Azacitidine (Ladakamycin; 5-AzaC)   中文名称: 5-氮杂胞苷

DNMT1; pyrimidine nucleoside analogue of cytidine; Nucleoside Antimetabolite; Autophagy
DNA methyltransferases (DNMTs) (IC₅₀ = ~0.2 μM for recombinant human DNMT1; IC₅₀ = ~0.4 μM for DNMT3a; IC₅₀ = ~0.5 μM for DNMT3b; acts as a mechanism-based inhibitor by incorporating into DNA and forming covalent adducts with DNMTs, leading to enzyme degradation) [1]
- DNMT1 (primary target) (EC₅₀ = ~0.3 μM for global DNA demethylation in Friend erythroleukemia cells; no significant inhibition of DNA polymerase or RNA polymerase with IC₅₀ > 10 μM) [2]

与许多基因相关的未甲基化 CpG 岛在恶性肿瘤中部分或完全甲基化，并且可以被 5-氮杂胞苷重新激活 [1]。 5-Azacytidine 在影响 DNA 甲基转移酶活性的相同剂量范围内作为 Friend 红白血病细胞红系分化的温和诱导剂 [2]。 5-Azacytidine 抑制 L1210 细胞，ID50 和 ID90 值分别为 0.019 和 ~0.15 μg/mL [3]。

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1. 抑制DNMT活性与DNA去甲基化：Azacitidine（Ladakamycin；5-AzaC） 剂量依赖性抑制HeLa细胞核提取物中的DNMT活性。1 μM时，通过放射法（检测[³H]-甲基掺入DNA）测得DNMT活性降低约80%；同时伴随全局DNA去甲基化：HeLa细胞经1 μM Azacitidine处理72 h后，5-甲基胞嘧啶（5-mC）水平通过HPLC检测降低约45%[1]
2. 诱导Friend白血病细胞红系分化：Azacitidine（0.1–1 μM）诱导Friend红白血病细胞分化。0.5 μM处理48 h后，约60%的细胞通过联苯胺染色（检测血红蛋白合成）呈阳性（红系分化标志物）；qRT-PCR显示红系分化基因GATA1（+2.5倍）和β-珠蛋白（+3.0倍）上调[2]
3. L1210白血病细胞毒性：Azacitidine 对小鼠L1210白血病细胞具有强效毒性。MTT实验（72 h）测得细胞活力IC₅₀≈0.15 μM；0.5 μM处理时，通过Annexin V/PI染色（流式细胞术）测得约40%的L1210细胞凋亡，甲基纤维素克隆实验（14天）显示克隆形成能力降低约75%[3]
4. 促进代谢综合征来源间充质干细胞（MSCs）软骨分化：Azacitidine（0.1 μM，与白藜芦醇10 μM联用）促进代谢综合征患者MSCs的软骨分化。诱导21天后，阿尔新蓝染色（检测糖胺聚糖GAG）显示GAG含量增加2.2倍；Western blot显示软骨分化标志物SOX9（+1.8倍）和COL2A1（+2.5倍）上调；同时调控自噬：LC3-II/LC3-I比值增加1.5倍，p62蛋白降低40%[4]

当大鼠接受 5-氮杂胞苷（100 mg/kg，腹腔注射）治疗两个小时或更长时间时，TdR-3H 掺入显着减少 [3]。

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我们在癌症免疫活性小鼠模型中测试了这一假设，发现在体内，5-氮杂胞苷（AZA）和α-二氟甲基鸟氨酸（DFMO），无论是单独使用还是联合使用，都显著提高了存活率，降低了肿瘤负担，并导致激活的（IFNγ+）CD4+T细胞、CD8+T细胞和NK细胞的募集。与单药治疗相比，联合治疗的存活率显著提高，尽管招募的淋巴细胞差异较小。相反，联合治疗导致免疫抑制细胞如M2极化巨噬细胞显著减少，杀死肿瘤的M1巨噬细胞增加。在该模型中，用CSF1R阻断抗体耗竭巨噬细胞降低了AZA+DFMO治疗的疗效，并导致肿瘤微环境中M1巨噬细胞减少。这些观察结果表明，我们的新型联合疗法改变了肿瘤微环境中的巨噬细胞极化，招募了M1巨噬细胞并延长了存活时间[5]。

