| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
|---|---|---|---|
| 2mg |
|
||
| 5mg |
|
||
| 10mg |
|
||
| 25mg |
|
||
| 50mg |
|
||
| 100mg |
|
||
| 500mg |
|
||
| Other Sizes |
|
| 靶点 |
BACE1 (β-site amyloid precursor protein cleaving enzyme 1) with Ki = 26.1 nmol/L [1]
BACE2 with Ki = 372 nmol/L (14‑fold selectivity over BACE1) [1] Cathepsin D with Ki >25 μmol/L (>1000‑fold selectivity over BACE1) [1] AZD3839 targets BACE1 (β-secretase 1), an enzyme involved in the production of amyloid-beta peptides from amyloid precursor protein (APP). It is a potent and selective inhibitor with a Ki of 26.1 nM for human BACE1. It displays approximately 14-fold selectivity over BACE2 (Ki = 372.4 nM) and >1000-fold selectivity over cathepsin D. By inhibiting BACE1, AZD3839 reduces the generation of amyloid-beta peptides, which are implicated in the pathogenesis of Alzheimer's disease. Its brain permeability allows it to reach its target in the central nervous system. |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
在SH-SY5Y细胞中，AZD3839能有效降低Aβ40水平（IC50为4.8 nM），并能降低sAPPβ的生成（IC50为16.7 nM）。AZD3839还能降低C57BL/6小鼠原代皮层神经元、N2A细胞和Dunkin-Hartley豚鼠原代皮层神经元分泌的Aβ40水平，IC50值分别为50.9 nM、32.2 nM和24.8 nM。在体外细胞实验中，AZD3839能抑制BACE1活性（IC50值为16.7 nM）。
激酶活性测定：AZD3839（游离碱）是一种强效且选择性的BACE1抑制剂，IC50值为23.6 μM，对BACE2（也是一种β-分泌酶抑制剂）的选择性约为14倍。靶点：BACE1，β-分泌酶。 细胞实验：在生化荧光共振能量转移（FRET）实验中，AZD3839 以浓度依赖的方式抑制 BACE1 活性，并抑制修饰型和野生型人 SH-SY5Y 细胞、小鼠 N2A 细胞以及豚鼠和小鼠原代皮层神经元中 Aβ 和 sAPPβ 的释放。其对 BACE2 和组织蛋白酶 D 的选择性分别为 14 倍和 >1000 倍。 在生化 FRET 实验中，AZD3839 可 100% 抑制重组人 BACE1 对 10 个氨基酸 APP swe 突变序列的切割，Ki = 26.1 nmol/L。其对 BACE2 的选择性为 14 倍（Ki = 372 nmol/L），对组织蛋白酶 D 的选择性 >1000 倍（Ki >25 μmol/L）。 [1]在过表达APP695wt的SH-SY5Y细胞中，AZD3839以浓度依赖的方式抑制Aβ40和sAPPβ的释放。[1]在小鼠N2A细胞、野生型人SH-SY5Y细胞以及小鼠和豚鼠原代皮层神经元中，AZD3839均以浓度依赖的方式降低Aβ40和sAPPβ的释放。[1]AZD3839在体外完全抑制Aβ40和sAPPβ的产生。[1]在体外，AZD3839是一种有效的BACE1抑制剂，其Ki值为26 nM，细胞IC50值为16.7 nM。该化合物对BACE2的选择性高出14倍，对组织蛋白酶D的选择性高出1000倍以上。其活性已通过纯化BACE1酶活性测定和基于细胞的Aβ生成测定得到表征。这些研究证实了其作为BACE1抑制剂的效力和选择性。它是研究BACE1在阿尔茨海默病发病机制中作用的宝贵工具。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
