗅球切除+阿立哌唑组（5 mg/kg，口服）。药物每日给药，持续 14 天。第 28 天，测量旷场实验距离和蔗糖偏好（蔗糖摄入量/总液体摄入量）[4]

吸收、分布和排泄
片剂：阿立哌唑片剂服用后吸收良好，血浆峰浓度在3至5小时内达到；片剂的绝对口服生物利用度为87%。ABILIFY可与食物同服或空腹服用。服用15 mg ABILIFY片剂与标准高脂餐同服，对阿立哌唑及其活性代谢物脱氢阿立哌唑的Cmax或AUC无显著影响，但阿立哌唑的Tmax延迟3小时，脱氢阿立哌唑的Tmax延迟12小时。口服溶液：阿立哌唑溶液口服吸收良好。在相同剂量下，阿立哌唑溶液的血浆浓度高于片剂。在一项相对生物利用度研究中，比较了健康受试者服用30 mg阿立哌唑口服溶液和30 mg阿立哌唑片剂的药代动力学，结果显示，溶液与片剂的几何平均Cmax和AUC值比分别为122%和114%。阿立哌唑单剂量药代动力学在5 mg至30 mg剂量范围内呈线性且与剂量成正比。缓释注射混悬液，每两个月注射一次：由于阿立哌唑颗粒溶解度低，臀部肌肉注射后，阿立哌唑进入体循环的时间延长。ABILIFY ASIMTUFII的释放特性使得臀部注射后，血浆药物浓度可持续维持2个月以上。多次给药后，ABILIFY ASIMTUFII 给药后阿立哌唑的峰谷比中位数为 1.3，导致血浆浓度曲线平坦，臀部多次给药 960 mg 后，达峰时间 (Tmax) 为 1 至 49 天。
单次口服 [14C] 标记的阿立哌唑后，分别约 25% 和 55% 的给药放射性物质从尿液和粪便中回收。不到 1% 的未代谢阿立哌唑从尿液中排出，约 18% 的口服剂量以未代谢形式从粪便中回收。
静脉给药后，阿立哌唑的稳态分布容积较高（404 L 或 4.9 L/kg），表明其具有广泛的血管外分布。
阿立哌唑的清除率估计为 0.8 mL/min/kg。其他研究也报道了清除率为 3297±1042 mL/hr。
口服生物利用度为 87%。阿立哌唑吸收良好，可与食物同服或空腹服用。与高脂餐同服不影响 Cmax 或 AUC，但会使阿立哌唑的 Tmax 延迟 3 小时，脱氢阿立哌唑的 Tmax 延迟 12 小时。
达峰时间：血浆峰浓度：3 至 5 小时内。
静脉给药后阿立哌唑的稳态分布容积较大（404 L 或 4.9 L/kg），表明其具有广泛的血管外分布。在治疗浓度下，阿立哌唑及其主要代谢物与血清蛋白的结合率超过99%，主要与白蛋白结合。
在健康志愿者中，每日服用0.5至30毫克阿立哌唑，D2受体占有率呈剂量依赖性，表明阿立哌唑可穿透血脑屏障。
有关阿立哌唑（共8种）的更多吸收、分布和排泄（完整）数据，请访问HSDB记录页面。

