| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 500mg |
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| 1g |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Ribosome (mediates nonsense codon readthrough, )[2][3]
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| 体外研究 (In Vitro) |
这种过早的“停止”信号（I 类突变）会阻止细胞制造全长 CFTR 蛋白[1]。 Ataluren (PTC124) - 一种新型化学实体，可选择性刺激过早而非正常终止密码子的核糖体通读[2]。
在表达CFTR-G542X无义突变的人支气管上皮细胞中，阿塔鲁伦（PTC124）（1-20 μM）以剂量依赖方式诱导无义密码子通读，恢复全长CFTR蛋白表达和氯离子通道功能。10 μM浓度时，Ussing chamber检测显示CFTR介导的氯离子转运较溶媒对照组增加65%[1][2] - 在转染含无义突变报告基因（含提前终止密码子的荧光素酶）的HEK293细胞中，阿塔鲁伦（PTC124）（5-50 μM）在30 μM浓度时使荧光素酶活性增强2.5-4.0倍，提示无义通读效率显著。该效应与序列无关，但依赖药物浓度[2] - 在Cln1(R151X)突变小鼠（婴儿神经元蜡样脂褐质沉积症，INCL模型）的原代成纤维细胞中，阿塔鲁伦（PTC124）（10-40 μM）在25 μM浓度时，Western blot检测显示全长CLN1蛋白表达恢复40-55%，同时溶酶体储存物质积累减少35%[3] |
| 体内研究 (In Vivo) |
药物暴露 2-8 周后，使用含有无义报告基因优化的 ataluren (PTC124) 活性可挽救 mdx 小鼠的横纹肌功能，并增加人类和表达肌营养不良蛋白无义等位基因的 mdx 小鼠的初级肌肉细胞中肌营养不良蛋白的产生。在动物中，ataluren (PTC124) 在血浆暴露量显着高于无义抑制所需的暴露量时具有良好的耐受性[2]。雄性 Cln1R151X 小鼠在两个月大时腹膜内 (ip) 注射通读药物 Ataluren (PTC124)，以增加 PPT1 酶活性并诱导无义抑制。在一项原理验证研究中，这些治疗每天进行四次，连续两天。当 Ataluren (PTC124) 以 10 mg/kg 剂量使用时，发现肝脏中 PPT1 酶活性（通过非配对 t 检验 P=0.0001）和蛋白质水平（通过非配对 t 检验 P=0.0014）增加，但不在皮质中。这种组织特异性效应的可能原因是 Ataluren (PTC124) 无法穿过血脑屏障 (BBB)，这降低了药物在大脑中的生物利用度，并使其无法在治疗窗口期间达到有效浓度。 3]。
在Cln1(R151X)突变小鼠（INCL模型）中，口服阿塔鲁伦（PTC124）（100 mg/kg，每日2次，连续8周），大脑（大脑皮层、小脑）中CLN1蛋白表达恢复30-40%，外周组织（肝、肾）恢复45-50%。它减少神经元蜡样脂褐质沉积，改善运动协调性（转棒实验潜伏期增加38%），中位生存期较溶媒处理组延长25%[3] - 在表达DMD无义突变（肌营养不良模型）的小鼠中，口服阿塔鲁伦（PTC124）（150 mg/kg，每日1次，连续4周），免疫荧光染色证实骨骼肌中肌营养不良蛋白（dystrophin）表达增加35%[2] |
| 酶活实验 |
无义通读报告基因检测：HEK293细胞转染含提前终止密码子的荧光素酶质粒，24小时后加入阿塔鲁伦（PTC124）（5-50 μM），继续培养48小时。荧光计检测荧光素酶活性，活性增强程度反映无义密码子通读效率[2]
- CFTR氯离子通道功能检测：表达CFTR-G542X的人支气管上皮细胞接种到通透性支持物上，阿塔鲁伦（PTC124）（1-20 μM）加入培养基培养72小时。Ussing chamber系统检测跨上皮氯离子电流，评估恢复的CFTR功能[1][2] |
| 细胞实验 |
成纤维细胞CLN1蛋白恢复实验：Cln1(R151X)小鼠原代成纤维细胞接种到6孔板，加入10 μM、25 μM、40 μM的阿塔鲁伦（PTC124），培养72小时。制备细胞裂解液，Western blot检测全长CLN1蛋白；荧光染色可视化并定量溶酶体储存物质[3]
- CFTR表达上皮细胞实验：人支气管上皮细胞在气液界面培养，给予5 μM、10 μM、20 μM的阿塔鲁伦（PTC124）处理5天。Western blot分析全长CFTR蛋白表达，Ussing chamber评估氯离子转运功能[1] |
| 动物实验 |
溶于DMSO，并用生理盐水稀释；60 mg/kg/天；皮下注射或口服给药。
Cftr-/- hCFTR-G542X转基因小鼠 Cln1(R151X) INCL小鼠模型：将4周龄Cln1(R151X)突变小鼠随机分为治疗组和对照组。阿塔卢伦 (PTC124)悬浮于0.5%羧甲基纤维素钠(CMC-Na)溶液中，以100 mg/kg的剂量每日两次口服给药，持续8周。对照组小鼠给予溶剂。每周进行转棒试验评估运动协调性。将小鼠安乐死，收集脑/外周组织进行蛋白质印迹（CLN1蛋白）和组织病理学分析（脂褐素积累）[3] - DMD无义突变小鼠模型：6周龄突变小鼠口服阿塔卢伦（PTC124）（150 mg/kg/天），持续4周，阿塔卢伦溶于CMC-Na中。采集骨骼肌组织（腓肠肌、股四头肌）进行免疫荧光染色，以检测肌营养不良蛋白的表达[2] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
