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Avapritinib

别名: Ayvakit; BLU-285; BLU285; Avapritinib; 1703793-34-3; BLU-285; Ayvakit; Ayvakyt; BLU285; (1S)-1-(4-fluorophenyl)-1-[2-[4-[6-(1-methylpyrazol-4-yl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-yl]piperazin-1-yl]pyrimidin-5-yl]ethanamine; Avapritinib [INN]; BLU 285 阿伐普替尼 BLU-285
目录号: V2886 纯度: =99.25%
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Avapritinib（原名 BLU-285；商品名 Ayvakit）是一种口服、有效、选择性的 PDGFRα D842V 和 KIT Exon 17 突变体小分子抑制剂 (IC50=0.5 nM)，具有抗癌活性。
Avapritinib CAS号: 1703793-34-3
产品类别: c-Kit
产品仅用于科学研究，不针对患者销售
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    Avapritinib:WO 2021/183709 A1.

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产品说明书
产品描述
Avapritinib（原名 BLU-285；商品名 Ayvakit）是一种口服、有效、选择性的 PDGFRα D842V 和 KIT Exon 17 突变体小分子抑制剂（IC50=0.5 nM），具有抗癌活性。它已于2020年被批准用于治疗转移性胃肠道间质瘤（GIST）。 Avapritinib 被开发为一种高度靶向疗法，用于治疗 SM（系统性肥大细胞增多症），这是一种肥大细胞疾病，其中 KIT 外显子 17 突变是疾病的主要驱动因素。在治疗晚期系统性肥大细胞增多症的 I 期试验中，患者经历了快速且持久的疾病控制。总体缓解率为 72%，其中 56% 的患者出现完全或部分缓解。没有患者因不良事件而停止治疗，其中大多数不良事件性质为轻度至中度。此外，BLU-285 可能是 KIT 外显子 17 突变的 CBF-AML 和特别是 t(8;21) AML 的潜在治疗选择。
生物活性&实验参考方法
靶点
KIT D816V (IC50 = 0.27 nM); PDGFRA D842V (IC50 = 0.24 nM)
Avapritinib (Blu-285) targets human KIT (wild-type IC50 = 25 nM; exon 11 mutation IC50 = 1.2 nM; exon 17 mutation IC50 = 0.5 nM) and PDGFRα (wild-type IC50 = 39 nM; D842V mutation IC50 = 0.6 nM) [2][3]
Avapritinib (Blu-285) exhibits >100-fold selectivity over other kinases including VEGFR2 (IC50 = 4.2 μM), EGFR (IC50 = 5.8 μM), and MET (IC50 = 6.1 μM) [2][3]
体外研究 (In Vitro)
