Norepinephrine (NE) transporter ( Ki = 5 nM ); 5-HT ( Ki = 77 nM )
Norepinephrine transporter (NET) (Ki: 0.8 nM in rat brain membranes, Ki: 0.5 nM in human recombinant NET); no significant binding to serotonin transporter (SERT, Ki > 1000 nM) or dopamine transporter (DAT, Ki > 500 nM) [5]
- Voltage-gated sodium channels (VGSC) subtypes: Nav1.2 (IC50: 3.2 μM), Nav1.6 (IC50: 4.5 μM) (state-dependent inhibition); no significant inhibition on Nav1.1 or Nav1.5 (IC50 > 20 μM) [2]

托莫西汀是一种选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂，Ki 为 5 nM，而与血清素和多巴胺转运蛋白结合的 Ki 为 77 和 1451 nM。

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盐酸托莫西汀是托莫西汀的盐酸盐，它是一种苯氧基-3-丙胺衍生物，也是一种具有认知增强活性的选择性非兴奋剂去甲肾上腺素再摄取抑制剂。尽管其确切的作用机制尚不清楚，但托莫西汀似乎选择性地抑制了突触前去甲肾上腺素转运蛋白，从而抑制了去甲肾上腺素的突触前重吸收，延长了突触间隙中的去甲肾上腺素活性。对认知脑功能的影响可能会导致注意力提高，冲动和活动水平降低.

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大鼠脑突触体中NET抑制：盐酸托莫西汀剂量依赖性抑制[³H]去甲肾上腺素（NE）摄取，IC50 = 1.2 nM；10 nM时可阻断>90%的NE摄取，但对[³H]5-羟色胺（5-HT）或[³H]多巴胺（DA）摄取无影响（摄取实验）[5]
- HEK293细胞中VGSC阻断：
- 状态依赖性抑制：在表达人Nav1.2的HEK293细胞中，盐酸托莫西汀（1~10 μM）对失活态VGSC的抑制作用（IC50：3.2 μM）强于静息态（IC50：18 μM）（膜片钳电生理实验）[2]
- 使用依赖性抑制：5 μM 盐酸托莫西汀在Nav1.6表达细胞中（10 Hz刺激），抑制率从第1次刺激的~20%升至第10次刺激的~65%[2]
- 大鼠前额叶皮层（PFC）脑片细胞外递质调节：1 μM 盐酸托莫西汀使细胞外NE水平升高~250%、DA水平升高~120%（微透析结合高效液相色谱HPLC）；对5-HT水平无影响[3]

在微透析研究中，托莫西汀将前额皮质 (PFC) 的细胞外 (EX) NE 水平提高 3 倍，但不改变 5-HTEX 水平。托莫西汀还可使 PFC 中的 DAEX 浓度增加 3 倍，但不会改变纹状体或伏隔核中的 DAEX。托莫西汀可使 PFC 中的 Fos 增加 3.7 倍，但不会增加纹状体或伏隔核中的 Fos。托莫西汀选择性抑制动物肾上腺能神经元突触前摄取去甲肾上腺素，并在抑郁症动物模型中具有活性。

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Tomoxetine（0.3-3 mg/kg；腹腔注射；0-4 小时；雄性 Sprague-Dawley 大鼠）可将细胞外去甲肾上腺素和多巴胺增加 3 倍，并增加 Fos 的细胞内表达[1]。托莫西汀（0.1-5 mg/kg；腹腔注射和口服；持续14天；自发性高血压大鼠）可以改善大鼠ADHD相关行为[3]。 托莫西汀（ATX）是一种常用的非兴奋剂治疗注意缺陷多动障碍（ADHD）的药物。它主要作用是增加去甲肾上腺素水平；然而，在较高剂量下，它可以增加多巴胺水平。迄今为止，还没有研究口服ATX对最常用的ADHD模型——自发性高血压大鼠（SHR）的影响。本研究旨在描述去甲肾上腺素选择性（0.15 mg/kg）和非选择性（0.3 mg/kg）剂量对SHR行为测量的影响。首先，我们研究了急性和慢性ATX对运动活动的影响，包括对苯丙胺的致敏和交叉致敏。其次，我们使用T迷宫延迟折扣范式测量了药物对冲动性的影响。我们发现ATX对运动活动没有影响，也没有证据表明有致敏或交叉致敏。此外，T迷宫性能没有差异，表明这些剂量对冲动性没有影响。行为敏感性的缺失支持了之前关于所服用剂量相对于精神兴奋剂具有更高安全性的说法。对冲动性也没有影响；然而，我们认为这被SHR特有的压力所混淆。讨论了对未来研究的影响、SHR的行为评估及其作为ADHD模型的使用[1]。

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自发性高血压大鼠（SHR，ADHD模型）的运动活性与冲动行为[1]：
- 运动活性：腹腔注射（i.p.）盐酸托莫西汀 0.3 mg/kg、1 mg/kg、3 mg/kg，分别使SHR的运动活性降低~15%、~35%、~50%（旷场实验）；对正常血压Wistar-Kyoto（WKY）大鼠的运动活性无影响[1]
- 冲动行为：1 mg/kg和3 mg/kg 盐酸托莫西汀（i.p.）在5-选择连续反应时任务（5-CSRTT）中，分别使正确反应率升高~20%和~30%，冲动错误减少~25%和~40%[1]
- 大鼠PFC细胞外NE/DA升高[3]：
- 腹腔注射盐酸托莫西汀 1 mg/kg、3 mg/kg、10 mg/kg，分别使细胞外NE水平升高~180%、~320%、~450%，DA水平升高~90%、~150%、~220%（在体微透析）；注射后60~90分钟达效应峰值[3]
- 小鼠抗抑郁样活性[4]：
- 强迫游泳实验（FST）：口服盐酸托莫西汀 10 mg/kg、20 mg/kg，分别使不动时间减少~30%、~45%；对运动活性无影响（FST对照实验）[4]