在C57BL/6小鼠中，AZD3839（69 mg/kg，口服）可导致血浆和脑组织中Aβ水平呈剂量和时间依赖性降低。在豚鼠和非人灵长类动物中，AZD3839也能抑制Aβ的生成。
在C57BL/6小鼠中，口服AZD3839可导致脑组织中Aβ40和Aβ42以及血浆中Aβ40水平呈时间和剂量依赖性降低。20 μmol/kg的剂量可在4.5小时内使脑组织中Aβ40水平降低约60-70%。该效应在6-8小时后恢复至基线水平。[1] 在豚鼠中，口服AZD3839可使脑组织、脑脊液和血浆中的Aβ40和Aβ42水平呈时间和剂量依赖性降低。脑组织中的最大抑制率约为 60-70%（豚鼠脑组织除外，根据 PKPD 模型，豚鼠脑组织的抑制率接近 98%）。血浆中的作用比脑组织和脑脊液中的作用更显著。[1] 在食蟹猴中，单次 15 分钟静脉输注 AZD3839（5.5 和 20 μmol/kg）可以时间和剂量依赖的方式降低脑脊液中的 Aβ40、Aβ42 和 sAPPβ 水平。较高剂量可产生更大且更持久的降低作用。[1] PKPD 模型显示，小鼠血浆中 Aβ40 降低的游离血浆 IC50 为 5.9 nM，小鼠脑组织中为 380 nM；豚鼠血浆中为 12 nM，豚鼠脑组织中为 578 nM。 [1]体内研究表明，AZD3839在小鼠、豚鼠和非人灵长类动物模型中均表现出剂量和时间依赖性的血浆、脑组织和脑脊液Aβ水平降低作用。作为一种口服有效且能透过血脑屏障的化合物，它能有效减少中枢神经系统中Aβ的生成。这些体内研究结果支持其在治疗阿尔茨海默病方面的潜力。该药物已完成I期临床试验，但后续研发细节尚未得到充分记录。 |
| 酶活实验 |
人BACE1和BACE2时间分辨FRET检测：将重组hBACE1（氨基酸1-460）或hBACE2（氨基酸1-473）的可溶部分与化合物在反应缓冲液（乙酸钠、CHAPS、Triton X-100、EDTA，pH 4.5）中混合，预孵育10分钟。加入底物(铕)CEVNLDAAEFK(Qsy7)，并在22℃避光条件下反应6.5小时。加入pH 9的乙酸钠终止反应，并在激发波长340 nm和发射波长615 nm处测量荧光强度。 [1]
人组织蛋白酶D FRET检测：将组织蛋白酶D酶和底物（Ac-Glu-Asp(EDANS)-Lys-Pro-Ile-Leu-Phe-Phe-Arg-Leu-Gly-Lys(DABCYL)-Glu-NH2）分别用甘氨酸-HCl缓冲液稀释。将组织蛋白酶D与溶于DMSO的化合物混合，预孵育10分钟。加入底物，混合物在22℃避光孵育15分钟。在激发波长355 nm和发射波长460 nm处测量荧光强度。[1] AZD3839的非细胞酶活性测定通常包括使用纯化酶和荧光底物测定其对BACE1活性的抑制作用。通过这些测定方法确定该化合物的Ki值为26 nM。采用类似的酶活性测定方法，分别检测化合物对BACE2和组织蛋白酶D的选择性。这些测定对于表征化合物作为BACE1抑制剂的效力和选择性至关重要。通过生成剂量反应曲线来计算IC50或Ki值。 |
| 细胞实验 |
SH-SY5Y sAPPβ 释放测定：将 SH-SY5Y 细胞培养于含谷氨酰胺、10% 胎牛血清 (FCS) 和 1% 非必需氨基酸的 DMEM/F-12 培养基中。将化合物与细胞在 37°C、5% CO2 条件下孵育 16 小时。使用 MSD 微孔板，按照制造商说明书检测 sAPPβ 的释放，并在 SECTOR 成像仪上读取结果。使用 ViaLight Plus 试剂盒评估细胞毒性。[1]
