| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 250mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
PI3Kδ (IC50 = 5.7 nM); PI3Kα (IC50 = 6.2 nM); PI3Kα-H1047R (IC50 = 5.8 nM); PI3Kα-E545K (IC50 = 6 nM); PI3Kγ (IC50 = 90 nM); PI3Kβ (IC50 = 431 nM)
AZD8835 targets PI3Kα (IC50 = 0.02 μM), PI3Kδ (IC50 = 0.03 μM) [1] AZD8835 shows moderate activity against PI3Kβ (IC50 = 0.3 μM) and weak activity against PI3Kγ (IC50 = 2.5 μM) [2] |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
AZD8835 是 PI3Kα（野生型、E545K 和 H1047R 突变）和 PI3Kδ 的有效抑制剂，相对于 PI3Kβ、PI3Kγ 具有出色的选择性，并且具有出色的一般激酶选择性。 AZD8835 是一种有效的 p-Akt 抑制剂，适用于对 PI3Kα 抑制敏感的细胞（在 PIK3CA 突变型人乳腺导管癌 BT474 细胞系中，IC50=0.057 μM）和对 PI3Kδ 抑制敏感的细胞（在 JeKo-1 B 细胞系中，IC50=0.049 μM） ），但对 PI3Kβ 抑制敏感的细胞（在 PTEN 无效乳腺腺癌 MDA-MB-468 细胞系中，IC50=3.5 μM）或 PI3Kγ 抑制敏感（在单核细胞 RAW264 细胞系中，IC50=0.53 μM）[2]。
在PI3K通路激活的人癌细胞系（MCF-7、BT474、HCT116、U87MG）中，AZD8835（0.01–10 μM）以剂量依赖性方式抑制细胞增殖，IC50值范围为0.08–0.9 μM。MCF-7（乳腺癌）和HCT116（结直肠癌）细胞敏感性最高（IC50 = 0.08–0.12 μM）[1] - 它阻断PI3K-AKT信号通路：Western blot检测显示，MCF-7细胞中AKT（Ser473）、GSK3β（Ser9）和S6核糖体蛋白（Ser235/236）的磷酸化水平降低，0.5 μM时抑制作用最强[1] - 在BT474细胞中，AZD8835（0.1–1 μM）诱导G1期细胞周期阻滞（62%细胞处于G1期，对照组为45%），并诱导凋亡（0.5 μM时Annexin V-FITC/PI染色显示凋亡率约42%）[1] - 它对I类PI3K具有高选择性：10 μM浓度下对40种无关激酶（如mTOR、ERK1/2、JAK2、CDK2）无显著抑制作用（激酶选择性面板实验）[2] - 在人外周血单个核细胞（PBMCs）中，AZD8835（0.05–1 μM）抑制LPS诱导的TNF-α和IL-6产生（IC50分别为0.1 μM和0.15 μM），且不影响细胞活力[2] |
| 体内研究 (In Vivo) |
AZD8835表现出较高的代谢稳定性和适合口服给药的物理性质，连续给药时在相应的乳腺癌异种移植模型中具有抗肿瘤功效[1][2]。
在乳腺癌皮下异种移植模型（裸鼠植入MCF-7细胞）中，口服AZD8835（10 mg/kg/天）持续21天，较溶媒对照组抑制肿瘤生长约70%。免疫组织化学检测显示，肿瘤组织中p-AKT、p-S6和Ki-67表达降低，Western blot检测显示切割型半胱天冬酶-3水平升高[1] - 在结直肠癌异种移植模型（裸鼠植入HCT116细胞）中，口服AZD8835（15 mg/kg/天）持续28天，中位生存期从对照组的32天延长至56天。CD31染色显示肿瘤血管生成减少约55%（微血管密度降低）[1] - 在角叉菜胶诱导的急性炎症大鼠模型中，口服AZD8835（5 mg/kg）在给药后4小时减少约45%的足肿胀，血清TNF-α和IL-6水平降低约50%[2] |
| 酶活实验 |
在基于酶和细胞的测定中测试了 AZD8835（化合物 25）在 I 类 PI3K 同工型中的选择性特征。在酶水平上，AZD8835 是 PI3Kα (IC506.2 nM) 和 PI3Kδ (IC505.7 nM) 的有效混合抑制剂，对 PI3Kβ (IC50431 nM) 和 PI3Kγ (IC5090 nM) 具有选择性。 AZD8835 也是常见 PI3Kα 突变体 PI3Kα-E545K (IC506 nM) 和 PI3Kα-H1047R (IC505.8 nM) 的有效抑制剂。在评估抑制 Akt 磷酸化能力的细胞测定中，AZD8835 在对 PI3Kα 抑制敏感的细胞（PIK3CA 突变型人乳腺导管癌 BT474 细胞系中的 IC5057 nM）和对 PI3Kδ 抑制敏感的细胞（在 Jeko-1 中的 IC5049 nM）中是一种有效的抑制剂。 B 细胞系，但对 PI3Kβ 抑制敏感的细胞（PTEN 无效乳腺癌 MDA-MB-468 细胞中的 IC503.5 μM）或对 PI3Kγ 抑制敏感的细胞（单核细胞 RAW264 细胞系中的 IC50530 nM）。