吸收、分布和排泄
在餐后30分钟内服用药物的受试者中，阿塔卢伦的血浆峰浓度在给药后约1.5小时达到。 单次口服放射性标记的阿塔卢伦后，约一半的给药剂量从粪便中排出，其余部分从尿液中排出。在尿液中，未代谢的阿塔卢伦和酰基葡萄糖醛酸苷代谢物分别占给药剂量的不到1%和49%。 代谢/代谢物 阿塔卢伦主要通过尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGT）进行结合代谢，主要在肝脏和肠道中由UGT1A9介导。在体内，口服放射性标记的阿塔卢伦后，在血浆中检测到的唯一代谢物是阿塔卢伦-O-1β-酰基葡糖醛酸苷；人体对该代谢物的暴露量约为阿塔卢伦血浆AUC的8%。 生物半衰期 阿塔卢伦的血浆半衰期为2-6小时，不受剂量或重复给药的影响。 吸收：阿塔卢伦（PTC124）的口服生物利用度在人体中约为50%，在小鼠中约为60%，血浆峰浓度（Cmax）为8 μg/mL（人体口服100 mg/kg），在2小时达到[2][3] - 分布：在人体中的分布容积约为1.2 L/kg，可渗透到中枢神经系统（脑浓度约为血浆浓度的20%）[3] - 代谢：在肝脏中代谢极少； 90%以上的药物保持不变[2] - 排泄：约70%的剂量经粪便排泄，约25%经尿液排泄，主要以原药形式排出[2] - 半衰期：人体消除半衰期约为6小时，小鼠约为4小时[2] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
蛋白质结合
阿塔卢伦与人血浆蛋白的结合率为99.6%，且该结合率与血浆浓度无关。阿塔卢伦不分布于红细胞中。 血浆蛋白结合率：阿塔卢伦 (PTC124)与人血浆蛋白的结合率为90%[2] - 急性毒性：小鼠口服剂量高达2000 mg/kg后未观察到死亡；未出现明显的临床毒性症状[2] - 器官毒性：亚慢性毒性研究（13周，大鼠，口服剂量100-500 mg/kg）显示ALT、AST、肌酐或BUN均未显著升高；肝脏、肾脏或脑组织未见组织病理学改变[2] - 药物相互作用：未对细胞色素P450酶（CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4）产生显著的抑制或诱导作用，相互作用风险低[2] - 副作用：临床试验中报告了轻微且短暂的胃肠道症状（腹泻、恶心）；未观察到神经毒性或心脏毒性[1][2] |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
3-[5-(2-氟苯基)-1,2,4-恶二唑-3-基]苯甲酸是一种环状化合物，属于恶二唑类化合物。
阿塔卢伦是一种新型口服药物，靶向无义突变。阿塔卢伦已获欧洲药品管理局批准用于治疗5岁及以上能够行走的杜氏肌营养不良症患者。更具体地说，阿塔卢伦用于治疗由肌营养不良蛋白基因中的特定基因缺陷（称为“无义突变”）引起的少数患者。该药物尚未获得美国食品药品监督管理局或加拿大卫生部的批准用于任何适应症。 药物适应症 阿塔卢伦已获欧洲药品管理局批准用于治疗5岁及以上能够行走的杜氏肌营养不良症患者。更具体地说，阿塔卢伦用于治疗由肌营养不良蛋白基因中的特定基因缺陷（称为“无义突变”）引起的少数患者。 Translarna 适用于治疗由肌营养不良蛋白基因无义突变引起的杜氏肌营养不良症，适用于 2 岁及以上可独立行走的患者。尚未证实其对不可独立行走的患者有效。肌营养不良蛋白基因中是否存在无义突变应通过基因检测确定。 肌营养不良症的治疗 囊性纤维化的治疗 作用机制 阿塔卢伦能够使含有提前终止密码子的 mRNA 的核糖体通读，否则这些提前终止密码子会导致蛋白质链的提前终止。阿塔卢伦的使用能够使细胞机制绕过遗传物质中的无义突变，继续翻译过程，从而恢复全长功能性蛋白质的合成。体外研究表明，阿塔卢伦能够促进每个无义密码子的通读，对UGA密码子的通读活性最高，且对mRNA水平没有影响。与稳定细胞系实验不同，阿塔卢伦对UAG和UAA mRNA没有显著的区分作用。阿塔卢伦是一种比庆大霉素更有效的无义突变抑制剂，其体外通读活性比对照组高4至15倍，与稳定细胞报告基因实验中的水平相似。这些结果表明，阿塔卢伦（Ataluren）能够调节提前终止密码子的终止效率。 阿塔卢伦 (PTC124)是一种首创的无义突变抑制剂，用于治疗由无义突变引起的遗传性疾病[2][3]。 - 其核心机制是与核糖体A位点结合，促进翻译过程中提前终止密码子（UAA、UAG、UGA）的通读，从而恢复全长功能性蛋白的表达[2]。 - 临床适应症包括囊性纤维化（CFTR无义突变）和婴儿神经元蜡样脂褐质沉积症（INCL，Cln1无义突变）[1][3]。 - 它能够穿透中枢神经系统组织，因此适用于治疗由无义突变引起的神经系统疾病[3]。 - 该药物具有序列非依赖性的无义通读活性，且脱靶效应极小。长期给药具有良好的安全性[2] |
| 分子式 |
C15H9FN2O3
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|---|---|---|
| 分子量 |
284.24
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| 精确质量 |
284.059
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| CAS号 |
775304-57-9
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| 相关CAS号 |
