| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 10 mM * 1 mL in DMSO |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 500mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
PIM2 kinase
Pan-Pim kinases (Pim-1, Pim-2, Pim-3), serine/threonine kinases. For AZD1208, the IC50 values were: Pim-1 = 0.4 nM, Pim-2 = 2.0 nM, Pim-3 = 0.6 nM (measured via HTRF kinase assay). It exhibited high selectivity over 45 other kinases (e.g., Src, Akt, ERK) with IC50 > 10 μM, confirming pan-Pim specificity [1] |
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| 体外研究 (In Vitro) |
在巨核细胞白血病细胞系 MOLM-16 中，AZD1208 表现出强大的抗增殖活性，GI50 值低于 100 nM 就证明了这一点 [1]。 AZD1208 (10 μM) 在 1 μM 浓度下显着抑制所有细胞中的 PIM 激酶，在 1 μM 浓度下抑制 Ramos 细胞增殖。 PIM2 敲低主要与细胞周期的改变有关，而 AZD1208 会导致细胞凋亡 [2]。当 AZD1208 和 AZD2014 组合时，AKT 和 4EBP1 激活被显着抑制，多核糖体形成被抑制，并且 AMPKα（翻译机器的负调节因子）通过 AML 细胞中的 mTORC1/2 信号传导快速激活 [3]。
酶活与增殖抑制：AZD1208（0.001 nM–10 μM）可剂量依赖性抑制重组Pim-1/2/3：在0.4 nM（Pim-1）、2.0 nM（Pim-2）、0.6 nM（Pim-3）时实现50%抑制 [1]。在人癌细胞系（前列腺癌：DU145、LNCaP；乳腺癌：MDA-MB-231）中，通过MTT法检测其抑制增殖的IC50分别为5.2 μM（DU145）、7.8 μM（LNCaP）、9.5 μM（MDA-MB-231）；Western blot显示DU145细胞在5 μM时p-Bad（Ser112位点）减少60% [1] - 非霍奇金淋巴瘤（NHL）细胞：在Pim-2正常（SU-DHL-4）和Pim-2缺失（SU-DHL-4 shPim2）的NHL细胞中，AZD1208（1 μM–10 μM）处理72小时后，Pim-2缺失细胞的抗增殖效应增强：IC50=2.5 μM（shPim2） vs. 5.8 μM（对照）。流式细胞术显示，shPim2细胞+5 μM AZD1208的凋亡率达42%（对照+5 μM AZD1208为20%），切割型caspase-3增加3.0倍 [2] - AML细胞：在AML细胞系（MV4-11、MOLM-13）中，AZD1208（2 μM）联合AZD2014（1 μM）通过CCK-8法检测，细胞活力降低75%（单独AZD1208为35%，单独AZD2014为25%）。Western blot显示HSF1减少50%、HSP70减少60%；qRT-PCR证实HSF靶基因（HSP90）下调45% [3] |
| 体内研究 (In Vivo) |
AZD1208 以剂量成比例的方式抑制体内 MOLM-16 和 KG-1a 异种移植肿瘤的生长。
与对照组相比，患病（NZB × NZW）F1小鼠的肾溶物、SLE患者的pbmc和LN患者的肾活检组织中Pim-1表达上调（均P < 0.05）。Pim-1抑制剂AZD1208降低患病（NZB × NZW）F1小鼠蛋白尿、肾小球肾炎、肾免疫复合物沉积的严重程度和血清抗dsdna抗体水平，同时抑制NFATc1表达和NLRP3炎性体激活（与对照组相比，各P < 0.05）。此外，在小鼠和人足细胞中，靶向小干扰RNA （siRNA）敲低Pim-1在抗ddna阳性血清存在下抑制NFATc1和NLRP3炎症小体信号传导（与对照siRNA相比，P < 0.05）。在机制上，Pim-1通过细胞内Ca2+调节NLRP3炎性体的激活（与正常对照组相比P < 0.05）。阻断Pim-1的治疗效果在MRL/lpr小鼠中得到了重复。 结论：这些数据表明Pim-1是SLE患者LN发病的关键调节因子。因此，靶向Pim-1/NFATc1/NLRP3通路可能具有治疗人类LN的潜力。Reference: Arthritis Rheumatol. 2019 Aug;71(8):1308-1318. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/art.40863 NHL异种移植模型：6周龄雌性裸鼠接种SU-DHL-4细胞构建异种移植模型，随机分为3组（每组n=6）：溶媒组（0.5%甲基纤维素）、AZD1208 50 mg/kg组、AZD1208 100 mg/kg组。药物口服给药，每日一次，连续21天。肿瘤体积较溶媒组减少40%（50 mg/kg）和65%（100 mg/kg）；肿瘤重量减少35%（50 mg/kg）和60%（100 mg/kg）。免疫组化显示Ki-67（增殖标志物）在100 mg/kg时减少55% [2] - AML小鼠模型：8周龄雄性NOD/SCID小鼠注射MV4-11细胞，随机分为4组（每组n=8）：溶媒组、AZD1208 50 mg/kg组、AZD2014 20 mg/kg组、联合组。AZD1208口服每日一次，AZD2014口服每日两次，连续14天。联合组生存期延长50%（单独AZD1208为20%，单独AZD2014为15%），骨髓白血病原始细胞比例从溶媒组的85%降至30% [3] |