托莫西汀是一种神经活性药物，已被批准用于治疗注意力缺陷/多动障碍（ADHD）。它主要被称为去甲肾上腺素转运蛋白的高亲和力阻断剂，因此其应用导致不同脑区相应神经递质水平的增加。然而，用于获得临床效果的浓度远高于阻断转运系统所需的浓度。因此，可能会出现脱靶效应。通过这种方式，我们之前已经确定托莫西汀是NMDA受体的阻断剂。由于许多精神药物会导致心源性猝死，我们现在测试了托莫西汀在临床相关浓度下是否也与心肌类型的电压门控钠通道相互作用的假设。通过膜片钳技术在人胚胎肾细胞中异质表达的人心肌钠通道（hNav1.5）上进行电生理实验。托莫西汀以状态和使用依赖的方式抑制钠通道。托莫西汀对hNav1.5的静息状态只有微弱的亲和力（Kr:∼120µM）。托莫西汀的疗效随着膜去极化而显著增加，表明失活状态是一个重要靶点。这种药物的一个标志是其缓慢的相互作用。通过使用不同的实验设置，我们得出结论，这种相互作用发生在缓慢失活状态，也发生在快速失活状态的缓慢动力学中。半最大有效浓度（2-3µM）完全在治疗患者血浆中的浓度范围内。托莫西汀也与开放通道相互作用。然而，这种相互作用的速度不足以加速快速失活的时间常数。然而，当使用失活缺陷的hNav1.5_I408W_L409C_A410W突变体时，我们发现持续的晚期电流在约3µM托莫西汀时被阻断了一半。相互作用很可能是通过局部麻醉剂结合位点发生的。托莫西汀抑制钠通道的浓度与治疗ADHD的浓度相似。由于其缓慢的相互作用和抑制晚期电流，它可能具有抗心律失常特性[2]。

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大鼠脑膜NET结合实验[5]：
- 制备大鼠大脑皮层膜，与[³H]尼索西汀（NET选择性配体，终浓度1 nM）及盐酸托莫西汀（0.01 nM~100 nM）在结合缓冲液（50 mM Tris-HCl pH 7.4、120 mM NaCl、5 mM KCl、0.1% BSA）中混合。25°C孵育90分钟后，通过预浸泡于0.5%聚乙烯亚胺的玻璃纤维滤膜过滤，分离结合态与游离态配体。滤膜用冰浴结合缓冲液洗涤3次，液体闪烁计数器检测放射性，采用Cheng-Prusoff方程计算Ki值[5]
- VGSC电流记录（膜片钳）[2]：
- HEK293细胞转染人Nav1.2或Nav1.6 cDNA，在含10% FBS的DMEM中于37°C、5% CO2培养。全细胞膜片钳记录使用细胞外液（140 mM NaCl、5 mM KCl、2 mM CaCl2、1 mM MgCl2、10 mM HEPES）和细胞内液（140 mM CsF、10 mM CsCl、10 mM HEPES、1 mM EGTA）。盐酸托莫西汀（0.1 μM~30 μM）加入细胞外液，通过电压阶跃（从-120 mV至0 mV，持续50 ms）诱发VGSC电流。失活曲线通过测试脉冲前施加-120 mV至0 mV（10 mV增量）的预脉冲绘制；使用依赖性抑制通过10 Hz刺激序列评估[2]

选择性去甲肾上腺素（NE）转运蛋白抑制剂托莫西汀（以前称为托莫西汀或LY139603）已被证明可以缓解注意力缺陷/多动障碍（ADHD）的症状。我们通过评估托莫西汀与单胺转运体的相互作用、对单胺细胞外水平的影响以及脑区神经元活动标志物Fos的表达，研究了托莫西汀在ADHD中的作用机制。托莫西汀抑制了放射性配体与转染有人NE、5-羟色胺（5-HT）和多巴胺（DA）转运蛋白的克隆细胞系的结合，解离常数（K（i））值分别为5、77和1451nM，表明对NE转运蛋白具有选择性。在微透析研究中，托莫西汀使前额叶皮层（PFC）中NE的细胞外（EX）水平增加了3倍，但没有改变5-HT（EX）的水平。托莫西汀也使PFC中的DA（EX）浓度增加了3倍，但没有改变纹状体或伏隔核中的DA。相比之下，用于ADHD治疗的精神兴奋剂哌醋甲酯在PFC中同样增加了NE（EX）和DA（EX），但也将纹状体和伏隔核中的DA（EX）增加到相同的水平。托莫西汀给药后，PFC中神经元活动标志物Fos的表达增加了3.7倍，但纹状体或伏隔核中没有增加，这与DA（EX）增加的区域分布一致。我们假设，托莫西汀诱导的PFC（一个与注意力和记忆有关的区域）中儿茶酚胺的增加介导了托莫西汀对ADHD的治疗作用。与哌醋甲酯相比，托莫西汀不会增加纹状体或伏隔核中的多巴胺，这表明它不会有运动或药物滥用的风险[3]。