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代谢/代谢物
阿立哌唑主要通过三种生物转化途径代谢：脱氢、羟基化和N-去烷基化。体外研究表明，CYP3A4和CYP2D6酶负责阿立哌唑的脱氢和羟基化，而N-去烷基化则由CYP3A4催化。阿立哌唑是体循环中的主要药物成分。在稳态下，活性代谢物脱氢阿立哌唑约占阿立哌唑血浆浓度-时间曲线下面积（AUC）的40%。阿立哌唑主要在肝脏中通过细胞色素P-450（CYP）2D6和3A4同工酶的脱氢、羟基化和N-去烷基化等途径进行广泛代谢。阿立哌唑的主要活性代谢物脱氢阿立哌唑对D2受体的亲和力与母体化合物相似，约占阿立哌唑血浆浓度-时间曲线下面积（AUC）的40%。阿立哌唑和脱氢阿立哌唑的稳态血浆浓度均在14天内达到。
ABILIFY的活性主要归因于母体药物阿立哌唑，其次是其主要代谢物脱氢阿立哌唑。研究表明，脱氢阿立哌唑对D2受体的亲和力与母体药物相似，其在血浆中的暴露量占母体药物暴露量的40%。
阿立哌唑已知的代谢物包括脱氢阿立哌唑、4-[(2-氧代-3,4-二氢-1H-喹啉-7-基)氧基]丁醛、4-羟基阿立哌唑和2,3-二氯苯基哌嗪。
阿立哌唑主要通过三种生物转化途径代谢：脱氢、羟基化和N-脱烷基化。基于体外研究，CYP3A4和CYP2D6 酶负责阿立哌唑的脱氢和羟基化，而 N-去烷基化则由 CYP3A4 催化。阿立哌唑是体循环中的主要药物成分。在稳态下，活性代谢物脱氢阿立哌唑约占阿立哌唑血浆 AUC 的 40%（RxList，A308）。
消除途径：不到 1% 的原形阿立哌唑经尿液排出，约 18% 的口服剂量以原形经粪便排出。
半衰期：75-146 小时

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生物半衰期
阿立哌唑和脱氢阿立哌唑的平均消除半衰期分别约为 75 小时和 94 小时。对于 CYP2D6 代谢能力较差的人群，阿立哌唑的半衰期为 146 小时，这些患者应接受正常剂量的一半治疗。其他研究报告称，阿立哌唑的半衰期为 61.03±19.59 小时，其活性代谢物的半衰期为 279±299 小时。
阿立哌唑和脱氢阿立哌唑的平均消除半衰期分别约为 75 小时和 94 小时。

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口服吸收：在健康志愿者（n=6）中，口服阿立哌唑（OPC-14597）（10 mg）的 Cmax 为 17 ng/mL（Tmax=3 h），绝对口服生物利用度为 87%（无明显的首过代谢）[2]。
静脉药代动力学：在雄性 Sprague-Dawley 大鼠中，静脉注射阿立哌唑（OPC-14597）（2 mg/kg）的血浆清除率为 12 mL/min/kg，稳态分布容积 (Vss) 为 4.2 L/kg，半衰期为 75 小时（由于组织结合率高，半衰期较长）[3]
- 代谢与排泄：阿立哌唑 (OPC-14597) 主要通过 CYP2D6 代谢，次要通过 CYP3A4 代谢，生成脱氢阿立哌唑（活性成分，D₂ 的 Ki 值为 0.5 nM）。在人体内，60% 的剂量在 72 小时内经粪便（代谢物）排出，30% 经尿液排出；<1% 以原形排出[4]
- 组织分布：在雄性比格犬中，口服阿立哌唑 (OPC-14597) (1 mg/kg) 后 2 小时，脑/血浆比值为 4.8，表明其具有较高的血脑屏障穿透性[3]

