Plasmodium
Inhibition of the Ras-Raf1-ERK1/2 protein kinase cascade in T cells.

蒿甲醚（0-200 μg/mL，24-72 h）以剂量和时间依赖性方式抑制大鼠 C6 胶质瘤细胞生长[2]。 Artemether（0-10 μM，72 小时）抑制 RANKL 引起的破骨细胞形成相关基因（破骨细胞前体细胞，BMM）的表达（TRAP、NFATc1、V-ATPase-d2、CTSK、DC-STAMP、MMP-9） [2].
蒿甲醚（48或96小时）抑制ConA或同种异体抗原诱导的BALB/c脾细胞增殖（IC50：6.3和3.5 μM）[4]。在 BALB/c 脾细胞中，蒿甲醚（0-50 μM，16-36 小时）可抑制 IL-2 和 IFN-γ 的产生[4]。 Artemether（0-50 μM，72 小时）通过 G1/S 转变抑制细胞周期进程，以及 ConA 诱导的脾细胞、CD4+T 和 CD8+ T 细胞分裂[4]。

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青蒿醚 可抑制刀豆蛋白A（ConA）诱导的脾细胞增殖，IC50为6.3 ± 1.9 μM；抑制同种异体抗原诱导的增殖，IC50为3.5 ± 0.6 μM。它还能剂量依赖性地抑制ConA诱导的脾细胞产生IL-2和IFN-γ。
青蒿醚 可抑制T细胞分裂（CFSE实验），并剂量依赖性地将细胞周期阻滞在G0/G1期。在抗CD3刺激的T细胞中，它能降低细胞周期蛋白D3和CDK6的表达，并抑制p27^kip的降解。
青蒿醚 在原代T细胞中抑制抗CD3诱导的Raf1磷酸化和Ras活化，并在卵清蛋白刺激的免疫小鼠T细胞以及抗CD3刺激的原代T细胞中抑制ERK1/2的磷酸化。[4]

在含有 C6 神经胶质瘤细胞的 SD 大鼠中，蒿甲醚（0-66 mg/kg，口服）可抑制肿瘤生长和血管生成[2]。
用酯类（10 mg/kg，腹膜内注射，持续 8 天）治疗的小鼠可免受LPS 诱导的溶骨性骨丢失[3]。
在 BALB/c 小鼠的 DNFB 诱导的 DTH 模型中，蒿甲醚（50 和 100 mg/kg，口服）抑制 T 细胞介导的免疫反应（耳肿胀）[ 4]。

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口服 青蒿醚（50和100 mg/kg）可剂量依赖性地抑制BALB/c小鼠由DNFB诱导的迟发型超敏反应（DTH）的耳肿胀。
在卵清蛋白免疫的BALB/c小鼠中，口服 青蒿醚（100 mg/kg，每日一次，连续7天）能显著抑制离体回忆实验中卵清蛋白特异性T细胞的增殖及细胞因子（IL-2和IFN-γ）的产生。[4]

细胞系：ConA 刺激的 T 淋巴细胞
浓度：1、10 和 50 μM
孵育时间：72 小时
结果：47%、56% 和 91%（在 1、10 和 50 μM）被抑制分别为G0/G1期细胞。

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增殖实验： 将脾细胞（4×10⁵个/孔）与ConA（5 μg/mL）或经照射的同种异体脾细胞在96孔板中培养48或96小时。在培养结束前8或24小时加入[³H]胸腺嘧啶，通过其掺入量测定增殖情况。青蒿醚在培养开始时加入。
细胞因子测定： 将脾细胞（4×10⁶个/mL）与ConA（2 μg/mL）培养16、24或36小时。采用ELISA法测定上清液中IL-2和IFN-γ的水平。
CFSE分裂实验： 用CFSE（2.5 μM）标记脾细胞，在存在或不存在青蒿醚的情况下，用ConA（5 μg/mL）刺激72小时，通过流式细胞术分析CD4⁺和CD8⁺ T细胞的分裂情况。
细胞周期分析： 用ConA刺激淋巴结来源的T细胞16小时，固定后使用碘化丙啶（PI）染色，通过流式细胞术分析DNA含量。
细胞周期及信号蛋白的Western blotting分析： 用抗CD3单克隆抗体（5 μg/mL）刺激纯化的T细胞10分钟（信号蛋白）或24小时（细胞周期蛋白）。获取全细胞裂解液，进行SDS-PAGE，并免疫印迹检测磷酸化ERK、总ERK、磷酸化Raf1、总Raf1、细胞周期蛋白D3、CDK6和p27^kip。
Ras活化实验： 用抗CD3单克隆抗体刺激T细胞5分钟。使用Raf1-RBD-GST珠子亲和纯化活化的Ras-GTP，并通过抗Ras抗体的Western blotting进行检测。[4]