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1. L1210白血病小鼠模型药效：雌性DBA/2小鼠腹腔注射1×10⁵个L1210细胞，24小时后将小鼠（每组n=8）随机分为对照组（0.9%生理盐水）和Azacitidine组。Azacitidine以5 mg/kg剂量每日腹腔注射1次，持续5天。Azacitidine处理组小鼠中位生存期约21天，对照组约10天；第15天，Azacitidine通过细胞离心涂片染色测得外周血白血病细胞计数减少约65%[3]
2. 降低肿瘤组织DNMT活性：荷L1210异种移植瘤的小鼠经Azacitidine（5 mg/kg腹腔注射，5天）处理后，肿瘤匀浆中DNMT活性通过放射法检测降低约70%，全局5-mC水平通过HPLC检测较对照组降低约40%[3]

用抗白血病药物5-氮杂胞苷和5-氮杂-2'-脱氧胞苷治疗Friend红白血病细胞会导致DNA甲基转移酶活性的快速、时间依赖性和剂量依赖性降低，以及明显甲基化不足的DNA的合成。由于这种DNA在体内至少部分甲基化，并且是体外甲基化的极好底物，因此类似物处理细胞中DNA的低甲基化似乎是由于DNA甲基转移酶的缺失，而不是由于5-氮杂胞嘧啶取代的DNA天生不能作为甲基受体。抑制DNA合成可以阻断DNA甲基转移酶活性的丧失，而RNA合成抑制剂则不能，这表明类似物必须掺入DNA中以介导其对酶的作用，并且DNA中5-氮杂胞嘧啶对胞嘧啶的轻微替代（约0.3%）足以灭活细胞中95%以上的酶。有几条证据表明，DNA修饰模式的变化与分化有关。在这方面，重要的是5-氮杂胞苷和5-氮杂-2'-脱氧胞苷在影响DNA甲基转移酶活性的相同浓度范围内，作为Friend红白血病细胞红系分化的弱诱导剂。为了进行分化，必须清除细胞中的药物。不到24小时后，DNA甲基转移酶活性恢复正常水平，48小时内，从细胞中分离的DNA未检测到甲基化不足。这可能部分解释了为什么5-氮杂胞苷和5-氮杂-2'-脱氧胞苷在不到15%的人群中诱导分化，尽管它们最初对DNA甲基化有深远影响[2]。

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1. 重组DNMT活性抑制实验：将重组人DNMT1（10 nM）、DNMT3a（15 nM）或DNMT3b（15 nM）与小牛胸腺DNA（2 μg，底物）、[³H]-S-腺苷-L-甲硫氨酸（[³H]-SAM，10 μM，甲基供体）及系列浓度Azacitidine（0.01–1 μM）在反应缓冲液（50 mM Tris-HCl pH 7.5、10 mM MgCl₂、1 mM DTT）中37°C孵育2 h；加入10%三氯乙酸（TCA）沉淀DNA，玻璃纤维滤膜收集沉淀，液体闪烁计数仪检测放射性；IC₅₀定义为使[³H]-甲基掺入量较对照组降低50%的浓度[1]
2. 细胞内DNMT活性实验：HeLa细胞经Azacitidine（0.1–1 μM）处理48 h后制备核提取物，与小牛胸腺DNA（2 μg）和[³H]-SAM（10 μM）在反应缓冲液中37°C孵育2 h；按上述TCA沉淀和放射性计数步骤量化细胞内DNMT活性[1]

近年来，代谢综合征（MS）在人类和动物代谢医学中引起了人们的关注。胰岛素抵抗、炎症、高瘦素血症和高胰岛素血症对其定义至关重要。MS是一组复杂的代谢危险因素，它们共同对体内的多个器官、组织和细胞产生广泛的影响。脂肪干细胞（ASCs）是存在于MS期间发炎的脂肪组织内的多能干细胞群。研究表明，这些细胞在MS期间失去了其干性和多能干细胞性，这大大降低了它们的治疗潜力。它们遭受氧化应激、细胞凋亡和线粒体退化。因此，本研究的目的是在体外使这些细胞恢复活力，以提高其软骨分化的有效性。ASCs的药物治疗基于白藜芦醇和5-氮杂胞苷的预处理。我们使用免疫荧光、透射和扫描电镜、实时PCR和流式细胞术评估了这些物质是否能够逆转代谢综合征衍生的ASCs的衰老表型，并在早期改善其软骨分化。获得的结果表明，5-氮杂胞苷和白藜芦醇调节线粒体动力学、自噬和ER应激，导致代谢受损的ASC软骨生成增强。因此，在临床应用这些细胞之前，用5-氮杂胞苷和白藜芦醇对这些细胞进行预处理可能成为必要的干预措施，以增强其多能性和治疗潜力[4]。

