| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
|---|---|---|---|
| 2mg |
|
||
| 5mg |
|
||
| 10mg |
|
||
| 25mg |
|
||
| 50mg |
|
||
| 100mg |
|
||
| 500mg |
|
||
| Other Sizes |
|
描述： AZD3839（AZD-3839；AZD 3839）是一种新型、高效且选择性的BACE1（β-分泌酶）抑制剂，具有治疗阿尔茨海默病的潜力。它对BACE1的抑制常数Ki为26.1 nM，对BACE2的选择性约为14倍。AZD3839是治疗阿尔茨海默病的临床候选药物。它能抑制修饰型和野生型人SH-SY5Y细胞、小鼠N2A细胞以及小鼠和豚鼠原代皮层神经元中BACE1的活性、Aβ和sAPPβ的释放。 AZD3839 在小鼠、豚鼠和非人灵长类动物中表现出剂量和时间依赖性的血浆、脑组织和脑脊液 Aβ 水平降低作用。
| 靶点 |
BACE1 (β-site amyloid precursor protein cleaving enzyme 1) with Ki = 26.1 nmol/L [1]
BACE2 with Ki = 372 nmol/L (14‑fold selectivity over BACE1) [1] Cathepsin D with Ki >25 μmol/L (>1000‑fold selectivity over BACE1) [1] |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
体外活性：在SH-SY5Y细胞中，AZD3839能有效降低Aβ40水平（IC50为4.8 nM），并能降低sAPPβ的生成（IC50为16.7 nM）。AZD3839还能降低C57BL/6小鼠原代皮层神经元、N2A细胞和Dunkin-Hartley豚鼠原代皮层神经元分泌的Aβ40水平，IC50值分别为50.9 nM、32.2 nM和24.8 nM。 AZD3839 在细胞实验中表现出体外 BACE1 抑制作用，IC50 值为 16.7 nM。 在生化FRET分析中，AZD3839对重组人BACE1切割10个氨基酸的APP swe突变序列的抑制率达到100%，Ki = 26.1 nmol/L。它对BACE2的选择性为14倍（Ki = 372 nmol/L），对组织蛋白酶D的选择性>1000倍（Ki >25 μmol/L）。[1] 在过表达APP695wt的SH-SY5Y细胞中，AZD3839以浓度依赖的方式抑制Aβ40和sAPPβ的释放。 [1]在小鼠N2A细胞、野生型人SH-SY5Y细胞以及小鼠和豚鼠原代皮层神经元中，AZD3839浓度依赖性地降低了Aβ40和sAPPβ的释放。[1]AZD3839在体外完全抑制了Aβ40和sAPPβ的产生。[1] |
| 体内研究 (In Vivo) |
在C57BL/6小鼠中，AZD3839（69 mg/kg，口服）可导致血浆和脑组织中Aβ水平呈剂量和时间依赖性降低。在豚鼠和非人灵长类动物中，AZD3839也能抑制Aβ的生成。
在C57BL/6小鼠中，口服AZD3839可导致脑组织中Aβ40和Aβ42以及血浆中Aβ40水平呈时间和剂量依赖性降低。20 μmol/kg的剂量可在4.5小时内使脑组织中Aβ40水平降低约60-70%。该效应在6-8小时后恢复至基线水平。[1] 在豚鼠中，口服AZD3839可使脑组织、脑脊液和血浆中的Aβ40和Aβ42水平呈时间和剂量依赖性降低。脑组织中的最大抑制率约为 60-70%（豚鼠脑组织除外，根据 PKPD 模型，豚鼠脑组织的抑制率接近 98%）。血浆中的作用比脑组织和脑脊液中的作用更显著。[1] 在食蟹猴中，单次 15 分钟静脉输注 AZD3839（5.5 和 20 μmol/kg）可呈时间和剂量依赖性地降低脑脊液中的 Aβ40、Aβ42 和 sAPPβ 水平。较高剂量可产生更大且更持久的降低作用。[1] PKPD 模型显示，小鼠血浆中 Aβ40 降低的游离血浆 IC50 为 5.9 nM，小鼠脑组织中为 380 nM；豚鼠血浆中为 12 nM，豚鼠脑组织中为 578 nM。[1] |
| 酶活实验 |
人BACE1和BACE2时间分辨FRET检测：将重组hBACE1（氨基酸1-460）或hBACE2（氨基酸1-473）的可溶部分与化合物在反应缓冲液（乙酸钠、CHAPS、Triton X-100、EDTA，pH 4.5）中混合，预孵育10分钟。加入底物(铕)CEVNLDAAEFK(Qsy7)，并在22℃避光条件下反应6.5小时。加入pH 9的乙酸钠终止反应，并在激发波长340 nm和发射波长615 nm处测量荧光强度。 [1]