动物模型：LPS（5 mg/kg）处理的小鼠[3]
剂量：10 mg/kg
给药途径：腹腔注射，连续8天
结果：预防了LPS引起的骨溶解性骨丢失和骨量减少。
降低了破骨细胞表面/骨表面（Oc.S/BS）比值，增加了骨体积/总体积（BV/TV）比值，并增加了TRAP阳性细胞的数量。

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迟发型超敏反应（DTH）模型：BALB/c小鼠于第0天和第1天在后足涂抹0.5% DNFB进行致敏。第9天，在右耳涂抹DNFB进行激发。从第 8 天到第 10 天，每天一次分别给予赋形剂、青蒿醚（5、50、100 mg/kg，口服）或环孢素 A（CsA，2 mg/kg，腹腔注射）。在攻击后 72 小时测量耳肿胀程度（厚度和重量）。
卵清蛋白免疫模型：BALB/c 小鼠于第 1 天皮下注射卵清蛋白（100 μg/只）溶于完全弗氏佐剂（CFA）进行免疫。每天一次给予青蒿醚（100 mg/kg，口服）或赋形剂，持续 7 天。在第 7 天，分离引流淋巴结中的 T 细胞，并在卵清蛋白存在下与来自未免疫小鼠的经辐照抗原呈递细胞（APC）共培养，用于增殖和细胞因子检测。[4]

吸收、分布和排泄
食物可增加吸收。
尿液中几乎检测不到给药的药物或双氢青蒿素。/双氢青蒿素/
肌注后，药代动力学研究表明，青蒿醚 (AM) 的血浆峰浓度出现在给药后 2 至 4 小时，消除缓慢，且重复给药后有蓄积的趋势。仅检测到低浓度的主要代谢物双氢青蒿素 (DHA)。脑脊液 (CSF) 中 AM 的浓度低于血浆浓度的 10%。口服给药后，AM 的浓度显著低于肌注给药。DHA 的浓度在第 1 天较高，但在第 7 天几乎为零，表明其在犬体内快速失活。在第8次口服给药后两小时，脑脊液中未检测到青蒿醚（AM）或双氢青蒿素（DHA），这可能解释了犬口服青蒿醚后未出现神经毒性的原因。
本研究探讨了肌注青蒿醚及其主要血浆代谢物双氢青蒿素在重症恶性疟患者中的药代动力学。研究纳入了6例伴有急性肾功能衰竭（ARF）的重症恶性疟患者和11例不伴有ARF的患者。所有患者均接受肌注青蒿醚治疗，负荷剂量为160 mg，随后每日80 mg，持续6天（总剂量640 mg）。伴有和不伴有ARF的患者对治疗均表现出良好的初始反应；寄生虫清除时间和退热时间分别为66（30至164）小时和76（36至140）小时（中位数（范围））。所有患者在开始治疗后7天内外周血涂片均未出现寄生虫血症复发。昏迷患者恢复意识的时间为51.6（22至144）小时。服用160 mg青蒿醚后1小时即可在血浆中检测到，且大多数情况下在24小时内降至无法检测的水平。与未发生急性肾功能衰竭（ARF）的患者相比，发生ARF的患者Cmax显著升高（2.38（1.89至3.95）vs 1.56（1.05至3.38）ng/mL/mg剂量），Vz/F（5.45（3.2至6.9）vs 8.6（4.2至12.3）L/kg）和CL/F（7.4（5.4至13.8）vs 19.1（8.5至25.1）mL/min/kg）显著降低。此外，急性肾功能衰竭（ARF）患者的半衰期（t1/2z）显著延长（7.0 (5.5 至 10.0) 小时 vs 5.7 (4.2 至 6.6) 小时）。两组患者的双氢青蒿素药代动力学相似。ARF 显著改变了肌注蒿甲醚的药代动力学。这些变化可能归因于吸收/生物利用度的提高、全身清除率的降低或药物血浆蛋白结合率的改变。
口服双氢青蒿素后吸收迅速，约 2.5 小时后达到血药浓度峰值。直肠给药吸收稍慢，约 4 小时后达到血药浓度峰值。血浆蛋白结合率约为 55%。经肠道和肝脏葡萄糖醛酸化消除的半衰期约为 45 分钟。双氢青蒿素
有关蒿甲醚（共6种）的更多吸收、分布和排泄（完整）数据，请访问HSDB记录页面。

