| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 1g |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
In isolated cardiac myocytes and fibroblasts, immunocytochemistry confirmed nuclear expression of LXRα in both these cell types. In cardiomyocytes, phenylephrine-stimulated cellular hypertrophy was significantly decreased in AZ876-treated cells. In cardiac fibroblasts, AZ876 prevented TGFβ- and angiotensin II-induced fibroblast collagen synthesis, and inhibited up-regulation of the myofibroblastic marker, α-smooth muscle actin. Plasma triglycerides and liver weight were unaltered following AZ876 treatment.[1]
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| 体外研究 (In Vitro) |
在分离的心肌细胞和成纤维细胞中，免疫细胞化学证实了这两种细胞类型中 LXRα 的核表达。在心肌细胞中，经 AZ876 处理的细胞中苯肾上腺素刺激的细胞肥大显著减少。在心脏成纤维细胞中，AZ876 阻止了 TGFβ 和血管紧张素 II 诱导的成纤维细胞胶原蛋白合成，并抑制了肌成纤维细胞标志物 α-平滑肌肌动蛋白的上调。AZ876 治疗后，血浆甘油三酯和肝脏重量没有变化。[1]
在闪烁亲近结合实验中，AZ876 从人类LXRα和LXRβ蛋白上置换放射性配体的效力分别是GW3965的25倍和2.5倍。[2] 在使用共转染了Gal4嵌合LXR载体的U2/OS细胞进行的报告基因反式激活实验中，AZ876 对人类LXRα和LXRβ的效力分别是GW3965的196倍和5倍。其对小鼠LXRα和LXRβ的效力也分别是GW3965的248倍和10.5倍。[2] 在体外，AZ876 能增加仓鼠和人类外周血多形核细胞中逆向胆固醇转运（RCT）基因ABCA1的mRNA表达，其效力是GW3965的4至7倍。[2] |
| 体内研究 (In Vivo) |
通过横向主动脉缩窄 (TAC) 诱导 C57Bl6/J 小鼠心脏肥大，持续 6 周。在此期间，小鼠进食补充或不补充 AZ876 (20 µmol/kg/天) 的食物。在小鼠心脏中，LXRα 蛋白表达在 TAC 反应下上调了约 7 倍。用 AZ876 激活 LXR 可减弱这种增加，并显著降低 TAC 引起的心脏重量增加、心肌纤维化和心脏功能障碍，而不会影响血压。在分子水平上，AZ876 抑制了肥大和纤维化相关基因的上调，并进一步抑制了促肥大和促纤维化的转化生长因子 β (TGFβ)-Smad2/3 信号传导。 [1]
APOE*3Leiden 小鼠单独喂食致动脉粥样硬化饮食或补充 AZ876（5 或 20µmol·kg(-1) ·day(-1) ），持续 20 周。使用商业试剂盒测量总胆固醇和甘油三酯水平。使用基于珠子的多重悬浮阵列试剂盒和 Luminex 技术测定血浆细胞因子。通过组织化学方法评估动脉粥样硬化，并通过免疫组织化学方法评估病变成分。与对照组相比，低剂量 AZ876 对血浆没有影响，而高剂量 AZ876 增加了血浆甘油三酯（+110%）并降低了 胆固醇（-16%）。低剂量 AZ876 减少了病变面积（-47%）；高剂量 AZ876 可显著减少病变面积 (-91%)、病变数量 (-59%) 和严重程度。无论哪种剂量，AZ876 都不会影响病变组成。高剂量 AZ876 可减轻炎症，这反映在较低的细胞因子水平和血管壁活化上，而低剂量 AZ876 则不会。[2] 在喂食致动脉粥样硬化饮食20周的高脂血症APOE3Leiden转基因小鼠中，低剂量AZ876（5 µmol·kg⁻¹·day⁻¹）使主动脉根部的动脉粥样硬化病变面积比对照组减少47%，且不影响血浆或肝脏甘油三酯水平。[2] 高剂量AZ876（20 µmol·kg⁻¹·day⁻¹）强烈降低了动脉粥样硬化病变面积（-91%）、病变数量（-59%）和严重病变的比例。该剂量还增加了血浆HDL水平（出现大的HDL-1颗粒）并降低了血浆VLDL-胆固醇。[2] 高剂量AZ876（20 µmol·kg⁻¹·day⁻¹）能减轻血管炎症，表现为血浆细胞因子（TNF-α, IL-1β）水平降低和单核细胞在主动脉内皮上的粘附减少，而低剂量无此作用。[2] 在C57BL/6J小鼠中进行的独立体内逆向胆固醇转运（RCT）实验中，给予AZ876（20 µmol·kg⁻¹·day⁻¹）8天，与载体对照组相比，增加了注射的巨噬细胞中放射性标记胆固醇在血浆（总脂质+75%，游离胆固醇+100%）和粪便（总脂质+94%，游离胆固醇+195%）中的回收率。[2] 高剂量AZ876（20 µmol·kg⁻¹·day⁻¹）处理增加了APOE3Leiden小鼠主动脉中RCT基因Abca1和Abcg1的mRNA表达。低剂量有增加其表达的趋势。[2] 高剂量AZ876（20 µmol·kg⁻¹·day⁻¹）使血浆甘油三酯升高110%，肝脏甘油三酯含量增加53%，并提高了血浆丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平，表明存在肝脏脂肪变性和潜在的肝损伤。低剂量无此类效应。[2] AZ876 不影响动脉粥样硬化病变的胶原或平滑肌细胞含量，而GW3965降低了胶原含量，这表明在等摩尔剂量下，AZ876 治疗导致了更稳定的病变表型。[2] |
