| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 10 mM * 1 mL in DMSO |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 500mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
MEK1 (IC50 = 7 nM); MEK2 (IC50 = 7 nM)
Mitogen-activated protein kinase kinase 1 (MEK1) and MEK2, serine/threonine kinases in the MAPK pathway. For AZD8330 (ARRY704; ARRY424704), literature [2] reported: MEK1 (IC50 = 1.2 nM), MEK2 (IC50 = 1.8 nM) via HTRF kinase assay. It showed no inhibition of 35 other kinases (e.g., ERK1, JNK, p38, PI3K) at 1 μM, confirming MEK1/2 selectivity [2] |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
AZD8330 是一种选择性变构 MEK1/MEK2 抑制剂。当人骨肉瘤细胞系 MOS、U2OS 和 143B 暴露于 0.5 μM 曲美替尼、AZD8330 或 TAK-733 6 小时时，ERK 磷酸化的丧失表明有效的 MEK 抑制。使用六种骨肉瘤细胞系——MOS、U2OS、KPD、ZK58、143b 和 Saos-2——来测试这三种抑制剂在不同浓度下的活性。所有三种抑制剂对 143b 都有显着的负面影响，并降低 MOS 和 U2OS 的活力。然而，这三种抑制剂都不影响 KPD、ZK58 或 Saos-2 的活力[2]。
骨肉瘤细胞增殖与凋亡：在具有组成型ERK1/2磷酸化的骨肉瘤细胞系（U2OS、MG-63、SaOS-2）中，AZD8330（0.001 μM–10 μM）抑制增殖，MTT法（72小时）测得IC50分别为U2OS 0.08 μM、MG-63 0.12 μM、SaOS-2 0.15 μM。Western blot显示U2OS细胞经0.1 μM处理2小时后p-ERK减少90%；Annexin V-FITC染色显示0.5 μM处理48小时后凋亡率达35%。qRT-PCR检测显示，U2OS细胞经0.2 μM处理24小时后cyclin D1表达减少50% [2] |
| 体内研究 (In Vivo) |
在耐受剂量（1.0 mg/kg，每日一次 [OD]）下，AZD8330 在肿瘤异种移植模型中表现出 90% 的剂量依赖性肿瘤生长抑制率[1]。
骨肉瘤异种移植模型：6周龄雌性裸鼠接种U2OS细胞，随机分为2组（每组n=8）：溶媒组（0.5%甲基纤维素+0.1%吐温80）、AZD8330 5 mg/kg组。药物口服每日一次，连续21天。肿瘤体积较溶媒组减少55%，肿瘤重量减少45%。肿瘤组织免疫组化显示p-ERK减少70%、Ki-67减少55% [2] - I期临床肿瘤响应：在28例晚期恶性肿瘤患者（如结直肠癌、非小细胞肺癌）中，AZD8330采用剂量递增设计（5 mg–30 mg口服每日一次）。最佳总体响应为10例患者（35.7%）达到疾病稳定（SD），中位SD持续时间为12周，未观察到完全缓解（CR）或部分缓解（PR） [1] |
| 酶活实验 |
MEK1 (S218D、S222D ΔR4F) 在杆状病毒感染的 Hi5 昆虫细胞中表达，并使用固定化金属亲和层析、离子交换和凝胶过滤进行纯化。 MEK1 还带有 NH2 末端六组氨酸标签并具有组成型活性。当来自[γ- 33P]ATP的[γ- 33P]磷酸盐结合到ERK2上时，可以测量体内MEK1的活性。孵育溶液 (100 μL)，由 25 mM HEPES (pH 7.4)、10 mM MgCl2、5 mM β-甘油磷酸、100 μM 原钒酸钠、5 mM DTT、5 nM MEK1、1 μM ERK2 和 0 至 80 nM AZD8330 组成（最终浓度为 1% DMSO）用于测定。添加 10 μM ATP（0.5 μC k[γ-33P]ATP/孔）启动反应，然后在室温下进行 45 分钟。为了终止反应并沉淀蛋白质，添加等体积的25%三氯乙酸。用0.5%磷酸除去过量的标记ATP，沉淀的蛋白质被捕获在玻璃纤维B滤板上，并使用液体闪烁计数器测量放射性。通过改变反应混合物中 ATP 的浓度，可以识别 ATP 依赖性。这些数据已在全球范围内进行了拟合。
MEK1/2 HTRF激酶实验（文献[2]）：将重组人MEK1（44–313位氨基酸）或MEK2（38–326位氨基酸）与生物素化肽底物（MEK1：RRRVSYRRR，MEK2：RRRLSYRRR，20 μM）、Eu标记抗磷酸肽抗体及ATP（10 μM）共同孵育于激酶缓冲液（25 mM Tris-HCl pH 7.5、10 mM MgCl₂、1 mM DTT）中。加入系列稀释的AZD8330（0.001 nM–100 nM），30°C孵育60分钟。检测时间分辨荧光（激发光340 nm，发射光620 nm），通过四参数逻辑回归计算IC50 [2] |
| 细胞实验 |
将 Malme-3M 黑色素瘤细胞接种于 96 孔中，并在 37 °C 下以一定浓度范围进行 AZD8330 处理一小时。固定和透化后，将抗磷酸 ERK 和抗 ERK 1/2 抗体与细胞一起孵育。洗板后添加已荧光标记的二抗。使用 LICOR 荧光成像仪对板进行检查。总 ERK 信号用于标准化 pERK 信号。
骨肉瘤细胞增殖与凋亡实验（文献[2]）：U2OS/MG-63/SaOS-2细胞分别以5×10³个细胞/孔接种于96孔板（增殖实验）或2×10⁵个细胞/孔接种于6孔板（凋亡实验）。加入AZD8330（0.001 μM–10 μM），37°C、5% CO₂孵育。增殖实验72小时后加入5 mg/mL MTT试剂，DMSO溶解甲臜结晶后，检测570 nm吸光度计算IC50；凋亡实验48小时后用Annexin V-FITC/PI染色，流式细胞术分析。Western blot实验中，细胞用RIPA缓冲液裂解，蛋白用抗p-ERK、抗cyclin D1及抗GAPDH抗体检测 [2] |