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代谢/代谢物
蒿甲醚迅速代谢为其活性代谢物双氢青蒿素。
蒿甲醚……转化为双氢青蒿素……青蒿素类化合物的抗疟作用主要来源于双氢青蒿素……
大鼠口服青蒿素后，吸收迅速且完全。然而，即使剂量达到300 mg/kg，血浆浓度也极低。肝脏是主要的失活部位。肌注青蒿素后，检测到显著且更持久的血浆浓度。静脉注射后，青蒿素可穿过血脑屏障和血胎屏障。无论给药途径如何，48 小时内尿液或粪便中均未检测到多少未代谢的青蒿素。人体给药后鉴定的代谢物包括脱氧青蒿素、脱氧双氢青蒿素和 9,10-二羟基脱氧青蒿素。/青蒿素/

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生物半衰期
蒿甲醚：1.6 ± 0.7 和 2.2 ± 1.9 小时；双氢青蒿素：1.6 ± 0.6 和 2.2 ± 1.5 小时
蒿甲醚……转化为双氢青蒿素……后者从血浆中迅速消失，半衰期约为 45 分钟。

蛋白质结合
体外实验表明，青蒿醚和蒿甲醚均与人血清蛋白高度结合（分别为95.4%和99.7%）。双氢青蒿素也与人血清蛋白结合（47%至76%）。

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相互作用
本研究旨在评估葡萄柚汁对青蒿醚生物利用度随时间推移而降低的影响。在一项随机、两阶段交叉研究中，8名健康男性受试者每日一次口服100毫克青蒿醚，分别用350毫升水或350毫升双倍浓度新鲜冷冻葡萄柚汁送服，持续5天。在第1天和第5天，于8小时内采集17份血样。末次给药后第5天，青蒿醚血浆峰浓度（Cmax）和平均浓度-时间曲线下面积（AUC）约为第1天的三分之一，且与饮水（Cmax：P = 0.006；AUC：P = 0.005）和葡萄柚汁（Cmax和AUC：P < 0.001）同服后，消除半衰期均无变化。葡萄柚汁使第1天（P = 0.021）和第5天（Cmax：P = 0.05；AUC：P = 0.004）的Cmax（P = 0.021）和AUC（P < 0.001）均增加至两倍。活性代谢物双氢青蒿素在服用葡萄柚汁后，Cmax（P = 0.006）和AUC（P = 0.001）均增加至两倍，但药代动力学参数未见时间依赖性变化。葡萄柚汁显著提高了青蒿醚的口服生物利用度，但并未阻止其生物利用度随时间推移而降低。这表明肠壁中的CYP3A4是青蒿醚的代谢酶之一，但似乎不参与其自身诱导过程。
有人担心，由于退热药的使用与寄生虫清除延迟有关，因此可能会削弱宿主对疟疾的防御能力。然而，这似乎是由于细胞黏附延迟所致，而细胞黏附延迟可能是有益的。因此，没有理由在疟疾治疗中停用退热药。……对乙酰氨基酚和布洛芬是退热的首选药物。

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使用MTT法评估了青蒿醚对脾细胞的细胞毒性。培养48小时后，CC50（细胞活力降低50%的浓度）为350 ± 39 μM；培养96小时后，CC50为80 ± 0.4 μM。
体内实验中，小鼠接受高达100 mg/kg剂量的青蒿醚治疗（口服LD₅₀ = 977 mg/kg）后，未观察到死亡或疾病症状。在测试剂量下，青蒿醚对小鼠的体重、脾脏重量、脾细胞数量或T细胞数量均无影响。[4]

[1]. Recent investigations of artemether, a novel agent for the prevention of schistosomiasis japonica, mansoni and haematobia. Acta Trop, 2002. 82(2): p. 175-81.

[2]. Inhibitive effect of artemether on tumor growth and angiogenesis in the rat C6 orthotopic brain gliomas model. Integr Cancer Ther, 2009. 8(1): p. 88-92.