| 酶活实验 |
LXRα和LXRβ的结合实验使用在大肠杆菌中表达的纯化配体结合域蛋白进行。测定混合物包含测定缓冲液、多聚赖氨酸包被的闪烁亲近测定（SPA）微珠、LXR蛋白、固定浓度的氚标记参考配体（T0901317）以及以10点剂量-反应稀释的测试化合物。将混合物轻轻摇动2小时，静置1小时，然后计数以确定放射性配体的置换情况。[2]
报告基因反式激活实验用于测量LXR的激活。将含有与酵母Gal4 DNA结合域融合的人或小鼠LXRα或LXRβ配体结合域的载体，与含有Gal4识别位点的荧光素酶报告质粒共转染到U2/OS骨肉瘤细胞中。转染后，以10点剂量-反应曲线加入配体。48小时后测量荧光素酶活性以确定转录激活效力（EC50）。[2] |
| 细胞实验 |
使用J774A1巨噬细胞进行了体外巨噬细胞逆向胆固醇转运实验。巨噬细胞经培养后，通过与乙酰化LDL和BSA孵育48小时来负载放射性标记的[³H]胆固醇。洗涤后，将负载了胆固醇的放射性标记巨噬细胞注射到小鼠体内进行体内RCT实验。注射前使用台盼蓝染色评估细胞活力。[2]
使用定量实时PCR（qPCR）测量小鼠组织中的基因表达。从组织中提取总RNA，用DNase处理，并逆转录成cDNA。使用特定的FAM/TAMRA标记探针在实时PCR系统上定量Abca1和Abcg1等靶标的基因表达水平。表达数据归一化至内参基因（小鼠酸性核糖体磷蛋白P0，m36B4），并使用2^(-ΔΔCt)方法计算相对表达量。[2] |
| 动物实验 |
AZ876（20 µmol·kg−1·day−1，∼9·mg·kg−1·day−1）每日两次灌胃，持续8天[2]
根据年龄、血浆胆固醇和甘油三酯水平将小鼠分为四组后，分别给予西式饮食（对照组）、低剂量AZ876（5 µmol·kg−1·day−1；∼2 mg·kg−1·day−1）或高剂量AZ876（20 µmol·kg−1·day−1；∼9 mg·kg−1·day−1）或GW3965（17 µmol·kg−1·day−1；∼10 mg·kg−1·day−1）（Joseph等人，2002）。最初，高剂量AZ876为10 µmol·kg−1·day−1；然而，经过4周的治疗，GW3965诱发了高甘油三酯血症，而AZ876（10 µmol·kg−1·day−1）则没有。因此，决定将AZ876的剂量增加至20 µmol·kg−1·day−1。 20周后，处死小鼠并分离心脏、主动脉根部、肝脏和小肠（十二指肠）。[2] 研究1 - 巨噬细胞逆向胆固醇转运（RCT）：将体重匹配的7周龄雄性C57BL/6J小鼠分别灌胃给予载体（含3.4%二甲基乙酰胺的无定形纳米颗粒）、AZ876（20 µmol·kg⁻¹·day⁻¹，约9 mg·kg⁻¹·day⁻¹）或GW3965（34 µmol·kg⁻¹·day⁻¹，约20 mg·kg⁻¹·day⁻¹），每日两次，连续8天。第6天，每只小鼠腹腔注射[³H]胆固醇标记的J774A1巨噬细胞悬液。注射后24-48小时收集粪便。注射后48小时，对小鼠进行麻醉，收集血浆，并灌注和收集肝脏。从粪便、肝脏和血浆中提取脂质，并定量不同脂质组分中的放射性标记物含量。[2] 研究2 - APOE3Leiden小鼠的动脉粥样硬化：雌性杂合APOE3Leiden转基因小鼠（约13周龄）喂食半合成西式饮食（高胆固醇和高脂肪），为期3周的适应期。随后，根据小鼠的年龄和血浆脂质水平，将小鼠分组，并分别给予相同的饲料（对照组）、低剂量AZ876（5 µmol·kg⁻¹·day⁻¹，约2 mg·kg⁻¹·day⁻¹）、高剂量AZ876（20 µmol·kg⁻¹·day⁻¹，约9 mg·kg⁻¹·day⁻¹；初始剂量为10 µmol·kg⁻¹·day⁻¹，持续4周，之后逐渐增加）或GW3965（17 µmol·kg⁻¹·day⁻¹，约10 mg·kg⁻¹·day⁻¹），持续20周。所有化合物均混入饲料中。20周后，处死小鼠，并收集心脏（含主动脉根部）、肝脏和小肠进行分析。受试者禁食4小时后，在不同时间点采集血液样本进行血浆分析。[2] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
该研究测量了与胆固醇代谢相关的标志物，而非经典的药代动力学参数。血清羊毛甾醇水平（胆固醇合成的标志物）在接受高剂量AZ876（20 µmol·kg⁻¹·day⁻¹）治疗的APOE3Leiden小鼠中升高了310%。[2] 血清β-谷甾醇水平反映的胆固醇吸收不受AZ876治疗的影响。[2] 粪便中中性甾醇（胆固醇）和胆汁酸的排出量也未因AZ876治疗而发生显著变化。[2]
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
在APOE3Leiden小鼠中，高剂量AZ876（20 µmol·kg⁻¹·day⁻¹）连续给药20周可诱导肝脂肪变性，表现为肝脏甘油三酯含量增加53%，肝脏重量增加29%。[2] 与肝脂肪变性同时发生的是，高剂量AZ876组的血浆丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平升高114%，表明可能存在肝损伤。[2] 高剂量AZ876还诱导了高甘油三酯血症，使血浆甘油三酯水平升高110%。 [2]
低剂量AZ876（5 µmol·kg⁻¹·day⁻¹）未引起肝脏甘油三酯、肝脏重量、血浆ALT或血浆甘油三酯的显著变化。[2] |
| 参考文献 |
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| 其他信息 |
AZ876是一种新型合成肝X受体（LXR）激动剂，目前正在研究其治疗动脉粥样硬化的潜力。LXR激动剂研发面临的主要挑战之一是其易引起高甘油三酯血症和肝脂肪变性等副作用。[2]
低剂量AZ876发挥抗动脉粥样硬化作用的主要机制被认为是促进胆固醇逆向转运（RCT），从而促进动脉壁巨噬细胞中胆固醇的清除，而非通过抗炎作用。[2] 研究表明，AZ876的作用具有剂量依赖性。低剂量可在不影响血浆/肝脏脂质或炎症的情况下抑制动脉粥样硬化的进展，而高剂量则疗效更强，但会引发典型的LXR介导的脂肪生成副作用。 [2] 之所以使用APOE3Leiden转基因小鼠模型，是因为它对脂质调节药物的反应与人类相似。[2] |
