Fexagratinib (AZD-4547; ADSK-091) 中文名称: 非戈替尼

别名: fexagratinib; AZD-4547; AZD 4547; AZD4547 AZD4547; 非戈替尼；REL-N-[5-[2-(3,5-二甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基]-4-[(3R,5S)-3,5-二甲基-1-哌嗪基]苯甲酰胺; AZD4547, 一种有效的 FGFR家族激酶抑制剂 ;REL-N-(5-(3,5-二甲氧基苯乙基)-1H-吡唑-3-基)-4-((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺

目录号: V0616 纯度: ≥98%

COA 产品数据产品说明书 SDS

AZD4547 (AZD-4547; AZD 4547) 是一种新型口服生物可利用的 FGFR（成纤维细胞生长因子受体）抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。

Fexagratinib (AZD-4547; ADSK-091) CAS号: 1035270-39-3
产品类别: FGFR

产品仅用于科学研究，不针对患者销售

规格	价格	库存	数量
10 mM * 1 mL in DMSO
1mg
5mg
10mg
25mg
50mg
100mg
250mg
500mg
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Nature 2021, 597(7874):119-125.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

Science Adv 2022: 8, eabm9427.

Nature 597, 119–125 (2021)

Cell Stem Cell 2020,26(6):845-861.e12.

Science Trans Med 2023,15(701):eadd7872.

STTT 2023,8(1):91.

Cell Reports 2023,42(4):112313

Science Trans Med 2023, 15: eadd7872.

Cancer Cell 2021,39(4):529-547.e7.

Cancer Discov 2022,12(4):1106-1127.

Immunity 2023,56(3):620-634.e11.

J Am Chem Soc 2022,144:21831-21836.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

Science Adv 2022:8,eabm9427.

Nature 2021,597(7874):119-125.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

PNAS Nexus 2022,1(3):pgac063.

ACS Nano 2023,17(10):9110-9125.

Biomaterial 2023 Sep16:302:122333.

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产品描述

AZD4547（AZD-4547；AZD 4547）是一种新型口服生物可利用的 FGFR（成纤维细胞生长因子受体）抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。在无细胞测定中，它抑制 FGFR1/2/3，IC50 为 0.2 nM/2.5 nM/1.8 nM，并且对其他激酶（如 FGFR4、VEGFR2(KDR)、IGFR、CDK2 和 p38）表现出很小/较弱的活性。 AZD4547 对携带 KMS11 肿瘤的小鼠显示出显着的肿瘤抑制作用，TGI 为 53%。