[3]. Artemether attenuates LPS-induced inflammatory bone loss by inhibiting osteoclastogenesis and bone resorption via suppression of MAPK signaling pathway. Cell Death Dis. 2018 May 1;9(5):498.

[4]. Investigation of the immunosuppressive activity of artemether on T-cell activation and proliferation. Br J Pharmacol. 2007 Mar;150(5):652-61.

蒿甲醚是青蒿素的衍生物，是将青蒿素中的内酯转化为相应的内酯甲基醚而形成的。它与蒿甲醚联合使用，作为抗疟药治疗多重耐药的恶性疟原虫疟疾。它是一种倍半萜类化合物、环状缩醛、有机过氧化物、青蒿素衍生物和半合成衍生物。蒿甲醚是一种用于治疗急性单纯性疟疾的抗疟药。它与蒿甲醚联合使用可提高疗效。这种联合疗法对疟原虫的红细胞期有效。可用于治疗由恶性疟原虫和未鉴定疟原虫引起的感染，包括在氯喹耐药地区感染的疟疾。
一种用于治疗疟疾的青蒿素衍生物。

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药物适应症
蒿甲醚和苯芴醇联合疗法适用于治疗由恶性疟原虫引起的急性单纯性疟疾，包括在氯喹耐药地区感染的疟疾。也可用于治疗未鉴定疟原虫种类的单纯性疟疾。适用于体重超过5公斤的成人和儿童。
FDA标签

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作用机制
与酸性寄生虫食物泡中的铁原卟啉IX（“血红素”）或亚铁离子相互作用，从而产生细胞毒性自由基。普遍接受的过氧化物类抗疟药的作用机制是，含过氧化物的药物与血红素（一种血红蛋白降解的副产物，来源于血红蛋白的蛋白水解）相互作用。这种相互作用被认为会导致一系列潜在毒性的氧自由基和碳中心自由基的形成。
青蒿醚（AM）是一种抗疟药，来源于青蒿素（青蒿素），青蒿素是从草药青蒿（Artemisia annua L.）中提取的。它的抗寄生虫作用是裂殖体杀灭剂，其作用机制是通过被寄生虫感染的红细胞快速吸收，并与血红蛋白降解的成分相互作用，从而形成自由基。临床研究表明，它具有很高的治愈率。
根据具有药用活性的过氧化物的已知特性，目前提出了两种关于青蒿素类抗疟药抗疟作用机制的理论。第一种理论认为，青蒿素必须与还原型血红素（亚铁血红素，Fe(II)PPIX）或非血红素亚铁（外源铁）接触才能被激活，导致过氧化物裂解生成以氧为中心的自由基（烷氧基自由基），这些自由基随后被认为通过过氧化物分子外围邻近氢原子的转移转化为以碳为中心的自由基。这些以碳为中心的自由基被认为能够烷基化寄生虫中敏感但尚未明确的生物分子。第二种理论则认为，完整的青蒿素与寄生虫体内一种重要蛋白质的结合位点结合。这种结合作用导致过氧化物转化为氢过氧化物或类似的开放过氧化物，根据此类化合物的已知性质，这些化合物会生成一种或多种活性化学实体，例如氧化剂、氧转移剂或以氧为中心的自由基。这与结合过程密切相关。如此一来，青蒿素可能发挥（不可逆）抑制剂的作用。铁可能与激活过程相关，也可能不相关。目前尚未在寄生虫中发现支持该理论的特定生物靶点，但膜结合蛋白可能参与其中。