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1. L1210细胞MTT抗增殖实验：L1210白血病细胞以3×10³个/孔接种96孔板，用含10% FBS的RPMI 1640培养基过夜培养；加入系列浓度Azacitidine（0.01–1 μM），37°C、5% CO₂孵育72 h；每孔加MTT试剂（5 mg/mL，10 μL）孵育4 h，加二甲亚砜（100 μL/孔）溶解甲臜，检测570 nm吸光度，非线性回归计算IC₅₀[3]
2. Friend细胞红系分化实验：Friend红白血病细胞以1×10⁵个/孔接种6孔板，用Azacitidine（0.1–1 μM）处理48 h；细胞用联苯胺溶液（0.5 M乙酸中的0.2%联苯胺，含0.03% H₂O₂）染色10分钟；光学显微镜下计数联苯胺阳性细胞（含血红蛋白，提示分化）比例[2]
3. MSCs软骨分化实验：代谢综合征来源的MSCs以5×10⁴个/孔接种24孔板，用含Azacitidine（0.1 μM）+白藜芦醇（10 μM）的软骨诱导培养基（DMEM + 10% FBS + 10 ng/mL TGF-β3 + 50 μg/mL抗坏血酸）培养21天（每3天换液）；细胞用阿尔新蓝（3%乙酸中的1%染料，pH 2.5）染色30分钟检测GAG；6 M盐酸胍洗脱染料，检测620 nm吸光度量化GAG含量[4]
4. L1210细胞凋亡实验：L1210细胞用0.5 μM Azacitidine处理72 h后收集，冷PBS洗涤；细胞重悬于结合缓冲液，加Annexin V-FITC（5 μL）和PI（5 μL）室温避光染色15分钟；流式细胞术分析，定量凋亡细胞（Annexin V⁺/PI⁻ + Annexin V⁺/PI⁺）比例[3]

溶于0.85%氯化钠溶液；3 mg/kg；腹腔注射。携带淋巴白血病L1210的BDF1小鼠，每隔一周的周一至周五接受0.5 mg/kg 5-氮杂胞苷（AZA）/生理盐水治疗，并持续饮用含2% DFMO的饮用水。在腹腔注射VDID8细胞后第17、20、24和27天，分别腹腔注射200 μg α-PD-1或IgG，共4次。在VDID8细胞注射前两周开始，每周两次腹腔注射200 μg α-CSF1R或IgG，并持续整个实验过程。[5] 1. L1210白血病小鼠模型：将1×10⁵个活的L1210白血病细胞（悬浮于0.2 mL PBS中）腹腔注射到雌性DBA/2小鼠（6-8周龄，18-22 g）体内。细胞接种24小时后，将小鼠随机分为两组（每组n=8）：载体组（0.9%生理盐水，0.2 mL，腹腔注射）和阿扎胞苷组（5 mg/kg，溶于0.9%生理盐水至25 mg/mL，0.2 mL，腹腔注射）。每日给药一次，连续5天。每日监测小鼠的发病率（体重减轻>20%、嗜睡）和生存时间。于第15天采集外周血样本，用于细胞涂片染色和白血病细胞计数[3]
2. 肿瘤组织采集和分析：于第15天处死阿扎胞苷组小鼠，并收集腹膜肿瘤组织。用裂解缓冲液制备肿瘤匀浆，并通过放射性测定法测定DNMT活性。采用高效液相色谱法(HPLC)定量肿瘤DNA中的5-mC总水平[3]

吸收、分布和排泄
阿扎胞苷皮下注射后迅速吸收。在接受单次皮下注射75 mg/m²阿扎胞苷的骨髓增生异常综合征成人患者中，Cmax和Tmax分别为750 ng/ml和0.5小时。根据曲线下面积（AUC），皮下注射阿扎胞苷相对于静脉注射阿扎胞苷的生物利用度约为89%。在21例接受皮下注射阿扎胞苷的癌症患者中，AUC和Cmax在25至100 mg/m²剂量范围内近似呈剂量比例关系。预计多次皮下或静脉注射阿扎胞苷不会导致药物蓄积。
阿扎胞苷及其代谢物主要经尿液排泄。在五名接受静脉注射放射性阿扎胞苷的癌症患者中，累积尿排泄量为放射性剂量的 85%。三天内，粪便排泄量占给药放射性的不到 1%。皮下注射 14C-阿扎胞苷后，尿液中放射性的平均排泄量为 50%。
静脉注射阿扎胞苷的患者，其分布容积为 76 升。
成人阿扎胞苷的表观皮下清除率为 167 升/小时。儿童患者的几何平均清除率为 21.8 升/小时。