生物活性&实验参考方法

靶点	FGFR1 (IC50 = 0.2 nM); FGFR2 (IC50 = 2.5 nM); FGFR3 (IC50 = 1.8 nM); FGFR4 (IC50 = 165 nM)
体外研究 (In Vitro)	体外活性：与 FGFR1-3 相比，AZD4547 对 FGFR4 的活性较弱，IC50 为 165 nM。在针对多种代表性人类激酶的体外选择性测试中，AZD4547 仅抑制重组 VEGFR2 (KDR) 激酶活性，IC50 为 24 nM。 0.1 μM 的 AZD4547 对一系列重组激酶没有活性，包括 ALK、CHK1、EGFR、MAPK1、MEK1、p70S6K、PDGFR、PKB、Src、Tie2 和 PI3 激酶。一致地，在细胞磷酸化测定中也观察到 AZD4547 对 FGFR1-3 的选择性优于 FGFR4、IGFR 和 KDR。 AZD4547 仅针对表达失调的 FGFR 的肿瘤细胞系（例如 KG1a、Sum52-PE 和 KMS11）具有有效的体外抗增殖活性，IC50 为 18-281 nM，并且对 MCF7 以及 100 多种其他肿瘤细胞系无活性。 AZD4547 治疗以剂量依赖性方式有效抑制人肿瘤细胞系中的 FGFR 和 MAPK 磷酸化。 AZD4547 还有效抑制 FRS2 和 PLCγ（FGFR 信号传导下游标记）的磷酸化。值得注意的是，AZD4547 影响乳腺细胞系 MCF7 和 Sum52-PE 中的 AKT 磷酸化，但不影响 KG1a 和 KMS11 系中的 AKT 磷酸化。 AZD4547 处理显着诱导 Sum52-PE 和 KMS11 细胞凋亡，显着增加 KG1a 细胞 G1 期阻滞，但不增加细胞凋亡，并且对 MCF7 细胞的细胞周期分布或细胞凋亡没有影响。激酶测定：AZD4547 抑制 FGFR1-3 人重组激酶活性的能力是使用等于或略低于各自 Km 的 ATP 浓度进行测试的。细胞测定：将细胞（KG1a、Sum52-PE、KMS11 和 MCF7）暴露于不同浓度的 AZD4547 中 72 小时。通过MTS增殖测定获得抗增殖IC50值。对于荧光激活细胞分选 (FACS)，细胞用 70% 乙醇固定，然后与碘化丙啶/RNase A 标记溶液一起孵育。使用 FACSCalibur 仪器和 CellQuest 分析软件评估细胞周期概况。对于细胞凋亡分析，轻轻收获细胞和培养基并离心，然后洗涤细胞沉淀。然后对细胞进行膜联蛋白 V-异硫氰酸荧光素 (FITC) 染色和碘化丙啶摄取。然后使用 FACSCalibur 仪器评估膜联蛋白 V 染色阳性的细胞比例，并通过 CellQuest 分析软件进行象限排序。
体内研究 (In Vivo)	与媒介物处理的对照组相比，在荷有 KMS11 肿瘤的小鼠中口服 3 mg/kg 每日两次 AZD4547 可使肿瘤生长显着抑制 53%，并且 AZD4547 12.5 mg/kg 每日一次或 6.25 mg/kg 每日两次领先完成肿瘤停滞，这与磷酸 FGFR3 的剂量比例药效调节和减少 KMS11 肿瘤细胞增殖有关。此外，每日一次口服 12.5 mg/kg AZD4547 可在 FGFR1 融合 KG1a 异种移植模型中抑制 65% 的肿瘤生长。在有效剂量水平下，AZD4547 不表现出抗血管生成作用。 AZD4547 对血压没有显着影响，因此缺乏体内抗 KDR 活性。一致地，每天两次口服 6.25 mg/kg 剂量的 AZD4547 在西地尼布敏感的异种移植模型（包括 Calu-6、HCT-15 和 LoVo）中没有活性。
酶活实验	AZD4547在ATP浓度等于或略低于相应Km的情况下进行测试，看看它是否可以抑制FGFR1-3的人重组激酶活性。
细胞实验	将细胞系与固定浓度的 AZD4547 一起孵育 72 小时。用 70% 乙醇固定细胞，然后与碘化丙啶/RNase A 标记溶液一起孵育，进行荧光激活细胞分选 (FACS)。 CellQuest 分析软件和 FACSCalibur 仪器用于评估细胞周期概况。仔细收集细胞和培养基，离心，然后洗涤细胞沉淀，为细胞凋亡分析做准备。随后，细胞准备用于碘化丙啶摄取和 FITC 染色。然后使用 FACSCalibur 装置确定膜联蛋白 V 染色呈阳性的细胞百分比，并使用 CellQuest 分析软件将细胞分类到象限中[1]。
动物实验	Mice: The mice used are Swiss-derived nude (nu/nu) and severe combined immunodeficient (SCID). Tumor xenografts are created by injecting 0.1 mL (1×10⁶ for LoVo, 1×10⁷ for HCT-15, and 1×10⁷ for Calu-6) or 0.2 mL (2×10⁷ for KMS11 and KG1a) of tumor cells mixed 1:1 with Matrigel into the left flank, with the exception of LoVo and HCT-15, which do not include Matrigel. Tumors that are larger than 0.2 cm³ are randomly assigned to treatment and control groups, and mice are given AZD4547 (1.5-50 mg/kg) orally once or twice a day. For the duration of the study, tumor condition, animal body weight, and tumor volume (measured using a caliper) are recorded twice a week. One computes the tumor volume.
参考文献	[1]. AZD4547: an orally bioavailable, potent, and selective inhibitor of the fibroblast growth factor receptor tyrosine kinase family. Cancer Res, 2012, 72(8), 2045-2056.