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治疗用途
MeSH主题词：抗疟药、抗真菌药、抗原生动物药、抗球虫药、抗血吸虫药
治疗类别：抗疟药
为了应对恶性疟原虫对单一疗法产生耐药性的威胁，并改善治疗效果，世界卫生组织目前建议使用联合抗疟药治疗恶性疟疾。目前推荐的青蒿素类复方药物（ACTs）为：蒿甲醚-苯芴醇。
蒿甲醚-苯芴醇：目前有复方片剂可供选择……推荐疗程为6剂，每日两次，连续服用3天。该复方药物的优势在于苯芴醇目前尚无单药疗法，也从未单独用于治疗疟疾。近期证据表明，体重低于10公斤的幼儿使用该复方药物的疗效和安全性与较大儿童相似，因此目前推荐体重5公斤的患者使用蒿甲醚-苯芴醇。与脂肪同服可增强苯芴醇的吸收。血液中药物浓度过低，导致治疗失败，可能是由于脂肪摄入不足造成的。因此，必须告知患者或护理人员服用此抗疟疾联合疗法（ACT）时需与牛奶或含脂肪的食物同服，尤其是在治疗的第二天和第三天。
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药物警告
曾有报道称，服用此药后可能出现短暂性一度房室传导阻滞、剂量相关的网织红细胞和中性粒细胞计数可逆性下降以及血清天冬氨酸氨基转移酶活性暂时升高……一些研究发现，服用此药的志愿者会出现短暂的药物诱发发热……/青蒿素类药物/
由于高剂量青蒿素类药物可导致实验动物出现神经毒性、QT间期延长、骨髓抑制和胎儿重吸收，因此存在长期毒性的可能性。人体内存在青蒿素类药物。
有些患者无法耐受口服治疗，需要先进行1-2天的肠外或直肠给药，直到他们能够可靠地吞咽和保留口服药物。尽管这类患者可能没有出现重症症状，但他们应接受与重症疟疾患者相同的抗疟药物剂量方案。
有些患者可能没有出现重症症状，但在血涂片检查中发现寄生虫血症非常高。高寄生虫血症的风险因患者年龄和传播强度而异。因此，高寄生虫血症的临界值和定义也各不相同。高寄生虫血症患者治疗失败和发展为重症疟疾的风险增加，因此死亡风险也增加。这些患者可以使用推荐用于治疗非复杂性疟疾的口服抗疟联合疗法（ACTs）进行治疗。然而，需要密切监测以确保药物有效且不会出现严重症状，并且可能需要更长的疗程才能确保治愈。
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药效学
在体内，蒿甲醚代谢为活性代谢物双氢青蒿素。该药物通过抑制核酸和蛋白质合成，对抗恶性疟原虫的红细胞期。蒿甲醚与蒿甲醚联合使用可提高疗效。蒿甲醚起效迅速，且能迅速从体内清除。人们认为蒿甲醚通过减少疟原虫的数量来快速缓解症状。卢美芬汀的半衰期更长，据信可以清除残留的寄生虫。

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青蒿醚是青蒿素的半合成衍生物，主要用作抗疟药。本研究揭示了其强大的免疫抑制活性，它通过抑制Ras-Raf1-ERK1/2信号通路直接抑制T细胞活化和增殖。[4]

C16H26O5

298.3746

298.178

C, 64.41; H, 8.78; O, 26.81

71963-77-4

Artemether-d3;93787-85-0

68911

Crystals

1.2±0.1 g/cm3

357.5±42.0 °C at 760 mmHg

86-89ºC

140.5±27.8 °C

0.0±0.8 mmHg at 25°C

1.518

3.07

46.15

0

5

1

21

429

8

O1C23[C@]4([H])O[C@@]([H])([C@]([H])(C([H])([H])[H])[C@]2([H])C([H])([H])C([H])([H])[C@@]([H])(C([H])([H])[H])C3([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])(O1)O4)OC([H])([H])[H]

SXYIRMFQILZOAM-HVNFFKDJSA-N

InChI=1S/C16H26O5/c1-9-5-6-12-10(2)13(17-4)18-14-16(12)11(9)7-8-15(3,19-14)20-21-16/h9-14H,5-8H2,1-4H3/t9-,10-,11+,12+,13+,14-,15-,16-/m1/s1

(3R,5aS,6R,8aS,9R,10S,12R,12aR)-decahydro-10-methoxy-3,6,9-trimethyl-3,12-epoxy-12H-pyrano[4,3-j]-1,2-benzodioxepin

Dihydroqinghaosu methyl ether; Dihydroartemisinin methyl ether; SM224; SM-224; Artemos; Artenam; Artesaph; Artesian; Dihydroartemisinin Methyl Ether; Falcidol; Gvither; Larither; Malartem; SM 224; β-Artemether; β-Dihydroartemisinin Methyl Ether

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO : 60~100 mg/mL ( 201.09~335.15 mM )
Ethanol : ~60 mg/mL
H2O : ~0.1 mg/mL (~0.34 mM)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (8.38 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (8.38 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (8.38 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液添加到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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配方 4 中的溶解度: 3% DMSO + 97% Corn oil: 6mg/ml (20.11mM)

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。