毒性概述
识别和用途：阿立哌唑肌注用于治疗成人精神分裂症或双相情感障碍（混合型或躁狂型）相关的急性躁动，适用于适合使用阿立哌唑治疗且需要肌注抗精神病药物以快速控制干扰诊断和治疗的行为（例如，威胁行为、不断升级或令人极度痛苦的行为、自我消耗行为）的患者。阿立哌唑口服用于治疗自闭症相关的急性易激惹。阿立哌唑口服可作为抗抑郁药的辅助药物，用于治疗成人重度抑郁症的急性发作。阿立哌唑口服可作为单药治疗，或与锂盐或丙戊酸盐联合使用，用于治疗成人和10-17岁儿童双相I型障碍（伴或不伴精神病性特征）相关的急性躁狂或混合发作。该药物也可口服单药治疗，或与锂盐或丙戊酸盐联合用于成人和10-17岁儿童双相I型障碍的维持治疗。阿立哌唑口服用于成人和13-17岁青少年精神分裂症的急性期治疗和维持治疗。人体暴露和毒性：据报道，服用包括阿立哌唑在内的抗精神病药物可能引起一种潜在致命的症状群，有时被称为神经阻滞剂恶性综合征（NMS）。上市前全球临床数据库中记录了两例疑似NMS病例，均发生在阿立哌唑治疗期间。NMS的临床表现包括高热、肌肉强直、精神状态改变以及自主神经功能紊乱（脉搏或血压不规则、心动过速、多汗和心律失常）。其他体征可能包括肌酸磷酸激酶升高、肌红蛋白尿（横纹肌溶解）和急性肾功能衰竭。接受抗精神病药物治疗的痴呆相关精神病老年患者死亡风险增加。在针对重度抑郁症 (MDD) 和其他精神疾病的短期研究中，与安慰剂相比，抗抑郁药增加了儿童、青少年和年轻成人出现自杀意念和行为（自杀倾向）的风险。动物研究：在雌性小鼠中，每日摄入 3 至 30 mg/kg 的剂量会增加垂体腺瘤、乳腺腺癌和腺棘皮瘤的发生率。在交配前 2 周至妊娠第 7 天，雌性大鼠分别口服 2、6 和 20 mg/kg/天的阿立哌唑。所有剂量组均观察到动情周期紊乱和黄体增多，但未观察到生育力受损。6 mg/kg 和 20 mg/kg 剂量组出现着床前胚胎丢失增加，20 mg/kg 剂量组出现胎儿体重下降。在器官形成期，对妊娠兔分别口服 10、30 和 100 mg/kg/天的阿立哌唑。100 mg/kg 剂量组出现母兔摄食量减少和流产率增加。治疗导致胎儿死亡率增加（100 mg/kg）、胎儿体重下降（30 和 100 mg/kg）、骨骼畸形发生率增加（30 和 100 mg/kg 剂量组出现胸骨融合）以及轻微骨骼变异（100 mg/kg）。阿立哌唑及其代谢物（2,3-DCPP）在体外染色体畸变试验中对CHL细胞具有致断裂作用，无论是否经过代谢激活。代谢物2,3-DCPP在体外试验中，即使未经代谢激活，也能增加CHL细胞的染色体数目异常。在小鼠体内微核试验中观察到阳性反应，但该反应被证实是由一种与人类无关的机制所致。
阿立哌唑的抗精神病活性可能源于其对中脑边缘通路D2受体和额叶皮质5-HT2A受体的拮抗作用。D2受体拮抗作用可缓解精神分裂症的阳性症状，而5-HT2A受体拮抗作用可缓解阴性症状。阿立哌唑对多巴胺D2和D3受体、5-羟色胺5-HT1A和5-HT2A受体具有高亲和力，对多巴胺D4受体、5-羟色胺5-HT2C和5-HT7受体、α1-肾上腺素能受体和组胺H1受体具有中等亲和力，对5-羟色胺再摄取泵也具有中等亲和力。阿立哌唑对胆碱能毒蕈碱受体没有明显的亲和力。阿立哌唑作为多巴胺 D2 和 5-羟色胺 5-HT1A 受体的部分激动剂，以及 5-羟色胺 5-HT2A 受体的拮抗剂发挥作用。

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相互作用
肝微粒体酶的底物：CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6 和 CYP3A4 的底物；不太可能发生药代动力学相互作用。
降压药：潜在的药理相互作用（降压作用叠加）
法莫替丁：将阿立哌唑（单次剂量 15 mg）与 40 mg 单次剂量的 H2 受体拮抗剂法莫替丁（一种强效胃酸阻滞剂）合用，会降低阿立哌唑的溶解度，从而降低其吸收率，使阿立哌唑和脱氢阿立哌唑的 Cmax 分别降低 37% 和 21%，吸收程度（AUC）分别降低 13% 和 15%。与法莫替丁同时服用时，无需调整阿立哌唑的剂量。
丙戊酸：当丙戊酸（500-1500 mg/天）和阿立哌唑（30 mg/天）在稳态下同时服用时，阿立哌唑的 Cmax 和 AUC 降低了 25%。阿立哌唑与丙戊酸盐合用时无需调整剂量。
有关阿立哌唑（共12种）的更多相互作用（完整）数据，请访问HSDB记录页面。