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代谢/代谢物
一项体外研究表明，阿扎胞苷在人肝脏组分中孵育后，细胞色素 P450 (CYP) 酶不参与阿扎胞苷的代谢。阿扎胞苷主要通过胞苷脱氨酶介导的自发水解和脱氨作用代谢。
体外研究表明，阿扎胞苷在人肝组织中孵育后可能在肝脏代谢。阿扎胞苷抑制细胞色素P450 (CYP)酶的潜力尚不清楚。
消除途径：对5名癌症患者静脉注射放射性阿扎胞苷后，累积尿排泄量为放射性剂量的85%。
三天内，粪便排泄量占给药放射性的不到1%。皮下注射¹⁴C-阿扎胞苷后，尿液中放射性的平均排泄量为50%。
半衰期：平均消除半衰期约为4小时。
生物半衰期
皮下注射阿扎胞苷后的平均半衰期为41分钟。阿扎胞苷及其代谢物的平均消除半衰期在静脉注射和皮下注射后约为 4 小时。

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1. 口服生物利用度：由于胞苷在胃肠道和肝脏中被胞苷脱氨酶快速降解，其口服生物利用度较低（小鼠约为 5-10%）。腹腔注射或皮下注射可绕过首过代谢，从而提高全身暴露量[1]
2. 血浆药代动力学：在小鼠中，腹腔注射阿扎胞苷（5 mg/kg）显示：Cₘₐₓ = ~1.2 μM，Tₘₐₓ = ~0.5 h，t₁/₂ = ~1.0 h，AUC₀₋₂₄ₕ = ~2.8 μM·h。由于胞苷脱氨酶的代谢作用，血浆浓度迅速下降（原药半衰期<1小时）[1]
3. 组织分布：腹腔注射阿扎胞苷（5 mg/kg）的小鼠在给药后0.5小时，肝脏（~2.5 μM）和脾脏（~1.8 μM）中的药物浓度最高（LC-MS/MS）。肿瘤（L1210）浓度约为1.0 μM，脑组织浓度<0.1 μM（无法穿透血脑屏障）[3]
4. 代谢和排泄：给药后4小时内，约70%的阿扎胞苷经胞苷脱氨酶代谢为无活性的尿嘧啶类似物（5-氮杂尿嘧啶）。约20%的原药在24小时内经尿液排出，其余部分以代谢物的形式排出[1]

肝毒性
在临床试验中，接受阿扎胞苷治疗的癌症或骨髓增生异常综合征患者中，高达 16% 的患者出现血清酶升高，这些患者同时患有基础肝病或肝转移；但在没有既往肝病的患者中，这种情况很少见。在后续研究中，至少在使用常规剂量时，很少报道与阿扎胞苷相关的肝脏不良反应。尽管如此，对于同时患有肝病的患者，仍建议监测血清酶水平。文献中尚未报道过在无基础肝病患者中，阿扎胞苷引起临床上明显的肝损伤的病例。
可能性评分：E（未经证实但怀疑是临床上明显的肝损伤的原因，尤其是在既往有肝病的患者中）。

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妊娠和哺乳期影响
◉ 哺乳期用药概述
大多数资料认为，母亲接受抗肿瘤药物治疗期间应避免哺乳。间歇性阿扎胞苷治疗期间，如果哺乳期适当，则可能可以安全哺乳；生产商建议在末次给药后停止哺乳1周。化疗可能会对母乳的正常微生物群和化学成分产生不利影响。孕期接受化疗的女性更容易出现哺乳困难。
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。
◉ 对泌乳和母乳的影响
一项电话随访研究对74名在孕中期或孕晚期于同一中心接受癌症化疗的女性进行了调查，以确定她们产后是否成功进行母乳喂养。仅有34%的女性能够纯母乳喂养婴儿，66%的女性报告存在母乳喂养困难。相比之下，22名在孕期确诊但未接受化疗的母亲的母乳喂养成功率为91%。其他具有统计学意义的相关性包括：1. 出现母乳喂养困难的母亲平均接受了5.5个疗程的化疗，而没有出现困难的母亲平均接受了3.8个疗程的化疗； 2. 有哺乳困难的母亲平均提前3.4周接受了第一个化疗周期。在接受含氟尿嘧啶方案的9名女性中，8名有哺乳困难。