| 分子式 |
C24H29N3O3S
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|---|---|
| 分子量 |
439.5704
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| 精确质量 |
439.192
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| CAS号 |
898800-26-5
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| PubChem CID |
11655079
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| 外观&性状 |
Yellow to orange solid powder
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| 密度 |
1.3±0.1 g/cm3
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| 沸点 |
605.3±65.0 °C at 760 mmHg
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| 闪点 |
319.9±34.3 °C
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| 蒸汽压 |
0.0±1.7 mmHg at 25°C
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| 折射率 |
1.642
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| LogP |
3.27
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| tPSA |
78.1
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| 氢键供体(HBD)数目 |
1
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| 氢键受体(HBA)数目 |
5
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| 可旋转键数目(RBC) |
5
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| 重原子数目 |
31
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| 分子复杂度/Complexity |
789
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
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| InChi Key |
IVANYIPLGFVBGR-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C24H29N3O3S/c1-24(2,3)27-23(28)21(22(31(27,29)30)18-10-6-4-7-11-18)25-19-12-14-20(15-13-19)26-16-8-5-9-17-26/h4,6-7,10-15,25H,5,8-9,16-17H2,1-3H3
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| 化学名 |
2-(1,1-Dimethylethyl)-5-phenyl-4-[[4-(1-piperidinyl)phenyl]amino]-3(2H)-isothiazolone 1,1-dioxide
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| 别名 |
AZ876; AZ 876; AZ-876, AZ12260493; AZ 12260493; AZ-12260493.
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~100 mg/mL (~227.50 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: 2.5 mg/mL (5.69 mM) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浮液；超声助溶。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.2750 mL | 11.3748 mL | 22.7495 mL | |
| 5 mM | 0.4550 mL | 2.2750 mL | 4.5499 mL | |
| 10 mM | 0.2275 mL | 1.1375 mL | 2.2750 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
E17110
UAB116
LXR agonist 4
NR1H3 modulator-1
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COA
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