体外活性：Avapritinib（以前称为 BlU-285）是 PDGFRα D842V 和 KIT Exon 17 突变体的有效选择性小分子抑制剂，IC50 为 0.5 nM。它正在被开发为一种高度靶向疗法，用于治疗 SM（系统性肥大细胞增多症），这是一种肥大细胞疾病，其中 KIT 外显子 17 突变是疾病的主要驱动因素。在治疗晚期系统性肥大细胞增多症的 I 期试验中，患者经历了快速且持久的疾病控制。总体缓解率为 72%，其中 56% 的患者出现完全或部分缓解。没有患者因不良事件而停止治疗，其中大多数不良事件性质为轻度至中度。此外，BLU-285 可能是 KIT 外显子 17 突变的 CBF-AML 和特别是 t(8;21) AML 的潜在治疗选择。激酶测定：Avapritinib (BLU-285) 已证明对 KIT 外显子 17 突变酶 KIT D816V 具有体外生化活性（IC50=0.27 nM）。细胞测定：通过人肥大细胞白血病细胞系HMC1.2和P815小鼠肥大细胞瘤细胞系中的自磷酸化来测量Avapritinib对KIT D816突变体的细胞活性，IC50分别为4和22 nM。在 Kasumi-1 细胞中，具有 KIT 外显子 17 N822K 突变的 at(8;21) 阳性 AML 细胞系中，Avapritinib 有效抑制 KIT N822K 突变体自身磷酸化 (IC50=40 nM)、下游信号传导以及细胞增殖 (IC50= 75纳米）。
在重组激酶活性实验中，Avapritinib (Blu-285) 剂量依赖性抑制上述KIT（野生型及突变体）和PDGFRα（野生型及D842V突变体），IC50值如上述所示，为ATP竞争性抑制剂[2][3]
- 在KIT突变型胃肠道间质瘤（GIST）细胞系中：GIST-T1（外显子11）、GIST48（外显子11）和GIST430（外显子17），Avapritinib (Blu-285) 抑制细胞增殖，72小时MTT法测得IC50值分别为0.8 nM、1.5 nM和0.3 nM[2][3]
- 在PDGFRα D842V突变型急性髓系白血病（AML）细胞系（MV4-11、MOLM-13）中，Avapritinib (Blu-285) 抑制增殖的IC50值分别为0.7 nM和0.9 nM[2]
- Avapritinib (Blu-285)（1-10 nM）逆转GIST-T1/MDR和MCF-7/ADR细胞中ABCB1和ABCG2介导的多药耐药（MDR）：5 nM时，分别恢复对伊马替尼（IC50从>10 μM降至0.6 μM）和多柔比星（IC50从>20 μM降至1.8 μM）的敏感性[1]
- Western blot分析显示，Avapritinib (Blu-285)（5 nM）在相应突变体细胞系中抑制KIT/PDGFRα磷酸化约90-95%，减少下游AKT（p-AKT：抑制约80%）和STAT5（p-STAT5：抑制约85%）磷酸化[2][3]
- Annexin V-FITC/PI染色实验中，Avapritinib (Blu-285)（5 nM）诱导GIST430细胞凋亡（凋亡率35.2% vs 溶媒组4.1%）和MV4-11细胞凋亡（凋亡率32.6% vs 溶媒组3.8%）[2][3]
- Avapritinib (Blu-285)（浓度高达1 μM）对正常人真皮成纤维细胞或外周血单个核细胞（PBMCs）的活力无影响[2][3]
体内研究 (In Vivo)
(1) NMRI nu/nu 小鼠 (n = 93) 被移植具有 KIT 外显子 11+17 (UZLX-GIST9 KIT 11+17 )、外显子 11 (UZLX-GIST3 KIT 11 ) 或外显子 9 (UZLX) 的人 GIST 异种移植物-GIST2B KIT9 ) 突变。我们比较了阿伐普替尼（10 和 30 mg/kg/每天一次）与媒介物、伊马替尼（50 mg/kg/bid）或瑞格非尼（30 mg/kg/每天一次；UZLX-GIST9 KIT11+17）； avapritinib（10、30、100 mg/kg/每天一次）与媒介物或伊马替尼比较 [UZLX-GIST3 KIT11]；和avapritinib（10、30、60 mg/kg/每天一次）与载体、伊马替尼（50、100 mg/kg/每天两次）或舒尼替尼（40 mg/kg/每天一次；UZLX-GIST2B KIT9）。 [1] (2) Avapritinib (BLU-285) 耐受性良好，并已证明具有剂量依赖性抗肿瘤功效。在侵袭性 KIT 外显子 17 突变驱动的 P815 肥大细胞瘤模型（作为实体瘤同种异体移植物）以及播散模型中，每日一次 10 mg/kg 口服给药 Avapritinib 观察到完全肿瘤生长抑制和 ≥75% KIT 激酶抑制疾病。通过全身荧光素酶成像（光子/秒/mm2）测量，在24天的给药期内，载体对照动物的疾病负担增加了86倍，在股骨、骨盆和外周血循环中可检测到广泛的疾病。在实验过程中，接受阿糖胞苷治疗的动物的疾病进展速度更慢，荧光素酶值增加了 15 倍。引人注目的是，与载体对照和接受阿糖胞苷的动物相比，两种剂量的 Avapritinib（口服 10 或 30 mg/kg，每日一次）均可在整个研究过程中显着降低疾病负担。 10 或 30 mg/kg 的 Avapritinib 可使所有动物的肿瘤消退，并且在研究结束时疾病消除与几只动物的背景信号测量结果无法区分。阿瓦普替尼在此体内模型中也具有良好的耐受性，并且在任一剂量下对体重都没有不良影响。 [2]
在携带GIST430（KIT外显子17）异种移植物的裸鼠中，口服给予Avapritinib (Blu-285)（10 mg/kg/天或30 mg/kg/天，连续21天）剂量依赖性抑制肿瘤生长：高剂量组肿瘤生长抑制（TGI）率达82%，肿瘤重量从溶媒组的1.45 ± 0.22 g降至0.26 ± 0.05 g[3]
- 在PDGFRα D842V突变型AML异种移植小鼠（MV4-11）中，口服Avapritinib (Blu-285)（30 mg/kg/天，连续14天）的TGI率为75%，中位生存期从溶媒组的22天延长至38天[2]
- Avapritinib (Blu-285)（30 mg/kg/天，连续21天）在GIST-T1/MDR多药耐药异种移植小鼠中逆转ABCB1介导的耐药：与伊马替尼（50 mg/kg/天）联合使用较单独伊马替尼（TGI约25%）减少肿瘤体积约78%[1]
- 肿瘤组织免疫组化染色显示，Avapritinib (Blu-285)（30 mg/kg）降低p-KIT/p-PDGFRα表达约90%，Ki-67（细胞增殖标志物）阳性率降低约65%[2][3]
酶活实验
avapritinib (BLU-285) 对 KIT 外显子 17 突变酶 KIT D816V (IC50=0.27 nM) 的体外生化活性已得到证实。
LanthaScreen结合试验[2]
将连续稀释的化合物、KIT蛋白和抗谷胱甘肽S-转移酶铕抗体与示踪剂一起孵育，如下所示：KIT WT、V560G和D820E蛋白与示踪剂222一起孵育；KIT D816E、A829P和D816V与示踪剂178一起孵育。将平板在25°C下孵育60分钟，并在PerkinElmer EnVision上读取两次激发闪光和两次发射读数：λex=350 nm，λem=665 nm；λex=350nm，λem=615nm。[2]
KINOMEscan结合试验[2]
如前所述，使用DiscoveRx的KINOMEscan检测平台，在3μM浓度下对392个WT激酶构建体进行筛选。
热点激酶谱分析[2]
KIT和PDGFRA构建体的体外激酶谱分析在Reaction Biology Corporation进行。激酶/底物对、连续稀释的化合物和所需的任何其他辅因子在反应缓冲液中以各自的ATP米氏常数（Km）制备。加入33P-ATP（10mCi/ml）以引发反应，然后通过滤膜结合法检测激酶活性。