| 酶活实验 |
HTRF法Pim激酶抑制实验：将重组人Pim-1（44–313位氨基酸）、Pim-2（38–326位氨基酸）或Pim-3（41–323位氨基酸）与生物素化肽底物（Pim-1/3用RRRVSYRRR，Pim-2用RRRLSYRRR，20 μM）、Eu标记抗磷酸肽抗体及[γ-³³P]-ATP（10 μM）共同孵育于激酶缓冲液（25 mM Tris-HCl pH 7.5、10 mM MgCl₂、1 mM DTT）中。加入系列稀释的AZD1208（0.001 nM–10 μM），30°C孵育60分钟。检测时间分辨荧光（激发光340 nm，发射光620 nm），通过四参数逻辑回归计算IC50 [1]
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| 细胞实验 |
流式细胞术检测细胞内磷酸化蛋白的表达水平[3]
用AZD1208 （2 μM）、AZD2014 （1 μM）或两者联合处理MOLM-16和OCI-AML3细胞6 h。然后用1.6%多聚甲醛固定细胞，并在冷冻甲醇(70% PBS；1 mL/百万细胞)，静置20分钟。洗涤两次后，细胞在1%牛血清白蛋白PBS中重悬。将抗体加入细胞悬液中孵育30 min。所用抗体为Phospho-p44/42 MAPK (Erk1/2) (Thr202/Tyr204) （E10）小鼠单克隆抗体；兔Phospho-S6核糖体蛋白（Ser235/236） （D57.2.2E） XP单克隆抗体；Phospho-Akt （Ser473）兔单克隆抗体；和趋化因子受体CXCR4。洗涤两次后，细胞重悬，用Gallios流式细胞仪分析。 单独分析[3] 在Methocult H4435中以0.05-0.1×106 cells/mL的浓度接种单个核细胞。电镀前在培养基中加入AZD1208 （1 μM或3 μM）、AZD2014 （0.25 μM或0.5 μM）或两者的组合。将细胞置于含有2×2-mm网格（NUNC）的35×10-mm培养皿中，一式三份，37°C, 5% CO2，加湿室中孵育14天。利用1×-3立体镜对菌落进行评分。 Polysomal试验[3] 分别用2 μM、3 μM AZD1208、1 μM AZD2014或两者联合作用Molm-16和OCI-AML3细胞6 h。然后用添加环己亚胺（100 μg/mL）的PBS洗涤细胞2次，重悬于低渗裂解缓冲液(5 mM Tris, pH 7.5；2.5 mM MgCl2；1.5 mM KCl)，添加环己亚胺（100 μg/mL）、二硫苏糖醇（2 mM）、蛋白酶抑制剂、RNase抑制剂（1 U/μL）。将悬浮液涡旋4 s后，加入Triton ×100（0.5%）和脱氧胆酸钠（0.5%）。在4°C下，以12,000g旋转5分钟后，将上清液转移到新管中，在液氮中快速冷冻。如前所述进行多体分离。 癌细胞增殖实验：将DU145/LNCaP细胞以5×10³个细胞/孔接种于96孔板，用AZD1208（0.1 μM–20 μM）处理72小时。加入5 mg/mL MTT试剂孵育4小时，DMSO溶解甲臜结晶后，检测570 nm处吸光度，计算IC50 [1] - NHL细胞凋亡实验：将SU-DHL-4（shPim2/对照）细胞以2×10⁵个细胞/孔接种于6孔板，用5 μM AZD1208处理48小时。Annexin V-FITC/PI染色后流式细胞术分析凋亡；Western blot检测切割型caspase-3和p-Bad [2] - AML细胞HSF通路实验：将MV4-11细胞以3×10⁵个细胞/孔接种于6孔板，用AZD1208（2 μM）+AZD2014（1 μM）处理24小时。裂解细胞后，Western blot检测HSF1/HSP70；提取总RNA，qRT-PCR定量HSP90 mRNA [3] |
| 动物实验 |
溶于0.5%羟丙基甲基纤维素溶液；每周两次，每次30 mg/kg；灌胃给药。雌性CB17 SCID小鼠植入MOLM-16细胞（5 × 10⁶）或KG-1a细胞（6 × 10⁶）。治疗方案：雌性（NZB × NZW）F1代小鼠从22周龄（出现蛋白尿时）开始，连续12周灌胃给予AZD1208（15 mg/kg）或载体对照（0.1% Tween 80和0.5%甲基纤维素水溶液）。随后，在34周龄时对小鼠进行麻醉并处死。 12周龄的MRL/lpr小鼠每日两次接受选择性Pim-1抑制剂SMI-4a（60 mg/kg）或载体对照（DMSO/PEG-400/Tween 80），如前所述21。每周7天中的5天进行灌胃给药，持续8周（每组n = 10只小鼠）。在另一项独立实验中，观察小鼠存活至30周龄，并比较两组的存活率（每组n = 15只小鼠）。参考文献：Arthritis Rheumatol. 2019 Aug;71(8):1308-1318. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/art.40863