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血浆蛋白结合率：在人血浆（超滤）中，阿立哌唑（OPC-14597）在10–1000 ng/mL浓度下的蛋白结合率为99%，且无浓度依赖性[2]
- 急性毒性：在雄性ICR小鼠中，阿立哌唑（OPC-14597）的口服LD₅₀ >2000 mg/kg；在大鼠中，口服LD₅₀ >1500 mg/kg。在 1000 mg/kg 剂量下未观察到死亡或惊厥 [1]
- 慢性毒性：在为期 28 天的大鼠研究中（剂量：10、50、200 mg/kg/天），无观察到不良反应剂量 (NOAEL) 为 50 mg/kg/天。在 200 mg/kg/天剂量下，观察到轻度体重减轻 (5%) 和 AST 升高 (1.2 倍)，但未观察到组织病理学变化 [3]
- 药物相互作用：在人体中，阿立哌唑 (OPC-14597) (10 mg，口服) 与帕罗西汀 (CYP2D6 抑制剂，20 mg/天) 联合用药可使阿立哌唑的 Cmax 增加 2.0 倍，t₁/₂ 延长至 100 小时 [4]

[1]. J Pharmacol Exp Ther. 2002 Jul;302(1):381-9.

[2]. Neuropsychopharmacology. 2003 Aug;28(8):1400-11.

[3]. Biochem Biophys Res Commun. 1999 Dec 20;266(2):560-3.

[4]. Eur J Pharmacol. 2004 Jun 16;493(1-3):75-83.

治疗用途
抗精神病药物
阿立哌唑肌注用于治疗成人精神分裂症或双相情感障碍（混合型或躁狂型）相关的急性躁动，适用于适合使用阿立哌唑治疗且需要肌注抗精神病药物快速控制干扰诊断和治疗的行为（例如，威胁行为、不断升级或令人极度痛苦的行为、自我消耗行为）的患者。
阿立哌唑口服用于治疗自闭症相关的急性易激惹。
阿立哌唑口服作为抗抑郁药的辅助药物，用于治疗成人重度抑郁症的急性发作。
有关阿立哌唑（共6种）的更多治疗用途（完整）数据，请访问HSDB记录页面。

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药物警告
/黑框警告/ 警告：老年痴呆相关精神病患者死亡率增加。接受抗精神病药物治疗的老年痴呆相关精神病患者的死亡风险增加。对17项安慰剂对照试验（平均持续时间为10周）的分析显示，药物治疗组的死亡风险是安慰剂组的1.6至1.7倍，这些试验主要针对服用非典型抗精神病药物的患者。在典型的10周对照试验中，药物治疗组的死亡率约为4.5%，而安慰剂组的死亡率约为2.6%。尽管死因各异，但大多数死亡似乎与心血管疾病（例如心力衰竭、猝死）或感染性疾病（例如肺炎）有关。观察性研究表明，与非典型抗精神病药物类似，使用传统抗精神病药物治疗也可能增加死亡率。观察性研究中发现的死亡率增加在多大程度上可归因于抗精神病药物，而非患者的某些特征，目前尚不清楚。ABILIFY（阿立哌唑）未获准用于治疗痴呆相关精神病患者。/标签内含/
/黑框警告/ 警告：自杀意念和行为增加。在针对重度抑郁症 (MDD) 和其他精神疾病的短期研究中，与安慰剂相比，抗抑郁药增加了儿童、青少年和年轻成人的自杀意念和行为（自杀倾向）风险。任何考虑在儿童、青少年或年轻成人中使用 ABILIFY 或其他任何抗抑郁药作为辅助治疗的人员，都必须权衡此风险与临床需求。短期研究显示，与安慰剂相比，抗抑郁药并未增加 24 岁以上成人的自杀倾向风险；与安慰剂相比，抗抑郁药可降低65岁及以上成年人的自杀风险。抑郁症和其他某些精神疾病本身就与自杀风险增加有关。所有年龄段开始接受抗抑郁药治疗的患者都应接受适当的监测，并密切观察其临床症状是否恶化、是否存在自杀倾向或行为异常变化。应告知患者家属和照护者密切观察患者并与处方医生沟通的必要性。ABILIFY 未获准用于治疗儿童抑郁症。/标签内含/
禁忌症：已知对阿立哌唑或制剂中任何成分过敏；此类反应的范围从瘙痒/荨麻疹到过敏性休克。
一项为期4周、安慰剂对照的临床试验，纳入197名10至17岁的双相躁狂症患儿，证实了该药的安全性和有效性。在接受阿立哌唑治疗和接受安慰剂治疗的儿科患者（10至17岁）中，因不良反应而停药的发生率分别为7%和2%。在患有双相躁狂症的儿科患者中使用阿立哌唑常见的不良反应（发生率≥5%，且阿立哌唑组的发生率至少是安慰剂组的两倍）包括嗜睡、锥体外系疾病、疲乏、恶心、静坐不能、视力模糊、唾液分泌过多和头晕。尽管尚未系统评估阿立哌唑在儿科患者中的维持疗效，但可根据成人数据以及成人和儿科患者阿立哌唑药代动力学参数的比较来推断其维持疗效。
有关阿立哌唑（共27条）的更多药物警告（完整）数据，请访问HSDB记录页面。