SH-SY5Y Aβ40 释放测定：将过表达 APP695wt 的 SH-SY5Y 细胞培养于相同的培养基中。将化合物与细胞在 37°C、5% CO2 条件下孵育 16 小时。使用 ELISA 试纸条（Invitrogen KHB3482）检测培养基中分泌的人 Aβ40，并使用 Spektramax 微孔板读数仪读取结果。 [1] N2A Aβ40 释放实验：将 N2A 细胞培养于含 10% 胎牛血清 (FCS)、10 mM HEPES、非必需氨基酸和青霉素-链霉素的最低培养基 (MEM) 中。将化合物与细胞在 37°C、5% CO2 条件下孵育 16 小时。使用 ELISA 试纸条 (Invitrogen KMB3481) 检测小鼠 Aβ40。[1] 小鼠原代神经元 Aβ40 释放实验：从胎鼠 C57BL/6 (E16) 中分离原代皮层细胞，进行解离，并以 200,000 个细胞/孔的密度接种于聚赖氨酸包被的 96 孔板中。5 天后，更换培养基，加入含 AZD3839（终浓度 1% DMSO）的培养基，并过夜孵育。使用 ELISA 检测细胞外培养基中释放的 Aβ40。 [1] AZD3839 的体外细胞活性检测用于评估其抑制细胞内 Aβ 生成的能力。这些检测通常使用表达 APP 的细胞系，例如 HEK293 细胞，并通过 ELISA 或其他检测方法测定培养基中的 Aβ 水平。该化合物的细胞 IC50 值为 16.7 nM。这些实验对于确认其在细胞环境中的活性以及评估其在体内降低 Aβ 生成的潜力至关重要。 |
| 动物实验 |
溶于 5% 二甲基乙酰胺和 20% 羟丙基-β-环糊精的 0.3 M 葡萄糖酸缓冲液（pH 3）或 0.3 M 葡萄糖酸缓冲液（pH 3）中；69 mg/kg；口服给药于 C57BL/6 小鼠。
小鼠体内实验：C57BL/6 小鼠口服 AZD3839，剂量分别为 5.5 和 20 μmol/kg（未具体说明制剂）。在长达 24 小时的不同时间点收集脑组织、血浆和脑脊液，用于 Aβ 测定。静脉输注时，小鼠在 15 分钟内接受 5.5 或 20 μmol/kg 的 AZD3839。[1] 豚鼠体内实验：豚鼠口服 AZD3839（剂量未明确说明，但称其为剂量依赖性，并使用多个剂量组的数据进行 PKPD 分析）。采集脑组织、脑脊液和血浆样本进行Aβ分析。[1] 非人灵长类动物（食蟹猴）实验：动物接受单次15分钟静脉输注AZD3839，剂量为5.5或20 μmol/kg（未指定溶剂）。在给药前和输注后多个时间点（最长12小时）采集脑脊液和血浆样本。检测脑脊液中的Aβ40、Aβ42和sAPPβ；检测血浆和脑脊液中的药物浓度。[1] 已在小鼠、豚鼠和非人灵长类动物模型中开展了AZD3839的体内动物研究。该化合物通常口服给药，并随时间推移测量其对血浆、脑组织和脑脊液中Aβ水平的影响。这些研究表明，Aβ水平呈剂量和时间依赖性降低。此类实验对于验证其作为 BACE1 抑制剂的体内疗效以及评估其脑渗透性至关重要。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
在C57BL/6小鼠中，AZD3839的脑/血浆游离浓度比为0.7，表明其可自由进入中枢神经系统。血浆-脑游离浓度相关性的斜率为0.96（R²=0.78）。[1]
在豚鼠中，脑/血浆游离浓度比为0.3（斜率0.94，R²=0.68）；脑脊液/血浆游离浓度比为0.7（斜率1.1，R²=0.76）；脑脊液/脑游离浓度比为2.5（斜率0.96，R²=0.76）。[1] 在非人灵长类动物中，血浆和脑脊液游离浓度相关性的斜率为0.59（R²=0.75），表明其在脑脊液中的清除速度较慢。 [1] 小鼠静脉输注后，采用双室模型估算AZD3839的血浆半衰期为18分钟。[1] Caco-2细胞渗透性（Papp）和外排比率：对于生成AZD3839的异吲哚系列化合物，外排比率降低至3.5（而早期化合物的外排比率>35）。[1] AZD3839的分子量为431.41 g/mol，分子式为C24H16F3N5。它在DMSO中的溶解度为125 mg/mL（289.75 mM）。该化合物应在-20°C的干燥避光处保存，最长可达1年。作为一种口服活性且可透过血脑屏障的化合物，预计其吸收良好，并能分布至中枢神经系统。其药代动力学特性已在临床前模型和临床试验中进行了研究。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
在为期1个月的啮齿动物和犬类毒理学研究中，未观察到AZD3839对靶点的不良反应。小鼠重复给药后，未观察到对脑内Aβ40降低的耐受性或致敏作用。[1] 由于AZD3839是一种已完成I期临床试验的研究化合物，因此标准摘要中并未详细列出其全面的毒理学数据。与所有研究性药物一样，其安全性已在临床前研究中进行评估。然而，具体的毒理学研究结果尚未公开。AZD3839并非获批药物，仅作为阿尔茨海默病研究的研究化合物使用。
|
| 参考文献 |
J Biol Chem.2012 Nov 30;287(49):41245-57;J Med Chem.2012 Nov 8;55(21):9346-61.
