| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 10 mM * 1 mL in DMSO |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 500mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
PI3Kβ (IC50 = 4 nM); PI3Kδ (IC50 = 12 nM); PI3Kα (IC50 = 35 nM); PI3Kγ (IC50 = 675 nM)
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| 体外研究 (In Vitro) |
AZD8186 是一种有效的 PI3Kβ 抑制剂，与 PI3Kδ 亚型相比具有额外的活性。由于 AZD8186 的紧密结合动力学，生化测定中 PI3K 的绝对选择性被低估。 74 种蛋白质和脂质激酶中 PI3Kβ 和 δ 的选择性比 74 种不同蛋白质和脂质激酶测定中的选择性高 100 倍以上。在 KinomeScan 筛选中，10 M 的 AZD8186 未显示出与 442 个其他激酶的可检测结合。与其他脱靶活性相比，AZD8186 对 PI3K 家族激酶表现出选择性。 MDA-MB-468 AZD8186 在 PTEN 无效细胞系中的 IC50 值为 3 nM，可防止 pAKT (Ser473) 的 PI3Kβ 依赖性激活。 PIK3CA 突变株系 BT474c 的效力为 752 nM，显示出对 PI3Kβ 的偏好超过 PI3Kα。当 B 细胞受到 IgM 刺激时，PI3Kδ 被激活，从而磷酸化 AKT。 AZD8186 的 IC50 值为 17 nM，可防止 JEKO 细胞中 IgM 诱导的 pAKT (Ser473) 激活。在细胞增殖测试中，IgM 刺激 JEKO 细胞生长，IC50 值为 228 nM，而 AZD8186 抑制 MDA-MB-468 细胞增殖，GI50 值为 65 nM。其IC50值为1.981 M，与其对PI3Kβ优于PI3Kα的偏好一致，仅抑制BT474c细胞系的生长[1]。
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| 体内研究 (In Vivo) |
在 PTEN-null TNBC 模型 HCC70 和 MDA-MB-468 以及前列腺模型 PC3 和 HID28 中评估抗肿瘤活性，以评估 AZD8186 的体内单药疗效。每天两次 50 和 25 mg/kg 剂量的 AZD8186 均会减慢所有四种模型的生长。在 25 和 50 mg/kg 剂量下，HCC70 分别被抑制 62% (P < 0.001) 和 85% (P < 0.001)，MDA-MB-468 被抑制 47% (P < 0.001) 和 76% (P < 0.001)。 0.001），分别在研究结束时和研究早期进行回归。 PC3 在 PTEN 缺失的前列腺模型中的有效性不太明显，25 和 50 mg/kg 的剂量分别抑制最大生长 59% (P < 0.001) 和 64% (P<0.001)。相比之下，AZD8186 抑制 PTEN 缺失的前列腺外植体模型 HID28 的生长达 79%（P<0.001）。当对小鼠给药时，AZD8186 的半衰期较短，并且 PK 曲线可在 24 小时内产生不均匀的覆盖。患有 PC3 肿瘤的动物在 Cyt P450 抑制剂 ABT 存在的情况下与 AZD8186 共同给药，这显着延长了暴露时间。此外，在使用 30 mg/kg AZD8186+ABT 的 PC3 模型中，肿瘤生长减少了 86%（P<0.005）[1]。
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| 酶活实验 |
使用 Kinase-Glo Plus 检测试剂盒评估 PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ 和 PI3Kδ 人重组 PI3K 同工型的抑制。使用 Echo 555 将 DMSO 溶解的化合物分配到白色 384 孔介质结合微孔板中，构建最高浓度为 100 μM 的 12 点半对数浓度响应曲线。在 Tris 缓冲液（50 mM）中加入 3 μL 适当的 PI3K添加 Tris pH7.4、0.05% CHAPS、2.1 mM DTT 和 10 mM MgCl2。
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| 细胞实验 |
AZD8186 以 3 至 0.01 μM 的浓度应用于细胞 2 小时。随后，使用含有 0.5% Triton X-100、3 mM EDTA、3 mM EGTA、50 mM NaF、2 mM 原钒酸钠、270 mM 蔗糖、10 mM β-甘油磷酸和 5 mM 钠的缓冲液在冰上裂解细胞。焦磷酸盐。样品上样缓冲液用于稀释裂解物，然后在 4% 至 12% Bis-Tris Novex 凝胶上分离裂解物，转移到硝酸纤维素膜上，并用一抗过夜探测。清洗膜，然后与观察前已带有 HRP 标记的二抗一起孵育 [1]。
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| 动物实验 |
Mice：The female CB17 SCID mice ages 6 to 8 weeks are used. HID28 tumor fragments (about 40 mm3) from donor animals are aseptically implanted subcutaneously, at the level of the interscapular region, for the purpose of performing HID28 in vivo experiments. Male outbred athymic (nu/nu) mice, 18 to 25 g (HSD: Athymic Nude-Foxn1nu). For all animal studies, groups must contain a minimum of 8 animals each. AZD8186 is typically prepared once weekly as a suspension in HPMC/Tween and dosed once or twice daily (0 and 6-8 hours). Once a week, AZD8186 is prepared either without ABT at a concentration of 10 mg/mL in 10% DMSO, 60% tri-ethylene glycol (TEG), and 30% water for injection (WFI). AZD8186 is co-dosed with ABT at 0 hours for twice-daily dosing and given alone as the single formulation at 6 to 8 hours. On day 0, 24 hours before the administration of AZD8186, RP-56976 is administered as a single i.v. bolus dose at a rate of 0.1 mL/10 g. It is freshly formulated in physiologic saline at 1.5 mg/mL.