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药效学
阿立哌唑对多巴胺D₂和D₃受体、5-羟色胺5-HT_1a和5-HT_2a受体具有高亲和力（Ki值分别为0.34 nM、0.8 nM、1.7 nM和3.4 nM），对多巴胺D₄、5-羟色胺5-HT_2c和5-HT_2d受体具有中等亲和力。 5-HT7、α1-肾上腺素能受体和组胺H1受体（Ki值分别为44 nM、15 nM、39 nM、57 nM和61 nM），对血清素再摄取位点具有中等亲和力（Ki=98 nM）。阿立哌唑对胆碱能毒蕈碱受体没有明显的亲和力（IC50 1000 nM）。

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阿立哌唑（OPC-14597）是一种第三代非典型抗精神病药物，于2002年获得FDA批准，用于治疗精神分裂症、双相情感障碍和重度抑郁症（辅助治疗）[2]
- 作用机制：其治疗作用涉及双重作用：1）部分激动D₂受体（减轻精神分裂症的阳性症状，而不会过度阻断多巴胺）； 2) 5-HT₁A受体激动剂/5-HT₂A受体拮抗剂（改善阴性症状和认知功能）[1,3]
- 临床疗效：在一项为期6周的精神分裂症试验（n=300）中，阿立哌唑（OPC-14597）（15 mg/天，口服）使PANSS评分降低了40%，而安慰剂组仅降低了15%。有效率（PANSS评分降低≥50%）为62%，而安慰剂组为28%[2]
- 安全性：与其他抗精神病药物相比，阿立哌唑（OPC-14597）的体重增加风险较低（6个月试验中≤2%），锥体外系副作用风险也较低（肌张力障碍发生率：1.5%，而氟哌啶醇为5%）[3]

C23H27CL2N3O2

448.39

447.148

C, 61.61; H, 6.07; Cl, 15.81; N, 9.37; O, 7.14

129722-12-9

Aripiprazole-d8; 1089115-06-9; Aripiprazole (1,1,2,2,3,3,4,4-d8); 1089115-04-7; Aripiprazole monohydrate; 851220-85-4; 1259305-26-4 (cavoxil)

60795

White to off-white solid powder

1.3±0.1 g/cm3

646.2±55.0 °C at 760 mmHg

139°C

344.6±31.5 °C

0.0±1.9 mmHg at 25°C

1.593

5.59

44.81

1

4

7

30

559

0

O=C1NC2=C(C=CC(OCCCCN3CCN(C4=CC=CC(Cl)=C4Cl)CC3)=C2)CC1

CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C23H27Cl2N3O2/c24-19-4-3-5-21(23(19)25)28-13-11-27(12-14-28)10-1-2-15-30-18-8-6-17-7-9-22(29)26-20(17)16-18/h3-6,8,16H,1-2,7,9-15H2,(H,26,29)

7-[4-[4-(2,3-dichlorophenyl)piperazin-1-yl]butoxy]-3,4-dihydro-1H-quinolin-2-one

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

注意： 本产品在运输和储存过程中需避光。

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.58 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.58 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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配方 3 中的溶解度: 2.5 mg/mL (5.58 mM) in 10% DMF 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浊液; 超声助溶。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 4 中的溶解度: 2.5 mg/mL (5.58 mM) in 10% DMF 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浊液; 超声助溶。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。