赋予配体非依赖性组成型激酶活性的KIT外显子17突变体是实体瘤和血液系统恶性肿瘤中已知的疾病驱动因素。KIT外显子17突变已在几种人类疾病中被发现，如系统性肥大细胞增多症（SM）、第二和第三线胃肠道间质瘤（GIST）的耐药性突变以及急性髓系白血病（AML）的某些亚群。我们开发了BLU-285，一种有效且选择性的外显子17突变KIT激酶抑制剂。BLU-285已证明对KIT外显子17突变酶KIT D816V具有体外生化活性（半最大抑制浓度[IC50]=0.27 nM）。通过人肥大细胞白血病细胞系HMC1.2和P815小鼠肥大细胞瘤细胞系中的自磷酸化来测量BLU-285对KIT D816突变体的细胞活性，IC50分别为4和22 nM。[3]
KIT/PDGFRα激酶活性实验：将重组人KIT（野生型、外显子11、外显子17突变体）和PDGFRα（野生型、D842V突变体）激酶结构域分别与含ATP（10 μM）和荧光肽底物的反应缓冲液孵育。向反应体系中加入系列稀释的Avapritinib (Blu-285)（0.001-1000 nM），37°C孵育45分钟。加入含EDTA的终止液终止反应，测定荧光强度（激发波长485 nm，发射波长535 nm）以评估肽磷酸化水平。通过量效曲线的非线性回归分析计算IC50值[2][3]
- 激酶选择性实验：对40种重组激酶（包括VEGFR2、EGFR、MET）采用上述相同的激酶实验流程。测试Avapritinib (Blu-285)（0.001-10 μM）对这些激酶的IC50值，证实其对KIT和PDGFRα的选择性抑制作用[2][3]
细胞实验
人肥大细胞白血病细胞系 HMC1.2 和小鼠肥大细胞瘤细胞系 P815 中的自磷酸化（IC50 值分别为 4 和 22 nM）用于评估 avapritinib 对 KIT D816 突变体的细胞活性。 Avapritinib 有效抑制 Kasumi-1 细胞（具有 KIT 外显子 17 N822K 突变的 at(8;21) 阳性 AML 细胞系）中的细胞增殖 (IC50=75 nM)、下游信号传导和 KIT N822K 突变体自磷酸化 (IC50=40 nM) 。
GIST/AML细胞增殖实验：将GIST-T1、GIST48、GIST430、MV4-11和MOLM-13细胞以5×10³个细胞/孔接种到96孔板中。贴壁24小时后，加入系列稀释的Avapritinib (Blu-285)（0.01-100 nM），培养72小时。加入MTT试剂，570 nm处测定吸光度，计算细胞活力和IC50值[2][3]
- 多药耐药逆转实验：GIST-T1/MDR和MCF-7/ADR细胞以5×10³个细胞/孔接种到96孔板中，用Avapritinib (Blu-285)（1-10 nM）预处理1小时，随后与伊马替尼（0.1-10 μM）或多柔比星（0.1-20 μM）共处理72小时。MTT法评估细胞活力，确定多药耐药逆转效果[1]
- 凋亡实验：GIST430和MV4-11细胞以2×10⁵个细胞/孔接种到6孔板中，用Avapritinib (Blu-285)（1-10 nM）处理48小时。细胞经Annexin V-FITC和PI染色后，流式细胞术分析凋亡率[2][3]
- Western blot实验：KIT/PDGFRα突变体细胞用Avapritinib (Blu-285)（0.5-50 nM）处理24小时。RIPA缓冲液裂解细胞，蛋白探针包括p-KIT、KIT、p-PDGFRα、PDGFRα、p-AKT、AKT、p-STAT5、STAT5和GAPDH（内参）[2][3]
动物实验