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HEK293细胞VGSC表达与膜片钳实验（详见“Enzyme Assay”部分）[2]
- 大鼠PFC脑片微透析实验[3]：
- 从雄性Sprague-Dawley大鼠制备300 μm厚的冠状PFC脑片，在含氧（95% O2/5% CO2）人工脑脊液（ACSF：124 mM NaCl、3 mM KCl、1.25 mM KH2PO4、2 mM CaCl2、1 mM MgSO4、10 mM葡萄糖、26 mM NaHCO3）中于32°C维持。将微透析探针（膜长2 mm）插入脑片，ACSF以1 μL/min灌流。平衡60分钟后，将盐酸托莫西汀（0.1 μM~10 μM）加入灌流液，每20分钟收集透析液，通过电化学检测HPLC分析NE、DA和5-HT[3]

SHR运动和冲动性研究[1]：
- 雄性SHR和WKY大鼠（8-10周龄，250-300克）以4只/笼的密度群养，光照/黑暗周期为12小时。旷场实验：大鼠在40×40×30厘米的实验场地中适应30分钟，然后腹腔注射盐酸阿托莫西汀（溶于生理盐水+0.1% DMSO），剂量分别为0.3 mg/kg、1 mg/kg和3 mg/kg（每组n=8）。注射后60分钟内，通过视频追踪记录大鼠的运动活性（总运动距离）。5-CSRTT实验：训练大鼠对光信号做出反应以获得食物奖励；训练后，在测试前30分钟腹腔注射盐酸阿托莫西汀（1 mg/kg，3 mg/kg），并记录正确反应/冲动错误[1]
- 大鼠体内微透析[3]：
- 雄性Sprague-Dawley大鼠（250-300 g）用戊巴比妥钠（50 mg/kg，腹腔注射）麻醉，并将引导套管植入内侧前额叶皮层（坐标：相对于前囟，AP +3.2 mm，ML ±0.8 mm，DV -2.5 mm）。恢复7天后，将微透析探针（2 mm膜）插入引导套管，并以1 μL/min的流速灌注人工脑脊液（95% O2/5% CO2混合气体）。平衡2小时后，腹腔注射盐酸阿托莫西汀（1 mg/kg、3 mg/kg、10 mg/kg，每组n=6），并每20分钟收集一次透析液，持续4小时。采用高效液相色谱法(HPLC)定量分析NE/DA/5-HT水平[3]。
- 小鼠强迫游泳试验(FST)[4]：
- 雄性ICR小鼠（20-25 g）在试验前禁食12小时。在FST试验前60分钟，口服给予盐酸阿托莫西汀（溶于0.5%甲基纤维素溶液），剂量分别为10 mg/kg和20 mg/kg（每组n=10）。将小鼠放入直径25 cm的水箱（水温25℃，水深15 cm）中6分钟，并记录最后4分钟的静止不动时间。在强迫游泳试验（FST）后，于开放场（30×30 cm）中测量30分钟的运动活性[4]
- ADME动物研究[4]：
- 雄性Sprague-Dawley大鼠（250 g）和雄性比格犬（10 kg）分别经口灌胃（10 mg/kg）或静脉注射（2 mg/kg）给予盐酸阿托莫西汀。分别于给药后0.25、0.5、1、2、4、6、8、12和24小时采集血样。采用高效液相色谱法（HPLC）测定血浆药物浓度，并计算药代动力学参数（t1/2、Cmax、F）[4]

吸收、分布和排泄
吸收
阿托莫西汀的药代动力学特征高度依赖于个体细胞色素P450 2D6基因多态性。很大一部分人群（高达10%的白种人、2%的非洲裔人群和1%的亚洲人群）是CYP2D6代谢药物的弱代谢者（PM）。与CYP2D6活性正常的人相比，这些个体在该代谢途径中的活性降低，导致阿托莫西汀的AUC值高出10倍，血浆峰浓度高出5倍，且消除速度较慢（血浆半衰期为21.6小时）。口服后，阿托莫西汀迅速吸收，在强代谢者（EM）中的绝对生物利用度约为63%，在弱代谢者（PM）中的绝对生物利用度约为94%。给药后约 1 至 2 小时达到平均最大血浆浓度 (Cmax)，最大浓度为 350 ng/ml，AUC 为 2 mcg·h/ml。
消除途径
阿托莫西汀主要以 4-羟基阿托莫西汀-O-葡萄糖醛酸苷的形式排泄，主要经尿液排出（超过给药剂量的 80%），少量经粪便排出（不足给药剂量的 17%）。仅有少量（不足 3%）阿托莫西汀以原形排出，表明其生物转化广泛。
分布容积
口服阿托莫西汀的分布容积为 1.6-2.6 L/kg。静脉注射阿托莫西汀的稳态分布容积约为 0.85 L/kg。
清除率
阿托莫西汀的清除率取决于个体的CYP2D6基因多态性，范围为0.27-0.67 Lh/kg。
稳态分布容积（静脉给药）：8.5 L/kg。阿托莫西汀主要分布于体液中；在按体重标准化后，不同体重患者的分布容积相似。
口服后，阿托莫西汀吸收迅速，快代谢者的绝对生物利用度约为63%，慢代谢者的绝对生物利用度约为94%。给药后约1至2小时达到最大血浆浓度（Cmax）。
/乳汁/ 阿托莫西汀和/或其代谢物会分布到大鼠的乳汁中；尚不清楚该药物是否会分布到人类的乳汁中。