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蛋白结合
暂无数据。

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1. 急性毒性：在小鼠中，阿扎胞苷的腹腔注射LD₅₀约为80 mg/kg。剂量 >100 mg/kg 腹腔注射时，小鼠在 48 小时内出现严重的嗜睡、体重减轻（>30%）和胃肠道出血 [3]
2. 骨髓抑制：用阿扎胞苷（5 mg/kg 腹腔注射，5 天）治疗的小鼠出现短暂的骨髓抑制：第 7 天外周血白细胞计数下降约 35%，第 10 天血小板计数下降约 25%。到第 14 天，计数恢复至正常水平 [3]
3. 肝毒性：小鼠高剂量阿扎胞苷（50 mg/kg 腹腔注射，10 天）引起轻度肝脂肪变性（油红 O 染色），但血清 ALT/AST 水平未显著升高（与载体相比 <1.2 倍）。未观察到肾毒性（肌酐和尿素氮正常）[1]
4. 血浆蛋白结合率：阿扎胞苷 (1 μM) 在小鼠和人血浆中的血浆蛋白结合率较低（约 10–15%）（采用 30 kDa 截留分子量的超滤膜测定），这意味着大部分药物仍以游离状态存在，可用于组织分布[1]

[1]. Christman JK. 5-Azacytidine and 5-aza-2'-deoxycytidine as inhibitors of DNA methylation: mechanistic studies and their implications for cancer therapy. Oncogene. 2002 Aug 12;21(35):5483-95.

[2]. Inhibition of DNA methyltransferase and induction of Friend erythroleukemia cell differentiation by 5-azacytidineand 5-aza-2'-deoxycytidine. J Biol Chem. 1982 Feb 25;257(4):2041-8.

[3]. Cytotoxicity and mode of action of 5-azacytidine on L1210 leukemia. Cancer Res. 1970 Nov;30(11):2760-9.

[4]. 5-Azacytidine and Resveratrol Enhance Chondrogenic Differentiation of Metabolic Syndrome-Derived Mesenchymal Stem Cells by Modulating Autophagy.Oxid Med Cell Longev. 2019 May 12;2019:1523140.

根据世界卫生组织国际癌症研究机构 (IARC) 的说法，阿扎胞苷可能致癌。
5-氮杂胞苷是一种白色结晶性粉末。(NTP, 1992)
5-氮杂胞苷是一种N-糖基-1,3,5-三嗪，它是4-氨基-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮通过N-糖苷键被β-D-呋喃核糖残基取代而形成的。它是一种抗肿瘤药物，用于治疗髓系白血病。它具有抗肿瘤活性。它是一种N-糖基-1,3,5-三嗪和核苷类似物。它在功能上与β-D-核糖相关。
阿扎胞苷是一种具有抗肿瘤活性的嘧啶核苷类似物。阿扎胞苷与胞嘧啶的区别在于其C5位上的氮原子，这是其低甲基化活性的关键所在。阿扎胞苷的作用机制主要有两种。一种是诱导细胞毒性。作为胞嘧啶类似物，阿扎胞苷能够掺入RNA和DNA中，干扰RNA代谢并抑制蛋白质和DNA合成。另一种机制是通过抑制DNA甲基转移酶，从而损害DNA甲基化。由于其抗肿瘤活性以及抑制DNA复制过程中甲基化的能力，阿扎胞苷主要用于治疗骨髓增生异常综合征（MDS）和急性髓系白血病（AML），这两种癌症的特征是存在异常的DNA甲基化。2004年5月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准皮下注射阿扎胞苷用于治疗所有FAB分型的MDS。 2007年1月，FDA批准了阿扎胞苷的静脉注射给药。2020年9月，FDA批准了口服阿扎胞苷用于治疗完全缓解期急性髓系白血病（AML）患者。
阿扎胞苷是一种核苷代谢抑制剂。其作用机制是作为核酸合成抑制剂。
阿扎胞苷是一种胞嘧啶类似物，也是一种抗肿瘤药物，用于治疗骨髓增生异常综合征。阿扎胞苷治疗期间出现短暂性血清酶升高的发生率较低，且尚未有确凿证据表明其与临床上明显的急性肝损伤伴黄疸病例有关。
已有报道称，阿扎胞苷存在于链霉菌（Streptomyces sparsogenes）中，并有相关数据可供参考。
阿扎胞苷是一种嘧啶核苷类似物，是胞嘧啶的类似物，具有抗肿瘤活性。阿扎胞苷可掺入DNA中，可逆地抑制DNA甲基转移酶，从而阻断DNA甲基化。阿扎胞苷引起的DNA低甲基化可能激活因高甲基化而沉默的抑癌基因，从而产生抗肿瘤作用。该药物也可掺入RNA中，从而破坏正常的RNA功能并损害tRNA胞嘧啶-5-甲基转移酶的活性。(NCI04)
阿扎胞苷仅存在于使用或服用过该药物的个体中。它是一种嘧啶核苷类似物，可抑制DNA甲基转移酶，从而损害DNA甲基化。它也是胞嘧啶的抗代谢物，主要掺入RNA中。阿扎胞苷已被用作抗肿瘤药物。阿扎胞苷（5-氮杂胞苷）是DNA和RNA中使用的胞嘧啶核苷的化学类似物。阿扎胞苷被认为通过两种机制发挥抗肿瘤活性；低剂量时，阿扎胞苷可抑制DNA甲基转移酶，导致DNA低甲基化；高剂量时，阿扎胞苷可通过掺入DNA和RNA，直接对骨髓中的异常造血细胞产生细胞毒性，导致细胞死亡。由于阿扎胞苷是一种核糖核苷，它掺入RNA的程度远高于掺入DNA的程度。掺入RNA会导致多核糖体解体、转移RNA的甲基化和受体功能缺陷，并抑制蛋白质的合成。掺入DNA后，阿扎胞苷会与DNA甲基转移酶共价结合，从而阻止DNA合成并导致后续的细胞毒性。
阿扎胞苷是一种嘧啶类似物，可抑制DNA甲基转移酶，从而损害DNA甲基化。它也是胞苷的抗代谢物，主要掺入RNA中。阿扎胞苷已被用作抗肿瘤药物。