*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性

化学信息 & 存储运输条件

分子式	C26H33N5O3
分子量	463.57
精确质量	463.26
元素分析	C, 67.36; H, 7.18; N, 15.11; O, 10.35
CAS号	1035270-39-3
相关CAS号	1035270-39-3;1394854-62-6;
外观&性状	white solid powder
SMILES	C[C@@H]1CN(C[C@@H](N1)C)C2=CC=C(C=C2)C(=O)NC3=NNC(=C3)CCC4=CC(=CC(=C4)OC)OC
InChi Key	VRQMAABPASPXMW-HDICACEKSA-N
InChi Code	InChI=1S/C26H33N5O3/c1-17-15-31(16-18(2)27-17)22-9-6-20(7-10-22)26(32)28-25-13-21(29-30-25)8-5-19-11-23(33-3)14-24(12-19)34-4/h6-7,9-14,17-18,27H,5,8,15-16H2,1-4H3,(H2,28,29,30,32)/t17-,18+
化学名	N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-1H-pyrazol-3-yl]-4-[(3S,5R)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]benzamide
别名	fexagratinib; AZD-4547; AZD 4547; AZD4547
HS Tariff Code	2934.99.9001
存储方式	Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month
运输条件	Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

溶解度数据

溶解度 (体外)

DMSO: ~92 mg/mL (~198.5 mM)

Water: <1 mg/mL

Ethanol: <1 mg/mL

溶解度 (体内)

4% DMSO+30% PEG 300+5% Tween 80+ddH2O: 5mg/mL

请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。

制备储备液		1 mg	5 mg	10 mg
	1 mM	2.1572 mL	10.7859 mL	21.5717 mL
	5 mM	0.4314 mL	2.1572 mL	4.3143 mL
	10 mM	0.2157 mL	1.0786 mL	2.1572 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器

质量

浓度

体积

分子量*

计算重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度

参见示例

使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？

在分子量（MW）框中输入350.26
在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
单击“计算”按钮
答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。

浓度 (起始)

体积 (起始)

浓度 (终)

体积 (终)

计算重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：

在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
单击“计算”按钮
答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中

分子式

分子量

g/mol

计算重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4 c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：

要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。

分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：

分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。

配液体积

质量

配液浓度

计算重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
单击“计算”按钮
答案显示在体积框中

动物体内实验配方计算器（澄清溶液）

第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）

给药剂量 mg/kg

动物平均体重 g

每只动物给药体积 μL

动物数量

第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。

% DMSO

% Tween 80

% ddH₂O

计算重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH₂O，混匀澄清。

注意： (1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

临床试验信息

NCT Number	Recruitment	interventions	Conditions	Sponsor/Collaborators	Start Date	Phases
NCT02299999	Active Recruiting	Drug: AZD2014 Drug: AZD4547	Metastatic Breast Cancer	UNICANCER	April 7, 2014	Phase 2
NCT02664935	Active Recruiting	Drug: AZD4547 Drug: Vistusertib	Carcinoma, Squamous Cell Adenocarcinoma	University of Birmingham	May 2015	Phase 2
NCT02546661	Active Recruiting	Drug: AZD4547 Drug: MEDI4736	Muscle Invasive Bladder Cancer	AstraZeneca	October 3, 2016	Phase 1
NCT05775874	Recruiting	Drug: AZD4547 Drug: Tislelizumab	Urothelial Carcinoma	Abbisko Therapeutics Co, Ltd	September 30, 2022	Phase 2
NCT05086666	Recruiting	Drug: AZD4547	Urothelial Carcinoma	Abbisko Therapeutics Co, Ltd	June 3, 2021	Phase 1 Phase 2

生物数据图片

AZD4547 exposure correlates with in vivo antitumor activity, pharmacodynamic modulation of phospho-FGFR, and reduced tumor cell proliferation. Cancer Res. 2012 Apr 15;72(8):2045-56.