人组织蛋白酶D FRET检测：将组织蛋白酶D酶和底物（Ac‑Glu‑Asp(EDANS)‑Lys‑Pro‑Ile‑Leu‑Phe‑Phe‑Arg‑Leu‑Gly‑Lys(DABCYL)‑Glu‑NH2）分别用甘氨酸-HCl缓冲液稀释。将组织蛋白酶D与溶于DMSO的化合物混合，预孵育10分钟。加入底物，混合物在22℃避光孵育15分钟。在激发波长355 nm和发射波长460 nm处测量荧光强度。[1] |
| 细胞实验 |
SH-SY5Y sAPPβ 释放测定：将 SH-SY5Y 细胞培养于含谷氨酰胺、10% 胎牛血清 (FCS) 和 1% 非必需氨基酸的 DMEM/F-12 培养基中。将化合物与细胞在 37°C、5% CO2 条件下孵育 16 小时。使用 MSD 微孔板，按照制造商说明书检测 sAPPβ 的释放，并在 SECTOR 成像仪上读取结果。使用 ViaLight Plus 试剂盒评估细胞毒性。[1]
SH-SY5Y Aβ40 释放测定：将过表达 APP695wt 的 SH-SY5Y 细胞培养于相同的培养基中。将化合物与细胞在 37°C、5% CO2 条件下孵育 16 小时。使用 ELISA 试纸条（Invitrogen KHB3482）检测培养基中分泌的人 Aβ40，并使用 Spektramax 微孔板读数仪读取结果。 [1] N2A Aβ40 释放实验：将 N2A 细胞培养于含 10% 胎牛血清 (FCS)、10 mM HEPES、非必需氨基酸和青霉素-链霉素的最低培养基 (MEM) 中。将化合物与细胞在 37°C、5% CO2 条件下孵育 16 小时。使用 ELISA 试纸条 (Invitrogen KMB3481) 检测小鼠 Aβ40。[1] 小鼠原代神经元 Aβ40 释放实验：从胎鼠 C57BL/6 (E16) 中分离原代皮层细胞，进行解离，并以 200,000 个细胞/孔的密度接种于聚赖氨酸包被的 96 孔板中。5 天后，更换培养基，加入含 AZD3839（终浓度 1% DMSO）的培养基，并过夜孵育。使用 ELISA 检测细胞外培养基中释放的 Aβ40。 [1] |
| 动物实验 |
溶于 5% 二甲基乙酰胺和 20% 羟丙基-β-环糊精的 0.3 M 葡萄糖酸缓冲液（pH 3）或 0.3 M 葡萄糖酸缓冲液（pH 3）中；69 mg/kg；口服给药于 C57BL/6 小鼠。
小鼠体内实验：C57BL/6 小鼠口服 AZD3839，剂量分别为 5.5 和 20 μmol/kg（未具体说明制剂）。在长达 24 小时的不同时间点收集脑组织、血浆和脑脊液，用于 Aβ 测定。静脉输注时，小鼠在 15 分钟内接受 5.5 或 20 μmol/kg 的 AZD3839。[1] 豚鼠体内实验：豚鼠口服 AZD3839（剂量未明确说明，但称其为剂量依赖性，并使用多个剂量组的数据进行 PKPD 分析）。采集脑组织、脑脊液和血浆样本进行Aβ分析。[1] 非人灵长类动物（食蟹猴）实验：动物接受单次15分钟静脉输注AZD3839，剂量为5.5或20 μmol/kg（未指定溶剂）。在给药前和输注后多个时间点（最长12小时）采集脑脊液和血浆样本。检测脑脊液中的Aβ40、Aβ42和sAPPβ；检测血浆和脑脊液中的药物浓度。[1] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
在C57BL/6小鼠中，AZD3839的脑/血浆游离浓度比为0.7，表明其可自由进入中枢神经系统。血浆-脑游离浓度相关性的斜率为0.96（R²=0.78）。[1]
在豚鼠中，脑/血浆游离浓度比为0.3（斜率0.94，R²=0.68）；脑脊液/血浆游离浓度比为0.7（斜率1.1，R²=0.76）；脑脊液/脑游离浓度比为2.5（斜率0.96，R²=0.76）。[1] 在非人灵长类动物中，血浆和脑脊液游离浓度相关性的斜率为0.59（R²=0.75），表明其在脑脊液中的清除速度较慢。 [1] 小鼠静脉输注后，采用双室模型估算AZD3839的血浆半衰期为18分钟。[1] Caco-2细胞渗透性（Papp）和外排比率：对于生成AZD3839的异吲哚系列化合物，外排比率降低至3.5（而早期化合物的外排比率>35）。[1] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
在为期 1 个月的啮齿动物和犬类毒理学研究中，未观察到 AZD3839 的不良靶点相关效应。小鼠重复给药后，未观察到对脑内 Aβ40 降低的耐受性或致敏性。[1]
|
| 参考文献 |
J Biol Chem.2012 Nov 30;287(49):41245-57;J Med Chem.2012 Nov 8;55(21):9346-61.