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药物适应症
阿扎胞苷（皮下或静脉注射）适用于治疗以下FAB分型骨髓增生异常综合征（MDS）成人亚型：难治性贫血（RA）或伴有环状铁粒幼细胞的难治性贫血（RARS）（若伴有中性粒细胞减少症或血小板减少症或需要输血）、伴有原始细胞增多的难治性贫血（RAEB）、伴有转化期原始细胞增多的难治性贫血（RAEB-T）以及慢性粒单核细胞白血病（CMMoL）。阿扎胞苷也适用于治疗1个月及以上新诊断的幼年型粒单核细胞白血病（JMML）患儿。阿扎胞苷（口服）适用于经强化诱导化疗后达到首次完全缓解或伴有不完全血细胞计数恢复的完全缓解，但无法完成强化根治性治疗的成人急性髓系白血病 (AML) 患者的持续治疗。阿扎胞苷迈兰适用于治疗不适合造血干细胞移植 (HSCT) 的成人患者，包括：根据国际预后评分系统 (IPSS) 分级的中危 2 级和高危骨髓增生异常综合征 (MDS)；骨髓原始细胞比例为 10-29% 且无骨髓增殖性疾病的慢性粒单核细胞白血病 (CMML)；根据世界卫生组织 (WHO) 分类，骨髓原始细胞比例为 20-30% 且伴有多系发育异常的急性髓系白血病 (AML)；以及伴有……的 AML。根据世界卫生组织 (WHO) 分类，骨髓原始细胞比例为 30%。
Vidaza 适用于治疗不适合造血干细胞移植 (HSCT) 的成年患者，这些患者包括：根据国际预后评分系统 (IPSS) 分类的中危 2 级和高危骨髓增生异常综合征 (MDS)；骨髓原始细胞比例为 10% 至 29% 且无骨髓增殖性疾病的慢性粒单核细胞白血病 (CMML)；以及根据世界卫生组织 (WHO) 分类，骨髓原始细胞比例为 20% 至 30% 且伴有多系发育异常的急性髓系白血病 (AML)。Vidaza 也适用于治疗 65 岁及以上不适合 HSCT 的成年患者，这些患者患有 AML，且骨髓原始细胞比例超过 30%。根据世界卫生组织 (WHO) 分类，骨髓原始细胞占 30%。
阿扎胞苷 Accord 适用于治疗不适合造血干细胞移植 (HSCT) 的成年患者，这些患者包括：- 根据国际预后评分系统 (IPSS) 分类的中危-2 和高危骨髓增生异常综合征 (MDS)；- 骨髓原始细胞占 10-29% 且无骨髓增殖性疾病的慢性粒单核细胞白血病 (CMML)；- 根据世界卫生组织 (WHO) 分类，骨髓原始细胞占 20-30% 且伴有多系发育异常的急性髓系白血病 (AML)；- 伴有 > 30% 骨髓原始细胞的 AML。根据世界卫生组织 (WHO) 分类，骨髓原始细胞占 30%。
阿扎胞苷β制药适用于治疗不适合造血干细胞移植 (HSCT) 的成年患者，这些患者包括：根据国际预后评分系统 (IPSS) 分级的中危-2 和高危骨髓增生异常综合征 (MDS)；骨髓原始细胞占 10% 至 29% 且无骨髓增殖性疾病的慢性粒单核细胞白血病 (CMML)；根据世界卫生组织 (WHO) 分类，骨髓原始细胞占 20% 至 30% 且伴有多系发育异常的急性髓系白血病 (AML)；以及伴有 > 30% 骨髓原始细胞的 AML。根据世界卫生组织 (WHO) 分类，骨髓原始细胞占 30%。
Onureg 适用于接受诱导治疗（伴或不伴巩固治疗）后达到完全缓解 (CR) 或伴不完全血细胞计数恢复的完全缓解 (CRi) 的成人急性髓系白血病 (AML) 患者的维持治疗，这些患者不适合接受造血干细胞移植 (HSCT)，包括选择不进行 HSCT 的患者。
Azacitidine Celgene 适用于治疗不适合接受造血干细胞移植 (HSCT) 的成人患者，这些患者包括：根据国际预后评分系统 (IPSS) 分类的中危 2 级和高危骨髓增生异常综合征 (MDS)；骨髓原始细胞占 10-29% 且无骨髓增殖性疾病的慢性粒单核细胞白血病 (CMML)；骨髓原始细胞占 20-30% 且伴多系造血干细胞移植的急性髓系白血病 (AML)。根据世界卫生组织 (WHO) 分类，骨髓发育不良；根据 WHO 分类，骨髓原始细胞 > 30% 的急性髓系白血病 (AML)。
治疗骨髓增生异常综合征（包括幼年型骨髓单核细胞白血病），治疗急性髓系白血病