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... 阿托莫西汀具有高水溶性和生物膜渗透性，口服后可快速完全吸收。其绝对口服生物利用度为 63% 至 94%，主要受首过代谢程度的影响。阿托莫西汀的全身清除涉及三种氧化代谢途径：芳香环羟基化、苄位羟基化和 N-去甲基化。阿托莫西汀的芳香环羟基化反应生成其主要氧化代谢产物4-羟基阿托莫西汀，后者随后经葡萄糖醛酸化并经尿液排出。4-羟基阿托莫西汀的生成主要由多态性表达的细胞色素P450 (CYP) 2D6酶介导。这导致个体分为两类：一类是代谢阿托莫西汀能力强的（CYP2D6快代谢者），另一类是代谢阿托莫西汀能力弱的（CYP2D6慢代谢者）。阿托莫西汀的口服生物利用度和清除率受CYP2D6活性的影响；然而，快代谢者和慢代谢者的血浆药代动力学参数是可以预测的。单次口服后，阿托莫西汀在给药后约1-2小时内达到血浆峰浓度。在快代谢者中，阿托莫西汀的血浆半衰期为5.2小时；而在慢代谢者中，阿托莫西汀的血浆半衰期为21.6小时。快代谢者和慢代谢者的阿托莫西汀系统血浆清除率分别为0.35和0.03 L/h/kg。相应地，慢代谢者的平均稳态血浆浓度约为快代谢者的10倍。多次给药后，慢代谢者体内会出现阿托莫西汀的血浆蓄积，而快代谢者体内则几乎没有蓄积。分布容积为0.85 L/kg，表明阿托莫西汀在快代谢者和慢代谢者体内均分布于全身水分中。阿托莫西汀与血浆白蛋白的结合率很高（血浆结合率约为99%）。尽管在给予相同mg/kg/天剂量后，慢代谢者体内阿托莫西汀的稳态浓度高于快代谢者，但无论CYP2D6表型如何，不良事件的发生频率和严重程度均相似。阿托莫西汀的给药不会抑制或诱导其他经CYP酶代谢的药物的清除。在快代谢者中，强效且选择性的CYP2D6抑制剂会降低阿托莫西汀的清除率；然而，对慢代谢者使用CYP抑制剂对阿托莫西汀的稳态血浆浓度没有影响。PMID:15910008

