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AZD8186

别名: AZD-8186; AZD8186; AZD 8186 8-[(1R)-1-[(3,5-二氟苯基)氨基]乙基]-N,N-二甲基-2-(4-吗啉基)-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-6-甲酰胺;AZD8186
目录号: V0152 纯度: ≥98%
COA 产品数据 产品说明书 SDS
AZD8186（也称为 AZD）是一种新型、有效、选择性的 PI3Kβ（磷脂酰肌醇 3-激酶 β）抑制剂，具有潜在的抗癌活性。
AZD8186 CAS号: 1627494-13-6
产品类别: PI3K
产品仅用于科学研究，不针对患者销售
规格 价格 库存 数量
10 mM * 1 mL in DMSO
1mg
5mg
10mg
25mg
50mg
100mg
250mg
500mg
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纯度: ≥98%

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产品说明书
产品描述
AZD8186（也称为 AZD）是一种新型、有效、选择性的 PI3Kβ（磷脂酰肌醇 3-激酶 β）抑制剂，具有潜在的抗癌活性。它对 PI3K 和 PI3K 表现出高于 PI3K 的高选择性 (IC50=675 nM)，并抑制 PI3K 和 PI3K，IC50 值分别为 4 nM 和 12 nM。在 PTEN 缺陷的临床前模型中，AZD8186 显着抑制肿瘤生长，尤其是与抗雄激素或双重 mTORC1/2 抑制剂 vistusertib (AZD2014) 联合使用时。 AZD8186 可用于治疗缺乏 PTEN 的肿瘤。
生物活性&实验参考方法
靶点
PI3Kβ (IC50 = 4 nM); PI3Kδ (IC50 = 12 nM); PI3Kα (IC50 = 35 nM); PI3Kγ (IC50 = 675 nM)
体外研究 (In Vitro)
AZD8186 是一种有效的 PI3Kβ 抑制剂，与 PI3Kδ 亚型相比具有额外的活性。由于 AZD8186 的紧密结合动力学，生化测定中 PI3K 的绝对选择性被低估。 74 种蛋白质和脂质激酶中 PI3Kβ 和 δ 的选择性比 74 种不同蛋白质和脂质激酶测定中的选择性高 100 倍以上。在 KinomeScan 筛选中，10 M 的 AZD8186 未显示出与 442 个其他激酶的可检测结合。与其他脱靶活性相比，AZD8186 对 PI3K 家族激酶表现出选择性。 MDA-MB-468 AZD8186 在 PTEN 无效细胞系中的 IC50 值为 3 nM，可防止 pAKT (Ser473) 的 PI3Kβ 依赖性激活。 PIK3CA 突变株系 BT474c 的效力为 752 nM，显示出对 PI3Kβ 的偏好超过 PI3Kα。当 B 细胞受到 IgM 刺激时，PI3Kδ 被激活，从而磷酸化 AKT。 AZD8186 的 IC50 值为 17 nM，可防止 JEKO 细胞中 IgM 诱导的 pAKT (Ser473) 激活。在细胞增殖测试中，IgM 刺激 JEKO 细胞生长，IC50 值为 228 nM，而 AZD8186 抑制 MDA-MB-468 细胞增殖，GI50 值为 65 nM。其IC50值为1.981 M，与其对PI3Kβ优于PI3Kα的偏好一致，仅抑制BT474c细胞系的生长[1]。
体内研究 (In Vivo)