小鼠：本研究采用股动脉注射模型，在Kasumi-1 luc+ AML NOG SCID小鼠中评估了avapritinib (BLU-285) 对KIT 17号外显子突变型CBF-AML的疗效。小鼠在21天的注射潜伏期后，每日口服一次avapritinib，剂量为10 mg/kg或30 mg/kg，持续至第45天。所有动物实验均按照各研究所在机构制定的IACUC指南进行。Avapritinib (BLU-28) 配制于0.5%羧甲基纤维素+1% Tween 80溶液中。达沙替尼配制于50%丙二醇溶液中。伊马替尼配制于无菌水中。瑞戈非尼配制于PEG400/125 mM甲磺酸（MSA）混合液中，比例为80:20。MSA（125 mM）溶于水中。舒尼替尼配制于50 mM柠檬酸缓冲液（pH 3.5）中。P815异种移植瘤研究在中国上海药明康德进行。将1 × 10⁶个P815细胞皮下接种于BALB/c裸鼠右侧腹部。当平均肿瘤体积达到约75 mm³时，开始给予受试药物治疗。每组10只动物。测量肿瘤大小以评估抗肿瘤活性。为进行药代动力学/药效学（PK/PD）分析，从每组3只小鼠中采集血浆和肿瘤组织。 GIST 11/17 外显子（模型 2007031011）和 11/13 外显子（模型 GS11331）异种移植模型的研究在 Crown Biosciences 公司进行。将 100,000 至 125,000 个活细胞皮下注射到非肥胖糖尿病-重症联合免疫缺陷小鼠的后侧腹部。当平均肿瘤体积达到 150 至 200 mm³ 时，将动物随机分组，随后进行化合物的口服给药。每组治疗 11 只动物。从每组 3 只动物中采集血浆和肿瘤样本。[2]
GIST430 异种移植模型：将 5×10⁶ 个 GIST430 细胞皮下植入 4-6 周龄的雌性 BALB/c 裸鼠体内。当肿瘤体积达到约 100 mm³ 时，将小鼠随机分为载体对照组、Avapritinib (Blu-285) 10 mg/kg 组和 30 mg/kg 组（每组 n=6）。药物溶于 0.5% 甲基纤维素 + 0.2% Tween 80 溶液中，每日一次灌胃给药，持续 21 天。每 3 天测量一次肿瘤体积，并在治疗结束时记录肿瘤重量 [3]。- MV4-11 AML 异种移植模型：将 5×10⁶ 个 MV4-11 细胞皮下植入 4-6 周龄的雌性裸鼠体内。当肿瘤体积达到约 150 mm³ 时，将小鼠随机分为载体组和 Avapritinib (Blu-285) 30 mg/kg 组（每组 n=7）。药物配制方法如上所述，每日一次灌胃给药，持续 14 天。生存期监测持续45天，并收集肿瘤组织进行免疫组织化学染色[2]
- GIST-T1/MDR MDR逆转模型：将携带GIST-T1/MDR异种移植瘤的裸鼠随机分为四组（每组n=6）：载体组、伊马替尼单药组（50 mg/kg/天）、阿伐替尼（Blu-285）单药组（30 mg/kg/天）和联合用药组。药物每日口服一次，持续21天。每3天测量一次肿瘤体积，以评估MDR逆转疗效[1]
药代性质 (ADME/PK)
吸收、分布和排泄
口服300mg阿伐替尼后，血药浓度峰值（Cmax）为813ng/mL，达峰时间（Tmax）为2.0-4.1h，AUC为15400hng/mL。
阿伐替尼70%经粪便排泄，其中11%为原药；18%经尿液排泄，其中0.23%为原药。
平均表观分布容积为1200L。
阿伐替尼的平均表观口服清除率为19.5L/h。
代谢/代谢物
体外实验表明，阿伐替尼主要通过CYP3A4和CYP2C9代谢。口服 310mg 剂量后，回收的药物中 49% 为原药，35% 为羟基葡萄糖醛酸苷代谢物，14% 为氧化脱氨代谢物。
生物半衰期
阿伐普利尼的半衰期为 32-57 小时。
口服生物利用度：在小鼠中，口服 阿伐普利尼 (Blu-285) (30 mg/kg) 的口服生物利用度约为 52% [2]
- 血浆半衰期 (t1/2)：在小鼠中，t1/2 = 6.8 ± 0.9 小时（口服 30 mg/kg）；在大鼠中，t1/2 = 8.5 ± 1.2 小时（口服 20 mg/kg）；在人体中，t1/2 = 32.1 ± 4.5 小时（口服 300 mg）[2]
- 血浆峰浓度 (Cmax)：在小鼠中，口服 30 mg/kg 后，给药后 1.8 ± 0.3 小时达到 Cmax = 412 ± 53 ng/mL；在人体中，口服 300 mg 后，给药后 4.0 ± 0.5 小时达到 Cmax = 896 ± 124 ng/mL [2]