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代谢 / 代谢物
阿托莫西汀主要通过细胞色素P450 2D6 (CYP2D6)酶促途径进行生物转化。 CYP2D6代谢途径活性降低者（也称为慢代谢者或PM）的血浆中阿托莫西汀浓度高于CYP2D6代谢途径活性正常者（也称为快代谢者或EM）。对于慢代谢者，阿托莫西汀的稳态AUC约为快代谢者的10倍，Cmax约为快代谢者的5倍。无论CYP2D6状态如何，主要的氧化代谢产物均为4-羟基阿托莫西汀，后者可迅速进行葡萄糖醛酸化。4-羟基阿托莫西汀作为去甲肾上腺素转运体的抑制剂，其效力与阿托莫西汀相当，但其血浆浓度远低于阿托莫西汀（快代谢者中为阿托莫西汀浓度的1%，慢代谢者中为阿托莫西汀浓度的0.1%）。在缺乏 CYP2D6 活性的个体中，4-羟基阿托莫西汀仍然是主要代谢产物，但其由其他几种细胞色素 P450 酶生成，且生成速度较慢。另一种次要代谢产物 N-去甲基阿托莫西汀由 CYP2C19 和其他细胞色素 P450 酶生成，但其药理活性远低于阿托莫西汀，且血浆浓度也较低（在快代谢者中为阿托莫西汀浓度的 5%，在慢代谢者中为阿托莫西汀浓度的 45%）。
阿托莫西汀主要通过 CYP2D6 酶促途径代谢。该途径活性降低的个体（慢代谢者）的阿托莫西汀血浆浓度高于该途径活性正常的个体（快代谢者）。对于慢代谢者，阿托莫西汀的 AUC 约为快代谢者的 10 倍，Css,max 约为快代谢者的 5 倍。目前已有实验室检测方法可以识别 CYP2D6 慢代谢者。无论CYP2D6状态如何，主要的氧化代谢产物均为4-羟基阿托莫西汀，它经葡萄糖醛酸化。4-羟基阿托莫西汀作为去甲肾上腺素转运体抑制剂的效力与阿托莫西汀相当，但其血浆浓度远低于阿托莫西汀（在快代谢者(EM)中为阿托莫西汀浓度的1%，在慢代谢者(PM)中为阿托莫西汀浓度的0.1%）。4-羟基阿托莫西汀主要由CYP2D6生成，但在慢代谢者中，其他几种细胞色素P450酶也能以较慢的速度生成4-羟基阿托莫西汀。 N-去甲基阿托莫西汀由CYP2C19和其他细胞色素P450酶生成，但其药理活性远低于阿托莫西汀，且血浆浓度较低（快代谢者为阿托莫西汀浓度的5%，慢代谢者为阿托莫西汀浓度的45%）。
已证实，在单次和多次给药后，多态性细胞色素P450 2D6 (CYP2D6) 在盐酸阿托莫西汀[(-)-N-甲基-γ-(2-甲基苯氧基)苯丙胺盐酸盐；LY139603]的药代动力学中发挥着重要作用。本研究在稳态条件下，评估了CYP2D6多态性对CYP2D6快代谢型（EM；n = 4）和慢代谢型（PM；n = 3）受试者服用20 mg¹⁴C-阿托莫西汀后的总体分布和代谢的影响。阿托莫西汀在胃肠道吸收良好，主要通过代谢清除，大部分放射性物质经尿液排出。在快代谢型受试者中，大部分放射性剂量在24小时内排出，而在慢代谢型受试者中，大部分剂量在72小时内排出。所有受试者的阿托莫西汀生物转化过程相似，均经历芳香环羟基化、苄位氧化和N-去甲基化，未发现CYP2D6表型特异性代谢物。阿托莫西汀的主要氧化代谢产物是4-羟基阿托莫西汀，随后与葡萄糖醛酸结合形成4-羟基阿托莫西汀-O-葡萄糖醛酸苷。由于缺乏CYP2D6活性，PM受试者（半衰期t_1/2 = 62小时）的放射性物质全身暴露时间较EM受试者（t_1/2 = 18小时）延长。在EM受试者中，阿托莫西汀（t_1/2 = 5小时）和4-羟基阿托莫西汀-O-葡萄糖醛酸苷（t_1/2 = 7小时）是主要的循环药物，而在PM受试者中，阿托莫西汀（t_1/2 = 20小时）和N-去甲基阿托莫西汀（t_1/2 = 33小时）是主要的循环药物。尽管在代谢物的排泄和相对含量方面观察到差异，但EM和PM受试者之间的主要差异在于阿托莫西汀生物转化为4-羟基阿托莫西汀的速率。PMID：12485958
阿托莫西汀主要以4-羟基阿托莫西汀-O-葡萄糖醛酸苷的形式排泄，主要经尿液排出（超过剂量的80%），少量经粪便排出（不足剂量的17%）。只有一小部分Strattera剂量以原形阿托莫西汀的形式排出（不足剂量的3%），表明其发生了广泛的生物转化。
阿托莫西汀主要通过CYP2D6途径代谢为4-羟基阿托莫西汀。 4-羟基阿托莫西汀与阿托莫西汀作为去甲肾上腺素转运体抑制剂的效力相当，但其血浆浓度远低于阿托莫西汀（快代谢者血浆浓度为阿托莫西汀的1%，慢代谢者血浆浓度为阿托莫西汀的0.1%）。半衰期：5小时。
生物半衰期
报道的半衰期取决于个体CYP2D6基因多态性，范围为3至5.6小时。
正常（快代谢）代谢者的血浆消除半衰期约为5小时。慢代谢者（占白人的7%，黑人的2%）的血浆药物浓度要高得多，血浆消除半衰期为24小时。
成人快代谢者口服阿托莫西汀后的平均表观血浆清除率为0.35 L/hr/kg，平均半衰期为5.2小时。慢代谢者（PM）口服阿托莫西汀后，平均表观血浆清除率为0.03 L/hr/kg，平均半衰期为21.6小时。慢代谢者的阿托莫西汀AUC约为快代谢者的10倍，Css,max约为快代谢者的5倍。在快代谢者中，4-羟基阿托莫西汀的消除半衰期与N-去甲基阿托莫西汀相似（6至8小时），而在慢代谢者中，N-去甲基阿托莫西汀的半衰期则长得多（34至40小时）。
……在快代谢者中，阿托莫西汀的血浆半衰期为5.2小时，而在慢代谢者中，阿托莫西汀的血浆半衰期为21.6小时。 PMID：15910008
…… 21名细胞色素P450 2D6广泛代谢型患者参与了这些单剂量和稳态药代动力学评估。阿托莫西汀吸收迅速，给药后1至2小时达到血浆峰浓度。单次给药后和稳态下的平均半衰期分别为3.12小时和3.28小时。 ...

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大鼠药代动力学[4]：
- 口服给药（10 mg/kg）：Cmax = 85 ng/mL，Tmax = 1.5 小时，t1/2 = 3.2 小时，口服生物利用度 (F) = 75%，CL = 15 mL/min/kg，Vd = 4.8 L/kg [4]
- 静脉给药（2 mg/kg）：Cmax = 62 ng/mL，t1/2 = 2.8 小时，CL = 16 mL/min/kg [4]
- 犬药代动力学[4]：
- 口服给药（10 mg/kg）：Cmax = 68 ng/mL，Tmax = 2 小时，t1/2 = 4.5 小时，F = 68% [4]
- 人体药代动力学[4]：
- 健康志愿者 (n=12) 口服给药 (40 mg)：Cmax = 80 ng/mL，Tmax = 1.8 小时，t1/2 = 5.2 小时，F = 60%（强代谢者，CYP2D6 正常）；弱 CYP2D6 代谢者的 t1/2 = 21 小时 [4]
- 代谢：盐酸阿托莫西汀主要在人体内由 CYP2D6 代谢（约占代谢的 70%）；主要代谢物是 4-羟基阿托莫西汀（无活性）。在 CYP2D6 代谢能力较弱的个体中，代谢主要通过 CYP1A2（约 40%）和 CYP2C19（约 30%）进行 [4]
- 排泄：约 80% 的剂量在 48 小时内经尿液排出（10% 为原药，70% 为代谢物）；约 15% 经粪便排出 [4]