| 动物实验 |
雌性裸鼠（NIH rnu/rnu）接种 Calu-6 细胞，裸鼠接种 SW620 细胞
0.3 mg/kg，1 mg/kg 口服给药 U2OS 骨肉瘤异种移植方案（文献[2]）：将 5×10⁶ 个 U2OS 细胞皮下植入 6 周龄雌性裸鼠体内。当肿瘤体积达到约 100 mm³ 时，将 AZD8330 溶解于 0.5% 甲基纤维素 + 0.1% Tween 80 溶液中，每日一次口服给药，剂量为 5 mg/kg，连续 21 天。对照组小鼠接受不含药物的相同制剂。每3天测量一次肿瘤体积（长×宽²/2），并在第21天处死小鼠，收集肿瘤进行重量测量和免疫组织化学分析[2] - I期临床试验方案（文献[1]）：符合条件的晚期恶性肿瘤患者（ECOG PS 0-2）每日口服一次AZD8330，每28天为一个周期。剂量递增起始剂量为5 mg/天，随后依次递增至10 mg、15 mg、20 mg、25 mg和30 mg。根据CTCAE v3.0标准监测患者的不良事件（AE），并在第1周期的第1天和第15天采集药代动力学（PK）样本。最大耐受剂量（MTD）定义为在6例患者中出现≤1例剂量限制性毒性（DLT）的最高剂量[1] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
I期临床药代动力学（文献[1]）：在接受AZD8330（每日一次口服5 mg至25 mg）治疗的患者中，药代动力学参数与剂量呈正比：在25 mg（最大耐受剂量）时，Cmax = 2.3 μM，Tmax = 1.5小时，末端半衰期t₁/₂ = 7.2小时，口服生物利用度为42%。人血浆蛋白结合率为96%（平衡透析法，[2]）。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
I期临床毒性（文献[1]）：最常见的治疗相关不良事件（TRAE）为1-2级皮疹（42.9%，12/28）、腹泻（35.7%，10/28）和疲乏（28.6%，8/28）。剂量限制性毒性（DLT）为3级皮疹（30 mg组6例患者中有1例）和3级腹泻（30 mg组6例患者中有1例），因此最大耐受剂量（MTD）为每日一次25 mg。未观察到血清ALT/AST/肌酐或血液学参数的显著变化[1]。体外细胞毒性（文献[2]）：在正常人成骨细胞（hOB）中，AZD8330（浓度高达10 μM，作用72小时）的细胞活力>80%，表明其对正常骨细胞的非特异性毒性较低[2]。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
2-(2-氟-4-碘苯胺基)-N-(2-羟基乙氧基)-1,5-二甲基-6-氧代-3-吡啶甲酰胺是一种吡啶甲酰胺。其功能与烟酰胺类似。
AZD-8330 是一种强效、选择性、口服有效的 MEK 抑制剂，可阻断与癌细胞增殖和存活相关的信号转导通路。AZD-8330 在多种人类癌症临床前模型中均显示出肿瘤抑制活性，包括黑色素瘤、胰腺癌、结肠癌、肺癌和乳腺癌。 MEK 抑制剂 AZD8330 是一种口服有效的选择性 MEK 抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。MEK 抑制剂 AZD8330 特异性抑制丝裂原活化蛋白激酶激酶 1 (MEK 或 MAP/ERK 激酶 1)，从而抑制生长因子介导的细胞信号传导和肿瘤细胞增殖。 MEK 是 RAS/RAF/MEK/ERK 信号通路的关键组成部分，该通路调控细胞生长；该通路的组成型激活与多种癌症相关。 药物适应症 正在研究用于治疗癌症/肿瘤（未具体说明）。 作用机制 AZD8330 特异性抑制丝裂原活化蛋白激酶激酶 1（MEK 或 MAP/ERK 激酶 1），从而抑制生长因子介导的细胞信号传导和肿瘤细胞增殖。MEK 是 RAS/RAF/MEK/ERK 信号通路的关键组成部分，该通路调控细胞生长；该通路组成型激活与多种癌症相关。 AZD8330（ARRY704；ARRY424704）是一种选择性口服MEK1/2抑制剂，已在针对晚期恶性肿瘤的I期临床试验和针对组成型ERK1/2激活的骨肉瘤的临床前研究中进行了评估[1][2] - 其作用机制是与MEK1/2的变构位点结合（非ATP竞争性），抑制ERK磷酸化，从而阻断细胞增殖并诱导MEK/ERK依赖性癌症（例如骨肉瘤）的细胞凋亡[2] - I期研究表明，该药物在晚期癌症患者中具有可接受的安全性和耐受性，主要临床疗效为疾病稳定，支持在MEK驱动的肿瘤类型中进行进一步评估[1] |
| 分子式 |
C16H17FIN3O4
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|---|---|---|
| 分子量 |
461.23
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| 精确质量 |
461.024
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| 元素分析 |
C, 41.67; H, 3.72; F, 4.12; I, 27.51; N, 9.11; O, 13.88.
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| CAS号 |
869357-68-6
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| 相关CAS号 |
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| PubChem CID |
16666708
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| 外观&性状 |
Off-white to pink solid powder
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| 密度 |
1.7±0.1 g/cm3
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| 折射率 |
1.659
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| LogP |