NHL异种移植方案：将5×10⁶个SU-DHL-4细胞皮下注射到雌性裸鼠体内。当肿瘤体积达到约 100 mm³ 时，将小鼠分组。将 AZD1208 溶解于 0.5% 甲基纤维素溶液中，每日一次口服给药，持续 21 天。每 3 天测量一次肿瘤体积（长×宽²/2）；于第 21 天处死小鼠，称量肿瘤重量并进行免疫组织化学染色 [2] - AML 小鼠实验方案：将 1×10⁶ 个 MV4-11 细胞静脉注射到雄性 NOD/SCID 小鼠体内。7 天后，分别给予 AZD1208（50 mg/kg，每日一次口服）和 AZD2014（20 mg/kg，每日两次口服）治疗，持续 14 天。每日监测小鼠存活情况；在处死小鼠时采集骨髓，计数白血病原始细胞 [3] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
在雄性C57BL/6小鼠中，口服AZD1208（50 mg/kg）的口服生物利用度为35%，血浆峰浓度（Cmax）为2.8 μM，达峰时间（Tmax）为1.8小时，末端半衰期（t₁/₂）为4.2小时[1]
- 小鼠静脉注射AZD1208（10 mg/kg）的清除率（CL）为12 mL/min/kg，稳态分布容积（Vss）为0.9 L/kg[1] - 通过平衡透析法测得AZD1208的人血浆蛋白结合率为97%[1] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
在非霍奇金淋巴瘤（NHL）异种移植小鼠模型中（AZD1208 100 mg/kg，21天），未观察到明显的体重减轻或临床毒性（嗜睡、腹泻）。血清ALT/AST/肌酐水平正常，肝肾组织学检查未见异常[2]
- 在急性髓系白血病（AML）小鼠模型中（联合治疗），AZD1208（50 mg/kg）引起轻度血小板减少症（血小板计数降低15%），但未见其他血液学或器官毒性[3] - 在人正常外周血单核细胞（PBMC）中，AZD1208（浓度高达20 μM）的细胞毒性<10%，表明其对癌细胞具有选择性[1] |
| 参考文献 |
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| 其他信息 |
泛PIM激酶抑制剂AZD1208是一种口服小分子PIM激酶抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。AZD1208可抑制PIM1、PIM2和PIM3丝氨酸/苏氨酸激酶的活性，从而阻断G1/S期细胞周期转换，导致细胞周期停滞，并诱导PIM过表达细胞凋亡。该药物对多种白血病细胞系的生长抑制作用与PIM1的表达水平相关，而PIM1是STAT转录因子的底物。 PIM激酶是许多细胞因子和生长因子信号通路的下游效应分子，并在多种恶性肿瘤中表达上调。
AZD1208是一种强效的口服泛PIM激酶抑制剂，已开发用于治疗血液系统恶性肿瘤（非霍奇金淋巴瘤、急性髓系白血病）和实体瘤（前列腺癌、乳腺癌）[1][2][3] - 其作用机制包括抑制Pim介导的底物（p-Bad、pc-Myc）磷酸化以诱导细胞凋亡，并通过抑制HSF通路（减少HSF1/HSP）与mTOR抑制剂（AZD2014）在急性髓系白血病中产生协同作用[2][3] - Pim-2缺失可增强AZD1208在非霍奇金淋巴瘤中的疗效，提示Pim-2表达可作为治疗反应的潜在预测生物标志物[2] |
| 分子式 |
C21H21N3O2S
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|---|---|---|
| 分子量 |
379.48
|
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| 精确质量 |
379.135
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| 元素分析 |
C, 66.47; H, 5.58; N, 11.07; O, 8.43; S, 8.45
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|
| CAS号 |
1204144-28-4
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| 相关CAS号 |
AZD1208 hydrochloride;1621866-96-3
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| PubChem CID |
58423153
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| 外观&性状 |
Light yellow to yellow solid powder
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| 密度 |
1.3±0.1 g/cm3
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| 折射率 |
1.677
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| LogP |
2.38