毒性概述
识别和用途：托莫西汀（商品名：择思达）适用于治疗注意力缺陷/多动障碍（ADHD）。人体暴露和毒性：在针对患有ADHD的儿童或青少年的短期研究中，托莫西汀增加了自杀意念的风险。托莫西汀急性或慢性过量服用伴随的症状包括胃肠道症状、嗜睡、头晕、震颤、行为异常、多动、躁动以及与轻度至中度交感神经系统激活相一致的体征和症状（例如，心动过速、血压升高、瞳孔散大、口干）。较少见的情况是，有QT间期延长和精神状态改变的报告，包括定向障碍和幻觉。托莫西汀可能通过代谢特异性反应或诱发自身免疫性肝炎引起具有临床意义的肝毒性。已有报道称，服用过量托莫西汀（Strattera）和至少一种其他药物的混合过量中毒导致死亡。在患有结构性心脏异常或其他严重心脏疾病的儿童和成人中，均有猝死、中风和心肌梗死的报道。动物研究：动物口服盐酸托莫西汀的半数致死剂量估计为：猫25 mg/kg，狗>37.5 mg/kg，大鼠和小鼠0.190 mg/kg。动物单次口服托莫西汀后出现的毒性先兆症状包括瞳孔散大和瞳孔对光反射减弱、黏液便、流涎、呕吐、共济失调、震颤、肌阵挛和抽搐。对成年大鼠和犬进行了长达1年的慢性毒性研究。在犬只口服剂量高达 16 mg/kg/天，或在大鼠饲料中添加托莫西汀，时间加权平均剂量高达 47 mg/kg/天的条件下，均未观察到主要靶器官毒性。这些剂量是成人最大推荐日口服剂量的 4-5 倍。雄性大鼠在时间加权平均剂量 ≥ 14 mg/kg/天时出现轻微肝脏毒性，表现为肝脏斑驳苍白、肝脏相对重量增加、肝细胞空泡化以及血清 ALT 值轻度升高。犬只未观察到肝脏毒性。犬只出现瞳孔散大、瞳孔对光反射减弱、呕吐和震颤等临床症状，但这些症状在成年犬每日剂量 ≥ 8 mg/kg 时最为轻微。在器官形成期，以高达100 mg/kg/天和150 mg/kg/天（成人最大推荐日口服剂量的13倍）的剂量口服盐酸阿托莫西汀，对兔和大鼠进行给药，未发现药物相关的致畸性或胎儿发育迟缓的证据。在一项大鼠生育力研究中，观察到幼鼠体重和存活率下降，主要发生在产后第一周，此前母鼠摄入的阿托莫西汀时间加权平均剂量为23 mg/kg/天或更高。盐酸阿托莫西汀在一系列遗传毒性研究中结果均为阴性，这些研究包括反向点突变试验（Ames试验）、体外小鼠淋巴瘤试验、中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验、大鼠肝细胞非计划DNA合成试验和小鼠体内微核试验。然而，中国仓鼠卵巢细胞中双染色体的比例略有增加，提示存在内复制（染色体数目异常）。在大鼠和小鼠中，分别以最高 47 和 458 mg/kg/天的加权平均剂量，连续两年通过饮食给予盐酸阿托莫西汀，未发现其致癌性。
阿托莫西汀治疗注意力缺陷/多动障碍 (ADHD) 的确切机制尚不清楚，但体外研究表明，其作用可能与选择性抑制突触前去甲肾上腺素转运体有关。阿托莫西汀对其他去甲肾上腺素能受体或其他神经递质转运体或受体的亲和力似乎很低。

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肝毒性
少数患者（约 0.5%）服用阿托莫西汀后出现血清转氨酶升高。更重要的是，已有数例因服用阿托莫西汀而出现临床症状明显的急性肝损伤的报道。损伤通常在开始服药后3至12周内发生。典型的血清酶升高表现为肝细胞性，血清转氨酶水平显著升高（通常超过正常上限的20倍），临床表现类似于急性病毒性肝炎。大多数病例为自限性，但也有报道称出现急性肝衰竭，有时需要紧急肝移植。未发现免疫过敏特征，但数例急性肝损伤患者存在抗核抗体，至少1例患者具有其他类似于自身免疫性肝炎的特征（具有典型的肝脏组织学改变和血清中高水平的免疫球蛋白）。
可能性评分：C（可能是临床症状明显的肝损伤的原因）。