在 PTEN-null TNBC 模型 HCC70 和 MDA-MB-468 以及前列腺模型 PC3 和 HID28 中评估抗肿瘤活性，以评估 AZD8186 的体内单药疗效。每天两次 50 和 25 mg/kg 剂量的 AZD8186 均会减慢所有四种模型的生长。在 25 和 50 mg/kg 剂量下，HCC70 分别被抑制 62% (P < 0.001) 和 85% (P < 0.001)，MDA-MB-468 被抑制 47% (P < 0.001) 和 76% (P < 0.001)。 0.001），分别在研究结束时和研究早期进行回归。 PC3 在 PTEN 缺失的前列腺模型中的有效性不太明显，25 和 50 mg/kg 的剂量分别抑制最大生长 59% (P < 0.001) 和 64% (P<0.001)。相比之下，AZD8186 抑制 PTEN 缺失的前列腺外植体模型 HID28 的生长达 79%（P<0.001）。当对小鼠给药时，AZD8186 的半衰期较短，并且 PK 曲线可在 24 小时内产生不均匀的覆盖。患有 PC3 肿瘤的动物在 Cyt P450 抑制剂 ABT 存在的情况下与 AZD8186 共同给药，这显着延长了暴露时间。此外，在使用 30 mg/kg AZD8186+ABT 的 PC3 模型中，肿瘤生长减少了 86%（P<0.005）[1]。
酶活实验
使用 Kinase-Glo Plus 检测试剂盒评估 PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ 和 PI3Kδ 人重组 PI3K 同工型的抑制。使用 Echo 555 将 DMSO 溶解的化合物分配到白色 384 孔介质结合微孔板中，构建最高浓度为 100 μM 的 12 点半对数浓度响应曲线。在 Tris 缓冲液（50 mM）中加入 3 μL 适当的 PI3K添加 Tris pH7.4、0.05% CHAPS、2.1 mM DTT 和 10 mM MgCl2。
细胞实验
AZD8186 以 3 至 0.01 μM 的浓度应用于细胞 2 小时。随后，使用含有 0.5% Triton X-100、3 mM EDTA、3 mM EGTA、50 mM NaF、2 mM 原钒酸钠、270 mM 蔗糖、10 mM β-甘油磷酸和 5 mM 钠的缓冲液在冰上裂解细胞。焦磷酸盐。样品上样缓冲液用于稀释裂解物，然后在 4% 至 12% Bis-Tris Novex 凝胶上分离裂解物，转移到硝酸纤维素膜上，并用一抗过夜探测。清洗膜，然后与观察前已带有 HRP 标记的二抗一起孵育 [1]。
动物实验
小鼠：使用6至8周龄的雌性CB17 SCID小鼠。取自供体动物的HID28肿瘤碎片（约40 mm³）经无菌操作皮下植入肩胛间区域，用于进行HID28体内实验。雄性近交系无胸腺（nu/nu）小鼠，体重18至25 g（HSD：无胸腺裸鼠-Foxn1nu）。所有动物实验，每组至少包含8只动物。AZD8186通常每周配制一次，以HPMC/Tween悬浮液的形式给药，每日一次或两次（0和6-8小时）。每周一次，AZD8186的配制方法为：不添加ABT，配制浓度为10 mg/mL的溶液，溶剂为10% DMSO、60%三乙二醇（TEG）和30%注射用水（WFI）。 AZD8186 与 ABT 联合给药，每日两次，于 0 小时给药；单独给药时，于 6 至 8 小时给药。在第 0 天，即 AZD8186 给药前 24 小时，以 0.1 mL/10 g 的速率单次静脉推注 RP-56976。RP-56976 用生理盐水新鲜配制，浓度为 1.5 mg/mL。
参考文献