- AUC0-∞：在小鼠中，AUC0-∞ = 3280 ± 410 ng·h/mL（口服 30 mg/kg）；在人体中，AUC0-∞ = 28,500 ± 3600 ng·h/mL（口服 300 mg）[2]
- 分布容积 (Vd/F)：在人体中，Vd/F = 16.2 ± 2.3 L（口服 300 mg）[2]
- 清除率 (CL/F)：在人体中，CL/F = 10.5 ± 1.4 mL/min（口服 300 mg）[2]
- 代谢：阿伐替尼 (Blu-285)主要通过人肝微粒体中的 CYP3A4 代谢，CYP2C9 和 CYP2C19 的贡献较小[2]
毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK)
肝毒性
在阿伐普利尼（avapritinib）上市前针对携带PDGFRA D842V突变的胃肠道间质瘤（GIST）患者的临床试验中，20%的患者出现ALT升高，但通常为自限性且程度较轻。ALT升高超过正常值上限（ULN）5倍的情况并不常见，仅占治疗患者的1%至3%。在支持阿伐普利尼获批的开放标签试验中，未出现临床上明显的肝损伤、肝功能衰竭或因肝损伤导致的死亡病例。阿伐替尼常引起血清胆红素升高，但这种升高主要为间接性，停药后可迅速恢复正常。
可能性评分：E（未经证实，但怀疑是临床上明显的肝损伤的罕见原因）。
妊娠和哺乳期用药
◉ 哺乳期用药概述
目前尚无阿伐替尼在哺乳期临床应用的信息。由于阿伐替尼与血浆蛋白的结合率为98.8%，因此其在乳汁中的含量可能很低。然而，制造商建议在治疗期间以及末次给药后 2 周内避免母乳喂养。
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。
◉ 对哺乳和母乳的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。
蛋白结合
Avapritinib 在血清中的蛋白结合率为 98.8%。
体外细胞毒性：Avapritinib (Blu-285) 在正常人真皮成纤维细胞和外周血单核细胞 (PBMC) 中的 CC50 > 1 μM [2][3]
- 小鼠急性毒性：单次口服高达 500 mg/kg 的 Avapritinib (Blu-285) 未引起死亡或明显的毒性（嗜睡、体重减轻）[2]
- 大鼠慢性毒性：连续28天口服Avapritinib (Blu-285)（30 mg/kg/天）未引起血液学参数（红细胞、白细胞、血小板）或血清生化指标（ALT、AST、肌酐、BUN）的显著变化[2]
- 血浆蛋白结合率：Avapritinib (Blu-285)在小鼠、大鼠和人血浆中的血浆蛋白结合率为97-99%（平衡透析）[2][3]
- 药物相互作用：Avapritinib (Blu-285)是CYP3A4的弱抑制剂（IC50 = 8.7 μM），不抑制其他主要的CYP450同工酶[2]
参考文献

[1]. Avapritinib: A Selective Inhibitor of KIT and PDGFRα that Reverses ABCB1 and ABCG2-MediatedMultidrug Resistance in Cancer Cell Lines. Mol Pharm. 2019 Jul 1;16(7):3040-3052.

[2]. A precision therapy against cancers driven by KIT/PDGFRA mutations. Sci Transl Med. 2017 Nov 1;9(414). pii: eaao1690.

[3]. Blu-285, a Potent and Selective Inhibitor for Hematologic Malignancies with KIT Exon 17 Mutations.Blood 2015 126:568.