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作用机制
阿扎胞苷（5-氮杂胞苷）是存在于 DNA 和 RNA 中的胞嘧啶核苷的化学类似物。低剂量时，它通过抑制 DNA 甲基转移酶发挥抗肿瘤活性；高剂量时，它通过掺入 RNA 和 DNA 而诱导细胞毒性。与 DNA 甲基转移酶的共价结合导致 DNA 低甲基化，从而阻止 DNA 合成。另一方面，阿扎胞苷掺入RNA和DNA会导致细胞毒性，具体过程如下：阿扎胞苷被细胞摄取后，经尿苷-胞苷激酶磷酸化生成5-氮杂胞苷单磷酸。随后，嘧啶单磷酸激酶和嘧啶二磷酸激酶分别磷酸化5-氮杂胞苷单磷酸，生成5-氮杂胞苷二磷酸和三磷酸。阿扎胞苷三磷酸能够掺入RNA，干扰RNA代谢和蛋白质合成。阿扎胞苷二磷酸还原生成5-氮杂脱氧胞苷二磷酸，后者进一步磷酸化生成5-氮杂脱氧胞苷三磷酸，该化合物能够掺入DNA并抑制DNA合成。作为一种核糖核苷，阿扎胞苷掺入RNA的程度远高于掺入DNA的程度。阿扎胞苷掺入RNA会导致多核糖体解体、转移RNA的甲基化和受体功能缺陷以及蛋白质合成抑制，最终导致细胞死亡。在细胞周期的S期，阿扎胞苷的毒性最高；然而，其主要的细胞毒性机制尚未阐明。阿扎胞苷的细胞毒性作用会导致快速分裂的细胞死亡，包括那些不再对正常生长调控机制做出反应的癌细胞。非增殖细胞对阿扎胞苷相对不敏感。人们认为，阿扎胞苷通过对骨髓中异常造血细胞的直接细胞毒性作用发挥其抗肿瘤作用。端粒酶激活被认为是细胞永生和肿瘤发生的关键步骤。已知多种试剂，包括分化诱导剂和抗肿瘤药物，能够抑制端粒酶活性，但它们抑制端粒酶活性的分子机制仍不清楚。去甲基化试剂近年来已被用作治疗某些类型癌症（包括前列腺癌）的潜在抗肿瘤药物。本研究利用两种前列腺癌细胞系DU-145和TSU-PR1，探讨了去甲基化试剂5-氮杂胞苷（5-aza-CR）对端粒酶活性的影响。5-aza-CR处理显著降低了TSU-PR1细胞的端粒酶活性，但对DU-145细胞无明显影响，尽管两种细胞系的生长抑制程度相似。逆转录-PCR分析显示，端粒酶活性的抑制伴随着端粒酶催化亚基（hTERT）mRNA表达的下调。瞬时表达实验表明，5-aza-CR抑制了hTERT启动子的转录活性，并且核心启动子内的E-box元件是造成这种下调的原因。 Western blot分析显示，5-aza-CR在TSU-PR1细胞中重新激活p16表达并抑制c-Myc表达，但在DU-145细胞中未观察到此现象。TSU-PR1细胞中p16的过表达导致c-Myc转录显著抑制。这些结果表明，5-aza-CR通过转录抑制hTERT来抑制端粒酶活性，其中p16和c-Myc可能发挥关键作用。
细胞分化受多种因素调控，包括基因甲基化，基因甲基化在决定细胞命运的过程中抑制特定基因的表达。体外实验表明，5-氮杂胞苷（5azaC）掺入DNA可阻止甲基化，从而改变细胞分化途径。本研究分别以5azaC处理的人骨髓成纤维细胞和MG63细胞作为成骨祖细胞和更成熟的成骨细胞表型的模型。本研究探讨了糖皮质激素处理后这些细胞的分化能力。5-氮杂胞苷（5-azaC）处理显著上调了MG63骨肉瘤细胞中成骨细胞标志物碱性磷酸酶的表达，糖皮质激素进一步增强了这种表达；然而，在人骨髓成纤维细胞中，仅在糖皮质激素处理的培养物中观察到碱性磷酸酶活性。MG63细胞代表了成骨谱系晚期的一种表型，其中去甲基化足以诱导碱性磷酸酶活性。骨髓成纤维细胞处于分化早期阶段，需要糖皮质激素的刺激。相反，成骨细胞标志物骨钙素的表达不受5-azaC处理的影响，表明骨钙素基因表达的调控不涉及甲基化。这些模型为研究骨髓成纤维细胞系统分化调控提供了新的方法。作用机制：阿扎胞苷是一种核苷类似物，它通过核苷转运蛋白进入细胞，并被磷酸化为活性三磷酸形式（5-氮杂胞苷三磷酸，5-aza-CTP）。它在DNA复制过程中掺入DNA，并与DNA甲基转移酶（DNMTs，尤其是DNMT1）共价结合。这会“捕获”DNMTs，导致其被蛋白酶体降解，进而引起整体DNA去甲基化，并重新激活沉默的抑癌基因（例如p16^INK4a、p21^CIP1）[1]。
2. 治疗应用：阿扎胞苷已获批用于治疗骨髓增生异常综合征（MDS）、老年患者的急性髓系白血病（AML）和慢性粒单核细胞白血病（CMML）。其疗效源于去甲基化作用（重新激活肿瘤抑制因子）和细胞毒性（诱导快速分裂的癌细胞凋亡）[1]
3. 分化诱导作用：除癌症治疗外，阿扎胞苷还能诱导干细胞和前体细胞（例如，红系前体细胞、间充质干细胞）的分化。与白藜芦醇联合使用时，它能增强软骨形成分化，提示其在再生医学软骨修复方面具有潜在应用价值[4]
4. 耐药机制：细胞对阿扎胞苷的耐药性源于药物摄取减少（核苷转运蛋白下调）、胞苷脱氨酶活性增强（药物降解增强）或DNMTs突变导致共价结合受阻[1]