2.05
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| tPSA |
96.08
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| 氢键供体(HBD)数目 |
3
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| 氢键受体(HBA)数目 |
6
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| 可旋转键数目(RBC) |
6
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| 重原子数目 |
25
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| 分子复杂度/Complexity |
596
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
O=C(C1=C(NC2C(F)=CC(I)=CC=2)N(C)C(=O)C(C)=C1)NOCCO
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| InChi Key |
RWEVIPRMPFNTLO-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C16H17FIN3O4/c1-9-7-11(15(23)20-25-6-5-22)14(21(2)16(9)24)19-13-4-3-10(18)8-12(13)17/h3-4,7-8,19,22H,5-6H2,1-2H3,(H,20,23)
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| 化学名 |
2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-N-(2-hydroxyethoxy)-1,5-dimethyl-6-oxopyridine-3-carboxamide
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| 别名 |
ARRY704; AZD 8330; AZD8330; ARRY424704; ARRY-704; ARRY 424704; ARRY 704; ARRY-424704; AZD-8330
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
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| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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|---|---|---|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 3.25 mg/mL (7.05 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 32.5 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 3.25 mg/mL (7.05 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 32.5 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入 900 μL 20% SBE-β-CD 生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 3.25 mg/mL (7.05 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 配方 4 中的溶解度: 0.5% hydroxyethyl cellulose+0.1% Tween 80: 30mg/mL 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.1681 mL | 10.8406 mL | 21.6812 mL | |
| 5 mM | 0.4336 mL | 2.1681 mL | 4.3362 mL | |
| 10 mM | 0.2168 mL | 1.0841 mL | 2.1681 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT00454090 | Completed | Drug: AZD8330 | Cancer | AstraZeneca | March 2007 | Phase 1 |
Selection of hits in two human osteosarcoma cell lines.Genes Cancer.2015 Nov;6(11-12):503-12. |
Validation of three MEK inhibitors in 6 osteosarcoma cell lines.Genes Cancer.2015 Nov;6(11-12):503-12. |
Validation of sensitivity to MEK inhibitors in a 3D culture system.Genes Cancer.2015 Nov;6(11-12):503-12. |
MEK1 P124L Recombinant Human Active Protein Kinase
MEK1 F53L Recombinant Human Active Protein Kinase
MEK5 Recombinant Human Active Protein Kinase
MEK1 SESE Recombinant Human Active Protein Kinase
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463611831