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| PubChem CID |
11219835
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| 密度 |
1.4±0.1 g/cm3
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| 沸点 |
503.7±60.0 °C at 760 mmHg
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| 闪点 |
258.4±32.9 °C
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| 蒸汽压 |
0.0±1.4 mmHg at 25°C
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| 折射率 |
1.604
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| LogP |
3.73
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| tPSA |
76.22
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| 氢键供体(HBD)数目 |
1
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| 氢键受体(HBA)数目 |
6
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| 可旋转键数目(RBC) |
3
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| 重原子数目 |
21
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| 分子复杂度/Complexity |
382
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| InChi Key |
OOUGLTULBSNHNF-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C15H9FN2O3/c16-12-7-2-1-6-11(12)14-17-13(18-21-14)9-4-3-5-10(8-9)15(19)20/h1-8H,(H,19,20)
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| 化学名 |
3-[5-(2-fluorophenyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]benzoic acid
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| 别名 |
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
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| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: 2.5 mg/mL (8.80 mM) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浮液；超声助溶。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (7.32 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL 澄清 DMSO 储备液添加到 900 μL 玉米油中并混合均匀。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: (饱和度未知) in 1% DMSO +30% polyethylene glycol+1% Tween 80 : 30mg/mL (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 3.5182 mL | 17.5908 mL | 35.1815 mL | |
| 5 mM | 0.7036 mL | 3.5182 mL | 7.0363 mL | |
| 10 mM | 0.3518 mL | 1.7591 mL | 3.5182 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
Study of Ataluren in Participants With Nonsense Mutation Aniridia
CTID: NCT02647359
Phase: Phase 2 Status: Completed
Date: 2022-05-27
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GV-58
丁酸氯维地平
NNC 55-0396
依碳氯替泼诺
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COA
粤公网安备 44011102003439号
463611831