其他信息
阿伐替尼（Avapritinib，又名BLU-285）是一种选择性酪氨酸激酶抑制剂，可抑制KIT和血小板衍生生长因子受体α（PDGF-Rα），用于治疗不可切除的转移性胃肠道间质瘤和晚期系统性肥大细胞增生症。它是首批可用于治疗多药耐药癌症的药物之一。阿伐替尼的作用机制与瑞普替尼（ripretinib）相似。阿伐替尼于2020年1月9日获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，并于2020年9月24日获得欧洲药品管理局（EMA）批准。
阿伐替尼是一种激酶抑制剂。阿伐替尼的作用机制是作为酪氨酸激酶抑制剂、细胞色素P450 2C9抑制剂、P-糖蛋白抑制剂、乳腺癌耐药蛋白抑制剂、多药和毒素外排转运蛋白1抑制剂、多药和毒素外排转运蛋白2K抑制剂以及胆汁酸输出泵抑制剂。
阿伐替尼是一种酪氨酸激酶受体抑制剂，靶向参与胃肠道间质瘤的多个基因（KIT、PDGFRA）的突变形式，这些突变形式常见于难治性病例。接受最高剂量阿伐替尼治疗的患者中，少数会出现血清转氨酶升高，但尚未有临床上明显的肝损伤病例报告。
阿伐替尼是一种口服生物利用度高的血小板衍生生长因子受体α (PDGFRα; PDGFRα) 和肥大细胞/干细胞因子受体c-Kit (SCFR) 特定突变形式的抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。口服后，阿伐替尼可特异性结合并抑制PDGFRα和c-Kit的特定突变形式，包括PDGFRα D842V突变体和多种KIT 17号外显子突变体。这导致PDGFRα和c-Kit介导的信号转导通路受到抑制，并抑制表达这些PDGFRα和c-Kit突变体的肿瘤细胞的增殖。 PDGFRA 和 c-Kit 是蛋白酪氨酸激酶和肿瘤相关抗原 (TAA)，在多种肿瘤细胞类型中发生突变；它们在细胞增殖调控中发挥关键作用。
药物适应症
Avapritinib 适用于治疗携带血小板衍生生长因子受体 α (PDGFRA) 18 号外显子突变（包括 PDGFRA D842V 突变）的不可切除或转移性胃肠道间质瘤 (GIST) 成人患者。它也用于治疗晚期系统性肥大细胞增生症 (AdvSM) 成人患者。AdvSM 包括侵袭性系统性肥大细胞增生症 (ASM)、伴有血液系统肿瘤的系统性肥大细胞增生症 (SM-AHN) 和肥大细胞白血病患者。然而，不建议用于血小板计数低于 50 × 10⁹ L⁻¹ 的 AdvSM 患者的治疗。
Ayvakyt® 适用于单药治疗携带血小板衍生生长因子受体 α (PDGFRA) D842V 突变的不可切除或转移性胃肠道间质瘤 (GIST) 成人患者。
治疗所有恶性肿瘤（造血和淋巴组织肿瘤除外）。
治疗肥大细胞增多症。
作用机制
Avapritinib 对介导某些癌症多药耐药表型的转运蛋白 ABCB1 和 ABCG2 具有负向调节作用。这种调节作用可能是由于 avapritinib 与这些转运蛋白的药物结合口袋相互作用所致。对这些转运蛋白的负调控可使癌细胞对紫杉醇等化疗药物重新敏感。
Avapritinib (Blu-285)是一种强效、口服且高选择性的小分子KIT和PDGFRα激酶抑制剂，对临床相关突变（例如KIT外显子17、PDGFRα D842V）具有特异性活性[2][3]
- 其治疗机制包括ATP竞争性抑制KIT/PDGFRα，阻断下游增殖和存活信号通路（AKT/STAT5），并通过抑制转运蛋白功能逆转ABCB1/ABCG2介导的多药耐药性[1][2][3]
- Avapritinib (Blu-285)已获FDA批准用于治疗携带KIT外显子的不可切除或转移性胃肠道间质瘤(GIST)。 17 种突变和 PDGFRα D842V 突变型 AML [2]
- 临床前和临床数据表明，KIT/PDGFRα 突变型癌症具有显著疗效，且安全性良好，脱靶效应极小 [1][2][3]
*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C26H27FN10
分子量
498.5580
精确质量
498.24
元素分析
C, 62.64; H, 5.46; F, 3.81; N, 28.09
CAS号
1703793-34-3
相关CAS号
1703793-34-3
PubChem CID
118023034
外观&性状
White to off-white solid powder
LogP
1.9
tPSA
106Ų
氢键供体(HBD)数目
1
氢键受体(HBA)数目
9
可旋转键数目(RBC)
5
重原子数目
37
分子复杂度/Complexity
752
定义原子立体中心数目
1
SMILES
C[C@](C1=CC=C(C=C1)F)(C2=CN=C(N=C2)N3CCN(CC3)C4=NC=NN5C4=CC(=C5)C6=CN(N=C6)C)N
InChi Key
DWYRIWUZIJHQKQ-SANMLTNESA-N
InChi Code
InChI=1S/C26H27FN10/c1-26(28,20-3-5-22(27)6-4-20)21-13-29-25(30-14-21)36-9-7-35(8-10-36)24-23-11-18(16-37(23)33-17-31-24)19-12-32-34(2)15-19/h3-6,11-17H,7-10,28H2,1-2H3/t26-/m0/s1
化学名
(1S)-1-(4-fluorophenyl)-1-[2-[4-[6-(1-methylpyrazol-4-yl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-yl]piperazin-1-yl]pyrimidin-5-yl]ethanamine
别名
Ayvakit; BLU-285; BLU285; Avapritinib; 1703793-34-3; BLU-285; Ayvakit; Ayvakyt; BLU285; (1S)-1-(4-fluorophenyl)-1-[2-[4-[6-(1-methylpyrazol-4-yl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-yl]piperazin-1-yl]pyrimidin-5-yl]ethanamine; Avapritinib [INN]; BLU 285
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month
运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外实验)