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
AZD-8186 is under investigation in clinical trial NCT03218826 (PI3Kbeta Inhibitor AZD8186 and Docetaxel in Treating Patients Advanced Solid Tumors With PTEN or PIK3CB Mutations That Are Metastatic or Cannot Be Removed by Surgery).
PI3Kbeta Inhibitor AZD8186 is an inhibitor of the beta isoform of phosphoinositide-3 kinase (PI3K), with potential antineoplastic activity. Upon administration, PI3Kbeta inhibitor AZD8186 selectively inhibits the activity of PI3Kbeta in the PI3K/Akt/mTOR signaling pathway, which may result in a decrease of tumor cell proliferation and induces cell death in PI3K-expressing cancer cells. By specifically targeting class I PI3K beta, this agent may be more efficacious and less toxic than pan PI3K inhibitors. PI3K-mediated signaling is often dysregulated in cancer cells and contributes to increased tumor cell growth, survival, and tumor resistance to a variety of antineoplastic agents. |
| 分子式 |
C24H25F2N3O4
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|---|---|
| 分子量 |
457.4698
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| 精确质量 |
457.181
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| 元素分析 |
C, 63.01; H, 5.51; F, 8.31; N, 9.19; O, 13.99
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| CAS号 |
1627494-13-6
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| 相关CAS号 |
1627494-13-6
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| PubChem CID |
52913813
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| 密度 |
1.4±0.1 g/cm3
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| 沸点 |
645.2±55.0 °C at 760 mmHg
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| 闪点 |
344.0±31.5 °C
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| 蒸汽压 |
0.0±1.9 mmHg at 25°C
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| 折射率 |
1.618
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| LogP |
2.79
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| tPSA |
75.02
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| 氢键供体(HBD)数目 |
1
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| 氢键受体(HBA)数目 |
8
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| 可旋转键数目(RBC) |
5
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| 重原子数目 |
33
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| 分子复杂度/Complexity |
748
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| 定义原子立体中心数目 |
1
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| SMILES |
FC1C([H])=C(C([H])=C(C=1[H])N([H])[C@]([H])(C([H])([H])[H])C1=C([H])C(C(N(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])=O)=C([H])C2C(C([H])=C(N3C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C3([H])[H])OC1=2)=O)F
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| InChi Key |
LMJFJIDLEAWOQJ-CQSZACIVSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C24H25F2N3O4/c1-14(27-18-11-16(25)10-17(26)12-18)19-8-15(24(31)28(2)3)9-20-21(30)13-22(33-23(19)20)29-4-6-32-7-5-29/h8-14,27H,4-7H2,1-3H3/t14-/m1/s1
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| 化学名 |
(R)-8-(1-((3,5-difluorophenyl)amino)ethyl)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-4H-chromene-6-carboxamide
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| 别名 |
AZD-8186; AZD8186; AZD 8186
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO: ~91 mg/mL warming (198.9 mM)
Water: <1 mg/mL Ethanol: 35 mg/mL warming (76.5 mM) |
|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: 15 mg/mL (32.79 mM) in 10% DMSO/60% tri-ethylene glycol (TEG)/30% water (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液; 超声助溶。
配方 2 中的溶解度: ≥ 2.75 mg/mL (6.01 mM) (饱和度未知) in 5% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 50% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.75 mg/mL (6.01 mM) (饱和度未知) in 5% DMSO + 95% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 配方 4 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.55 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清的DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；再向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；然后加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 5 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.55 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将100μL 20.8mg/mL澄清的DMSO储备液加入到900μL 20％SBE-β-CD生理盐水中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 配方 6 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.55 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。 配方 7 中的溶解度: 10%DMSO+ 60% TEG+ 30% WFI: 16mg/mL 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.1859 mL | 10.9297 mL | 21.8594 mL | |
| 5 mM | 0.4372 mL | 2.1859 mL | 4.3719 mL | |
| 10 mM | 0.2186 mL | 1.0930 mL | 2.1859 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Status | Interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT03218826 | Active Recruiting |
Drug: Docetaxel Drug: PI3Kbeta Inhibitor AZD8186 |
Advanced Breast Carcinoma Advanced Prostate Carcinoma |
National Cancer Institute (NCI) |
March 16, 2018 | Phase 1 |
| NCT04526470 | Recruiting | Drug: Alpelisib Drug: Paclitaxel |
Solid Tumor Stomach Cancer |
Seoul National University Bundang Hospital |
September 1, 2020 | Phase 1 hase 2 |
| NCT01884285 | Completed | Drug: Part A: AZD8186 monotherapy Drug: Part B: AZD8186 monotherapy |
Advanced Castrate-resistant Prostate Cancer CRPC Squamous Non-Small Cell Lung Cancer sqNSCLC |
AstraZeneca | July 9, 2013 | Phase 1 |
Activity of AZD8186. Mol Cancer Ther. 2015, 14(1), 48-58. |
In vivo activity of AZD8186 |
AZD8186 combines with docetaxel. |
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COA
粤公网安备 44011102003439号
463611831