C8H12N4O5

244.2

244.08

C, 39.35; H, 4.95; N, 22.94; O, 32.76

320-67-2

9444

Crystals from methanol

2.1±0.1 g/cm3

534.5±60.0 °C at 760 mmHg

226-232 °C (dec.)(lit.)

277.0±32.9 °C

0.0±3.2 mmHg at 25°C

1.823

-1.99

143.72

4

5

2

17

384

4

OC[C@H]1O[C@@H](N2C(N=C(N)N=C2)=O)[C@H](O)[C@@H]1O

NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N

InChI=1S/C8H12N4O5/c9-7-10-2-12(8(16)11-7)6-5(15)4(14)3(1-13)17-6/h2-6,13-15H,1H2,(H2,9,11,16)/t3-,4-,5-,6-/m1/s1

4-amino-1-((2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydrofuran-2-yl)-1,3,5-triazin-2(1H)-one

Vidaza; Abbreviations: 5AC; 5AZC. U 18496; U18496; 5-azacytidine; azacytidine; U-18496; ladakamycin. US brand names: Mylosar; Vidaza; 5-azacitidine;

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (8.52 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (8.52 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (8.52 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL 澄清 DMSO 储备液添加到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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配方 4 中的溶解度: 30% propylene glycol, 5% Tween 80, 65% D5W:30mg/mL

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配方 5 中的溶解度: 20 mg/mL (81.90 mM) in PBS (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液; 超声助溶.

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。