|
| 其他信息 |
AZD3839 已用于基础科学试验，以研究其安全性、耐受性、对阿尔茨海默病的影响以及血药浓度。
AZD3839（CAS# 1227163-84-9）是一种 BACE1 抑制剂，专为治疗阿尔茨海默病而开发。它通过抑制 BACE1 来靶向 Aβ 形成的第一步，从而减少 Aβ 肽（尤其是与淀粉样斑块形成相关的 Aβ42）的生成。该化合物是通过基于片段的先导化合物生成和基于结构的药物设计发现的，优化重点在于提高其渗透性和减少 P-糖蛋白介导的外排，以实现脑部暴露。基于其临床前药理学特征和类药特性，该化合物已进入 I 期临床试验。 [1] AZD3839 是一种强效且选择性的 BACE1 抑制剂，其 Ki 值为 26 nM，细胞 IC50 值为 16.7 nM。它对 BACE2 的选择性是 BACE1 的 14 倍，对组织蛋白酶 D 的选择性是 BACE2 的 1000 倍以上。作为一种口服有效且可透过血脑屏障的化合物，AZD3839 可降低动物模型中血浆、脑组织和脑脊液中的 Aβ 水平。目前，AZD3839 已被研究用于治疗阿尔茨海默病，并已进入 I 期临床试验。AZD3839 尚未获批上市，目前仅作为研究用化合物提供。 |
| 分子式 |
C24H16F3N5
|
|
|---|---|---|
| 分子量 |
431.41
|
|
| 精确质量 |
431.135
|
|
| CAS号 |
1227163-84-9
|
|
| 相关CAS号 |
|
|
| PubChem CID |
46202416
|
|
| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
|
|
| 密度 |
1.4±0.1 g/cm3
|
|
| 沸点 |
596.3±60.0 °C at 760 mmHg
|
|
| 闪点 |
314.4±32.9 °C
|
|
| 蒸汽压 |
0.0±1.7 mmHg at 25°C
|
|
| 折射率 |
1.674
|
|
| LogP |
1.35
|
|
| tPSA |
77.05
|
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
1
|
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
7
|
|
| 可旋转键数目(RBC) |
4
|
|
| 重原子数目 |
32
|
|
| 分子复杂度/Complexity |
685
|
|
| 定义原子立体中心数目 |
1
|
|
| SMILES |
C1=CC(=CC(=C1)[C@@]2(C3=C(C(=CC=C3)F)C(=N2)N)C4=CC(=NC=C4)C(F)F)C5=CN=CN=C5
|
|
| InChi Key |
MRXBCEQZNKUUIP-DEOSSOPVSA-N
|
|
| InChi Code |
InChI=1S/C24H16F3N5/c25-19-6-2-5-18-21(19)23(28)32-24(18,17-7-8-31-20(10-17)22(26)27)16-4-1-3-14(9-16)15-11-29-13-30-12-15/h1-13,22H,(H2,28,32)/t24-/m0/s1
|
|
| 化学名 |
(3S)-3-[2-(difluoromethyl)pyridin-4-yl]-7-fluoro-3-(3-pyrimidin-5-ylphenyl)isoindol-1-amine
|
|
| 别名 |
|
|
| HS Tariff Code |
2934.99.9001
|
|
| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
|
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
|
| 溶解度 (体外实验) |
|
|||
|---|---|---|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.82 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.82 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.82 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 配方 4 中的溶解度: 5% dimethylacetamide and 20% hydroxypropyl-β-cyclodextrin in 0.3 M gluconic acid, pH 3, or 0.3 M gluconic acid, pH 3:2 mg/mL 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.3180 mL | 11.5899 mL | 23.1798 mL | |
| 5 mM | 0.4636 mL | 2.3180 mL | 4.6360 mL | |
| 10 mM | 0.2318 mL | 1.1590 mL | 2.3180 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
|
|---|
|
|
|
|---|
|
InvivoChem的所有产品仅用于作科学研究，不面向患者销售
Copyright 2020 InvivoChem LLC | All Rights Reserved 粤ICP备20063088号-1
COA
粤公网安备 44011102003439号
463611831