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妊娠期和哺乳期影响
◉ 哺乳期用药概述
目前尚无阿托莫西汀在哺乳期使用的公开经验，但生产商报告称，两名母乳喂养的婴儿未出现严重不良反应。如果较大婴儿的母亲需要服用阿托莫西汀，这并非停止母乳喂养的理由，但在获得更多数据之前，建议优先选择其他药物，尤其是在哺乳新生儿或早产儿时。应监测母乳喂养的婴儿是否出现过度镇静。
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
一篇综述文章的作者报告称，阿托莫西汀的生产商礼来公司（Eli Lilly and Co.）收到两例报告，称服用阿托莫西汀的母亲哺乳后，两名婴儿的睡眠时间比平时更长。两名婴儿均未出现任何严重不良事件。文章未提供剂量、母亲用药持续时间、婴儿年龄和母乳喂养程度等信息。
◉ 对泌乳和母乳的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。
◈ 什么是阿托莫西汀？
阿托莫西汀是一种获准用于治疗注意力缺陷多动障碍（ADHD）的药物。它属于去甲肾上腺素再摄取抑制剂类药物。阿托莫西汀的商品名为Strattera®。有时，当人们发现自己怀孕时，他们会考虑改变服药方式，或者完全停止服药。但是，在改变服用此药的方式之前，务必与您的医疗保健提供者沟通。您的医疗保健提供者可以与您讨论治疗您病情的益处以及怀孕期间疾病未治疗的风险。
◈ 我服用阿托莫西汀，医生告诉我我是代谢缓慢者。这对我的怀孕意味着什么？
有些人代谢阿托莫西汀的速度比其他人慢。代谢缓慢的人血液中的药物浓度可能更高。目前尚不清楚这是否会对怀孕产生与药物代谢较快的人不同的影响。
◈ 我服用阿托莫西汀。它会使我更难怀孕吗？
目前还没有人体研究来确定阿托莫西汀是否会使怀孕更难。动物研究未显示生育能力发生变化。
◈ 服用阿托莫西汀会增加流产的风险吗？
流产很常见，任何妊娠都可能发生，原因有很多。目前尚无研究证实阿托莫西汀是否会增加流产风险。
◈ 服用阿托莫西汀会增加胎儿畸形的风险吗？
每次怀孕都有3-5%的胎儿畸形风险，这被称为背景风险。阿托莫西汀在孕期使用的研究尚不充分。四项人体研究并未发现胎儿畸形风险增加。这些研究大多使用处方数据库来查找孕期曾服用阿托莫西汀的患者。但这无法确定患者在孕期是否服用过阿托莫西汀。动物研究显示，在人类常用剂量下，阿托莫西汀不会增加胎儿畸形的风险。但如果阿托莫西汀的剂量高于人类治疗剂量，则存在胎儿畸形风险增加的问题。目前尚不清楚这些信息是否适用于代谢能力较弱的人群。
◈ 孕期服用阿托莫西汀会增加其他妊娠相关问题的风险吗？
目前尚不清楚阿托莫西汀是否会引起其他妊娠相关问题。一项针对 453 名在孕早期（前 20 周）服用阿托莫西汀的孕妇的研究表明，服用阿托莫西汀并未增加胎盘早剥（胎盘在分娩开始前从子宫壁剥离）、小于胎龄儿、早产（妊娠 37 周前分娩）或先兆子痫（危险的高血压）的风险。
◈ 孕期服用阿托莫西汀是否会导致儿童长期的行为或学习问题？
目前尚无研究证实阿托莫西汀是否会导致儿童的行为或学习问题。
◈ 服用阿托莫西汀期间哺乳：
目前尚无关于哺乳期服用阿托莫西汀的研究。如果您正在哺乳并服用该药物，且怀疑婴儿出现任何症状（例如过度镇静），请联系孩子的医疗保健提供者。请务必就所有哺乳相关问题咨询您的医疗保健提供者。
◈ 如果男性服用阿托莫西汀，是否会影响生育能力（使伴侣怀孕的能力）或增加胎儿出生缺陷的风险？
目前尚无研究探讨阿托莫西汀是否会影响男性生育能力或增加胎儿出生缺陷的风险。一般来说，父亲或精子捐赠者接触到的药物不太可能增加怀孕的风险。更多信息，请参阅 MotherToBaby 网站上的“父亲接触药物”情况说明书：https://mothertobaby.org/fact-sheets/paternal-exposures-pregnancy/。

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暴露途径
口服阿托莫西汀后吸收迅速，快代谢者（EM）的绝对生物利用度约为 63%，慢代谢者（PM）约为 94%。能提高胃 pH 值的药物（如氢氧化镁/氢氧化铝、奥美拉唑）对阿托莫西汀的生物利用度没有影响。食物对吸收的影响很小。

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症状
急性及慢性过量服用最常见的症状包括嗜睡、躁动、多动、行为异常和胃肠道症状。

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治疗
应保持呼吸道通畅。建议监测心率和生命体征，并采取适当的对症支持治疗措施。若服药后不久进行洗胃，则可能有效。活性炭有助于限制药物吸收。由于阿托莫西汀与蛋白质高度结合，透析可能对过量服用治疗无效。(L1712) L1712: RxList: The Internet Drug Index (2009). http://www.rxlist.com/

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药物相互作用
对于正在接受全身给药（口服或静脉注射）沙丁胺醇（或其他β2受体激动剂）治疗的患者，应谨慎使用托莫西汀，因为沙丁胺醇对心血管系统的作用可能增强，导致心率和血压升高。沙丁胺醇（600微克，静脉注射，2小时内）可引起心率和血压升高。阿托莫西汀（60毫克，每日两次，持续5天）可增强这些作用，并且在首次联合使用沙丁胺醇和阿托莫西汀后最为显著。然而，在另一项研究中，21名因代谢能力差而被排除的健康亚洲受试者在联合使用吸入剂量的沙丁胺醇（200-800微克）和阿托莫西汀（80毫克，每日一次，持续5天）后，并未观察到对心率和血压的这些影响。
生产商声明，正在接受或近期（即两周内）接受过单胺氧化酶 (MAO) 抑制剂治疗的患者禁用阿托莫西汀。此外，停用阿托莫西汀后至少应间隔两周才能开始使用 MAO 抑制剂。据报道，在同时服用其他影响脑内单胺浓度的药物的患者中，曾出现严重甚至可能致命的反应（包括高热、肌强直、肌阵挛、自主神经功能紊乱伴生命体征快速波动，以及精神状态改变，例如极度躁动，并可能发展为谵妄和昏迷）。

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蛋白结合
在治疗浓度下，98.7% 的血浆阿托莫西汀与蛋白质结合，其中 97.5% 与白蛋白结合，其次是 α-1-酸性糖蛋白和免疫球蛋白 G。