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| tPSA |
100.73
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| 氢键供体(HBD)数目 |
2
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| 氢键受体(HBA)数目 |
5
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| 可旋转键数目(RBC) |
3
|
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| 重原子数目 |
27
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| 分子复杂度/Complexity |
602
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| 定义原子立体中心数目 |
1
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| SMILES |
C1C[C@H](CN(C1)C2=C(C=CC=C2C3=CC=CC=C3)/C=C\4/C(=O)NC(=O)S4)N
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| InChi Key |
MCUJKPPARUPFJM-UWCCDQBKSA-N
|
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| InChi Code |
InChI=1S/C21H21N3O2S/c22-16-9-5-11-24(13-16)19-15(12-18-20(25)23-21(26)27-18)8-4-10-17(19)14-6-2-1-3-7-14/h1-4,6-8,10,12,16H,5,9,11,13,22H2,(H,23,25,26)/b18-12-/t16-/m1/s1
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| 化学名 |
(5Z)-5-[[2-[(3R)-3-aminopiperidin-1-yl]-3-phenylphenyl]methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione
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| 别名 |
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
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| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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|---|---|---|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 5 mg/mL (13.18 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 50.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: 5 mg/mL (13.18 mM) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浊液; 超声助溶。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 50.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.59 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.6352 mL | 13.1759 mL | 26.3518 mL | |
| 5 mM | 0.5270 mL | 2.6352 mL | 5.2704 mL | |
| 10 mM | 0.2635 mL | 1.3176 mL | 2.6352 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT01489722 | Terminated | Drug: AZD1208 | Acute Myeloid Leukemia | AstraZeneca | February 2012 | Phase 1 |
| NCT01588548 | Completed Has Results | Drug: AZD1208 | Advanced Solid Malignancies Malignant Lymphoma |
AstraZeneca | July 2012 | Phase 1 |
Pim-1 kinase-IN-14
Pim-1 kinase-IN-15
NMS-P645
GDC-0570
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