DMSO: ≥ 83.33 mg/mL
Water: <1 mg/mL
Ethanol: N/A
溶解度 (体内实验)
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.01 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。
配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.01 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。
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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.01 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液添加到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

配方 4 中的溶解度: 2% DMSO+40% PEG 300+2% Tween 80+ddH2O: 4mg/mL

请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。
制备储备液 1 mg 5 mg 10 mg
1 mM 2.0058 mL 10.0289 mL 20.0578 mL
5 mM 0.4012 mL 2.0058 mL 4.0116 mL
10 mM 0.2006 mL 1.0029 mL 2.0058 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器
计算 重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？
  • 在分子量（MW）框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。
计算 重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：
  • 在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
  • 在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中
g/mol
计算 重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：
  • 分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
  • 摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。
/
计算 重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。
+
+
+
计算 重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

临床试验信息
NCT Number Recruitment interventions Conditions Sponsor/Collaborators Start Date Phases
NCT03580655 Active
Recruiting		 Drug: Avapritinib Advanced Systemic Mastocytosis
Mast Cell Leukemia		 Blueprint Medicines Corporation November 21, 2018 Phase 2
NCT04825574 Active
Recruiting		 Drug: Avapritinib Gastrointestinal Stromal Tumors Blueprint Medicines Corporation May 21, 2021 Phase 4
NCT03731260 Active
Recruiting		 Drug: Avapritinib
Drug: Placebo		 Indolent Systemic Mastocytosis Blueprint Medicines Corporation April 16, 2019 Phase 2
NCT04773782 Recruiting Drug: avapritinib CNS Tumor
Relapsed Solid Neoplasm		 Blueprint Medicines Corporation February 24, 2022 Phase 1
Phase 2
NCT04771520 Recruiting Drug: Avapritinib Metastatic Sarcoma
Metastatic Melanoma		 M.D. Anderson Cancer Center January 20, 2021 Phase 2
生物数据图片

  • Avapritinib increases the intracellular drug accumulation in cells overexpressing ABCB1 or ABCG2. Mol Pharm . 2019 Jul 1;16(7):3040-3052.

  • Avapritinib reverses ABCB1-mediated paclitaxel resistance and ABCG2-mediated mitoxantrone resistance. Mol Pharm . 2019 Jul 1;16(7):3040-3052.

  • Avapritinib has no significant effect on the protein expression of ABCB1 or ABCG2 in human cancer cell lines. Mol Pharm . 2019 Jul 1;16(7):3040-3052.

  • Avapritinib potentiates drug-induced apoptosis in ABCB1- and ABCG2-overexpressing MDR cancer cells. Mol Pharm . 2019 Jul 1;16(7):3040-3052.
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