|
| 其他信息 |
AZD3839 已用于基础科学试验，以研究其安全性、耐受性、对阿尔茨海默病的影响以及血药浓度。
AZD3839（CAS# 1227163-84-9）是一种 BACE1 抑制剂，专为治疗阿尔茨海默病而开发。它通过抑制 BACE1 来靶向 Aβ 形成的第一步，从而减少 Aβ 肽（尤其是与淀粉样斑块形成相关的 Aβ42）的产生。该化合物是通过基于片段的先导化合物生成和基于结构的药物设计发现的，优化重点在于提高其渗透性和减少 P-糖蛋白介导的外排，以实现脑部暴露。基于其临床前药理学特征和类药特性，该化合物已进入 I 期临床试验。[1] |
| 分子式 |
C24H16F3N5
|
|
|---|---|---|
| 分子量 |
431.41
|
|
| 精确质量 |
431.135
|
|
| CAS号 |
1227163-84-9
|
|
| 相关CAS号 |
|
|
| PubChem CID |
46202416
|
|
| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
|
|
| 密度 |
1.4±0.1 g/cm3
|
|
| 沸点 |
596.3±60.0 °C at 760 mmHg
|
|
| 闪点 |
314.4±32.9 °C
|
|
| 蒸汽压 |
0.0±1.7 mmHg at 25°C
|
|
| 折射率 |
1.674
|
|
| LogP |
1.35
|
|
| tPSA |
77.05
|
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
1
|
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
7
|
|
| 可旋转键数目(RBC) |
4
|
|
| 重原子数目 |
32
|
|
| 分子复杂度/Complexity |
685
|
|
| 定义原子立体中心数目 |
1
|
|
| SMILES |
C1=CC(=CC(=C1)[C@@]2(C3=C(C(=CC=C3)F)C(=N2)N)C4=CC(=NC=C4)C(F)F)C5=CN=CN=C5
|
|
| InChi Key |
MRXBCEQZNKUUIP-DEOSSOPVSA-N
|
|
| InChi Code |
InChI=1S/C24H16F3N5/c25-19-6-2-5-18-21(19)23(28)32-24(18,17-7-8-31-20(10-17)22(26)27)16-4-1-3-14(9-16)15-11-29-13-30-12-15/h1-13,22H,(H2,28,32)/t24-/m0/s1
|
|
| 化学名 |
(3S)-3-[2-(difluoromethyl)pyridin-4-yl]-7-fluoro-3-(3-pyrimidin-5-ylphenyl)isoindol-1-amine
|
|
| 别名 |
|
|
| HS Tariff Code |
2934.99.9001
|
|
| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
|
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
|
| 溶解度 (体外实验) |
|
|||
|---|---|---|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.82 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.82 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.82 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 配方 4 中的溶解度: 5% dimethylacetamide and 20% hydroxypropyl-β-cyclodextrin in 0.3 M gluconic acid, pH 3, or 0.3 M gluconic acid, pH 3:2 mg/mL 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.3180 mL | 11.5899 mL | 23.1798 mL | |
| 5 mM | 0.4636 mL | 2.3180 mL | 4.6360 mL | |
| 10 mM | 0.2318 mL | 1.1590 mL | 2.3180 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
|
|---|
|
|
|
|---|
|
Lanabecestat
LY2886721
InvivoChem的所有产品仅用于作科学研究，不面向患者销售
Copyright 2020 InvivoChem LLC | All Rights Reserved 粤ICP备20063088号-1
COA
粤公网安备 44011102003439号
463611831