[1]. Inhibition of PI3Kβ signaling with AZD8186 inhibits growth of PTEN-deficient breast and prostate tumors alone and in combination with RP-56976. Mol Cancer Ther. 2015 Jan;14(1):48-58.

其他信息
AZD-8186 正在临床试验 NCT03218826 中进行研究（PI3Kβ 抑制剂 AZD8186 联合多西他赛治疗携带 PTEN 或 PIK3CB 突变且已发生转移或无法手术切除的晚期实体瘤患者）。
PI3Kβ 抑制剂 AZD8186 是一种磷脂酰肌醇-3 激酶 (PI3K) β 亚型抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。给药后，PI3Kβ 抑制剂 AZD8186 可选择性抑制 PI3K/Akt/mTOR 信号通路中 PI3Kβ 的活性，从而可能导致肿瘤细胞增殖减少并诱导表达 PI3K 的癌细胞死亡。由于该药物特异性靶向 I 类 PI3Kβ，因此可能比泛 PI3K 抑制剂更有效且毒性更低。 PI3K 介导的信号传导在癌细胞中经常失调，导致肿瘤细胞生长、存活率增加，以及肿瘤对多种抗肿瘤药物产生耐药性。
*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C24H25F2N3O4
分子量
457.4698
精确质量
457.181
元素分析
C, 63.01; H, 5.51; F, 8.31; N, 9.19; O, 13.99
CAS号
1627494-13-6
相关CAS号
1627494-13-6
PubChem CID
52913813
外观&性状
White to off-white solid powder
密度
1.4±0.1 g/cm3
沸点
645.2±55.0 °C at 760 mmHg
闪点
344.0±31.5 °C
蒸汽压
0.0±1.9 mmHg at 25°C
折射率
1.618
LogP
2.79
tPSA
75.02
氢键供体(HBD)数目
1
氢键受体(HBA)数目
8
可旋转键数目(RBC)
5
重原子数目
33
分子复杂度/Complexity
748
定义原子立体中心数目
1
SMILES
FC1C([H])=C(C([H])=C(C=1[H])N([H])[C@]([H])(C([H])([H])[H])C1=C([H])C(C(N(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])=O)=C([H])C2C(C([H])=C(N3C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C3([H])[H])OC1=2)=O)F
InChi Key
LMJFJIDLEAWOQJ-CQSZACIVSA-N
InChi Code
InChI=1S/C24H25F2N3O4/c1-14(27-18-11-16(25)10-17(26)12-18)19-8-15(24(31)28(2)3)9-20-21(30)13-22(33-23(19)20)29-4-6-32-7-5-29/h8-14,27H,4-7H2,1-3H3/t14-/m1/s1
化学名
(R)-8-(1-((3,5-difluorophenyl)amino)ethyl)-N,N-dimethyl-2-morpholino-4-oxo-4H-chromene-6-carboxamide
别名
AZD-8186; AZD8186; AZD 8186
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month
运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外实验)
DMSO: ~91 mg/mL warming (198.9 mM)
Water: <1 mg/mL
Ethanol: 35 mg/mL warming (76.5 mM)
溶解度 (体内实验)
配方 1 中的溶解度: 15 mg/mL (32.79 mM) in 10% DMSO/60% tri-ethylene glycol (TEG)/30% water (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液; 超声助溶。
配方 2 中的溶解度: ≥ 2.75 mg/mL (6.01 mM) (饱和度未知) in 5% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 50% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。
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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.75 mg/mL (6.01 mM) (饱和度未知) in 5% DMSO + 95% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

配方 4 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.55 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清的DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；再向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；然后加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。
配方 5 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.55 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100μL 20.8mg/mL澄清的DMSO储备液加入到900μL 20％SBE-β-CD生理盐水中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。
配方 6 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.55 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。
配方 7 中的溶解度: 10%DMSO+ 60% TEG+ 30% WFI: 16mg/mL

请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。
制备储备液 1 mg 5 mg 10 mg
1 mM 2.1859 mL 10.9297 mL 21.8594 mL
5 mM 0.4372 mL 2.1859 mL 4.3719 mL
10 mM 0.2186 mL 1.0930 mL 2.1859 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器
计算 重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？
  • 在分子量（MW）框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。
计算 重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：
  • 在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
  • 在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中
g/mol
计算 重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：
  • 分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
  • 摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。
/
计算 重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。
+
+
+
计算 重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

临床试验信息
NCT Number Status Interventions Conditions Sponsor/Collaborators Start Date Phases
NCT03218826 Active
Recruiting		 Drug: Docetaxel
Drug: PI3Kbeta Inhibitor AZD8186		 Advanced Breast Carcinoma
Advanced Prostate Carcinoma		 National Cancer Institute
(NCI)		 March 16, 2018 Phase 1
NCT04526470 Recruiting Drug: Alpelisib
Drug: Paclitaxel		 Solid Tumor
Stomach Cancer		 Seoul National University
Bundang Hospital		 September 1, 2020 Phase 1
hase 2
NCT01884285 Completed Drug: Part A:
AZD8186 monotherapy
Drug: Part B:
AZD8186 monotherapy		 Advanced Castrate-resistant
Prostate Cancer CRPC
Squamous Non-Small Cell
Lung Cancer sqNSCLC		 AstraZeneca July 9, 2013 Phase 1
生物数据图片

  • AZD8186

    Activity of AZD8186. Mol Cancer Ther. 2015, 14(1), 48-58.

  • AZD8186

    In vivo activity of AZD8186

  • AZD8186

    AZD8186 combines with docetaxel.

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