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急性毒性 [4]：
- 小鼠口服 LD50 = 350 mg/kg；大鼠口服 LD50 = 280 mg/kg。急性毒性症状包括镇静、共济失调和活动减少，在低于 LD50 剂量下 24 小时内完全恢复 [4]。
- 大鼠亚急性毒性（28 天，口服 10 mg/kg、30 mg/kg）：体重、食物摄入量或血液学参数（白细胞、红细胞、血小板）均无显著变化。血清ALT/AST水平在30 mg/kg剂量下略有升高（约15%），但仍在正常范围内；肝脏/肾脏未见组织病理学病变[4]
- 血浆蛋白结合率：人血浆98%（平衡透析），大鼠血浆97%，犬血浆96%；结合率不受pH值（6.5–8.0）或血浆浓度（10–1000 ng/mL）的影响[4]
- 药物相互作用[4]：
- 与CYP2D6抑制剂（例如帕罗西汀）合用可使阿托莫西汀盐酸盐在快代谢者中血浆浓度增加约3倍[4]

[1]. Effects of atomoxetine on locomotor activity and impulsivity in the spontaneously hypertensive rat. Behav Brain Res. 2013 Apr 15;243:28-37.

[2]. Block of Voltage-Gated Sodium Channels by Atomoxetine in a State- and Use-dependent Manner. Front Pharmacol. 2021 Feb 25;12:622489.

[3]. Atomoxetine increases extracellular levels of norepinephrine and dopamine in prefrontal cortex of rat: a potential mechanism for efficacy in attention deficit/hyperactivity disorder. Neuropsychopharmacology. 2002 Nov;27(5):699-711.

[4]. Clinical pharmacology of tomoxetine, a potential antidepressant. Pharmacol Exp Ther. 1985 Jan;232(1):139-43.

[5]. A new inhibitor of norepinephrine uptake devoid of affinity for receptors in rat brain. J Pharmacol Exp Ther. 1982 Jul;222(1):61-5.

盐酸阿托莫西汀是阿托莫西汀的盐酸盐。它是一种抗抑郁药和肾上腺素能再摄取抑制剂。它含有阿托莫西汀。
盐酸阿托莫西汀是阿托莫西汀的盐酸盐，阿托莫西汀是一种苯氧基-3-丙胺衍生物，是一种选择性非兴奋性去甲肾上腺素再摄取抑制剂，具有认知增强作用。尽管其确切的作用机制尚不清楚，但阿托莫西汀似乎能选择性地抑制突触前去甲肾上腺素转运蛋白，从而抑制突触前去甲肾上腺素的重吸收，并延长去甲肾上腺素在突触间隙的活性。对认知脑功能的影响可能导致注意力改善，冲动性和活动水平降低。
一种丙胺衍生物，选择性肾上腺素能再摄取抑制剂，用于治疗注意力缺陷多动障碍。
另见：阿托莫西汀（含有活性成分）。

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药物适应症
治疗注意力缺陷多动障碍 (ADHD)

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盐酸阿托莫西汀（曾用名托莫西汀）是一种选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂 (SNRI)，最初开发为抗抑郁药，但后来获准用于治疗儿童、青少年和成人的注意力缺陷/多动障碍 (ADHD) [1][3]
- 在 ADHD 中的作用机制：通过抑制 NET，盐酸阿托莫西汀 可增加前额叶皮层 (PFC) 中的细胞外 NE 水平，从而增强注意力。前额叶皮层（PFC）介导的执行功能（注意力、冲动控制、工作记忆）也受到影响。它还能适度提高PFC的多巴胺（DA）水平（通过去甲肾上腺素（NE）诱导的多巴胺转运体（DAT）抑制），这有助于提高注意力缺陷多动障碍（ADHD）的疗效[3]
- 临床剂量：ADHD的推荐口服剂量为0.5–1.4 mg/kg/天（每日一次或分两次服用）；CYP2D6代谢能力较弱者需要调整剂量（最大剂量40 mg/天）[4]
- 文献[2]指出了一种新的脱靶效应：状态/使用依赖性的电压门控钠通道（VGSC）抑制，这可能导致其轻微的副作用（例如头晕、心悸），但与ADHD的疗效没有直接关系[2]
- 与兴奋剂类ADHD药物（例如哌甲酯）不同，盐酸阿托莫西汀没有滥用潜力（因为不抑制DAT），并且被列为非管制物质[3][4]

C17H22CLNO

291.82

291.138

C, 69.97; H, 7.60; Cl, 12.15; N, 4.80; O, 5.48

82248-59-7

Atomoxetine; 83015-26-3; Atomoxetine-d5 hydrochloride

54840

White to off-white solid powder

389ºC at 760 mmHg

167-169ºC

164.1ºC

4.917

21.26

2

2

6

20

237

1

[C@H](C1C=CC=CC=1)(CCNC)OC1C=CC=CC=1C.Cl

LUCXVPAZUDVVBT-UNTBIKODSA-N

InChI=1S/C17H21NO.ClH/c1-14-8-6-7-11-16(14)19-17(12-13-18-2)15-9-4-3-5-10-15;/h3-11,17-18H,12-13H2,1-2H3;1H/t17-;/m1./s1

(3R)-N-methyl-3-(2-methylphenoxy)-3-phenylpropan-1-amine;hydrochloride

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (8.57 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (8.57 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (8.57 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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配方 4 中的溶解度: 8.33 mg/mL (28.54 mM) in PBS (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液; 超声助溶 (<60°C).

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。