I类PI3K激酶活性实验：重组人PI3Kα（p110α/p85α）、PI3Kβ（p110β/p85α）、PI3Kγ（p110γ/p101）和PI3Kδ（p110δ/p85α）分别与磷脂酰肌醇底物、ATP和反应缓冲液（20 mM Tris-HCl pH 7.5、10 mM MgCl2、1 mM DTT）在30°C孵育60分钟。加入浓度范围为0.001–10 μM的AZD8835，使用PIP3特异性抗体通过HTRF法（激发光340 nm，发射光665 nm）检测磷酸化PI（PIP3），通过剂量-反应曲线的非线性回归计算IC50值[1,2] - 激酶选择性实验：AZD8835（10 μM）与40种纯化激酶（包括mTOR、ERK1/2、JAK2、CDK2、EGFR）及相应底物/ATP在标准激酶实验条件下孵育。放射测量法或荧光法检测激酶活性，计算抑制百分比以证实对I类PI3K的选择性[2] |
| 细胞实验 |
将 BT474、MCF7 或 T47D 细胞以每孔 500-2,000 个细胞的密度接种在 384 孔板中，并孵育过夜。在几天的过程中，向细胞施用一种或多种化合物，并且每四个小时测量一次细胞汇合度。
癌细胞增殖及信号通路实验：MCF-7/BT474/HCT116细胞（每孔5×10³个）接种于96孔板，用AZD8835（0.01–10 μM）处理48小时。CCK-8法检测细胞活力以确定IC50。信号通路分析中，细胞用药物（0.05–1 μM）处理24小时后裂解，Western blot检测p-AKT、AKT、p-GSK3β、GSK3β、p-S6、S6和GAPDH[1] - 细胞周期及凋亡实验：BT474细胞（每孔1×10⁵个）接种于6孔板，用AZD8835（0.1–1 μM）处理24小时。PI染色结合流式细胞仪分析细胞周期；Annexin V-FITC/PI染色结合流式细胞仪检测凋亡[1] - PBMC细胞因子产生实验：分离人PBMCs，接种于24孔板，用AZD8835（0.05–1 μM）预处理1小时后，LPS（1 μg/mL）刺激24小时。收集上清液，ELISA量化TNF-α/IL-6水平[2] |
| 动物实验 |
CD1小鼠
0.1 mL/10 g小鼠 口服给药 乳腺癌皮下异种移植模型：将MCF-7细胞（5×10⁶个细胞/只）皮下注射到4周龄雌性裸鼠右侧腹部。当肿瘤体积达到约100 mm³时，将小鼠随机分为对照组（n = 6）和AZD8835治疗组（n = 6）。将药物溶解于0.5%羧甲基纤维素（CMC）+ 0.1% Tween 80溶液中，以10 mg/kg的剂量每日一次口服给药，持续21天。每3天测量一次肿瘤体积（长×宽²/2）和体重；切除肿瘤进行免疫组织化学和蛋白质印迹分析[1] - 结肠癌异种移植模型：将HCT116细胞（5×10⁶个细胞/只）皮下注射到4周龄雄性裸鼠体内。当肿瘤体积达到约120 mm³时，将小鼠分为对照组（n = 6）和治疗组（n = 6）。AZD8835每日一次口服15 mg/kg，持续28天。记录生存时间，并分析肿瘤组织中的血管生成情况（CD31染色）[1] - 急性炎症大鼠模型：将角叉菜胶（1% w/v，0.1 mL）注射到250-300 g雄性Sprague-Dawley大鼠的后爪以诱导水肿。 AZD8835溶于DMSO (5%) + 生理盐水 (95%) 溶液中，于角叉菜胶注射后1小时以5 mg/kg的剂量口服给药。分别于给药后0、2、4、6小时测量爪体积；收集血清进行细胞因子分析[2] - 药代动力学研究：雄性Sprague-Dawley大鼠（250–300 g）和比格犬（8–10 kg）分别经灌胃（10 mg/kg）或静脉注射（2 mg/kg）给予AZD8835。在多个时间点采集血样，并采用LC-MS/MS测定血浆药物浓度。采用非房室模型分析计算药代动力学参数（Cmax、AUC、t1/2、F）[2] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
口服生物利用度：大鼠为 70%，犬为 75% [2]
- 血浆半衰期 (t1/2)：大鼠为 4.2 小时，犬为 8.5 小时 [2] - 血浆蛋白结合率：人血浆为 92%，大鼠血浆为 90%，犬血浆为 93%（平衡透析法）[2] - 组织分布：在大鼠中，肝脏（浓度是血浆的 3.0 倍）、肾脏（浓度是血浆的 2.7 倍）和肿瘤组织（浓度是血浆的 2.3 倍）中的浓度最高；进入中枢神经系统的渗透性极低（血浆浓度的 <1.5%）[2] - 代谢：主要通过肝脏 CYP3A4 和 CYP2C9 介导的氧化代谢；主要代谢产物为羟基化衍生物（无活性）[2] - 排泄：在大鼠中，给药后 72 小时内，57% 经粪便排出，33% 经尿液排出[2] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
体外毒性：浓度高达 10 μM 的 AZD8835 对正常人乳腺上皮细胞 (HMEC) 或外周血单核细胞 (PBMC) 无显著细胞毒性（细胞活力 >85% vs. 对照组）[1,2]
- 急性毒性：大鼠和小鼠的 LD50 > 2000 mg/kg（口服给药）；剂量高达 2000 mg/kg 时未观察到死亡或严重毒性症状（嗜睡、抽搐）[1] - 重复给药毒性：在一项为期 28 天的大鼠研究中（口服剂量分别为 5、15 和 50 mg/kg/天），该药物耐受性良好。仅在 50 mg/kg 剂量下观察到轻微的胃肠道不适（短暂的软便）。未检测到体重、血液学参数或血清生化指标（ALT、AST、BUN、肌酐）的变化。主要器官的组织学检查未发现异常病变[1] - 药物相互作用潜力：AZD8835在治疗浓度下不抑制或诱导主要CYP450酶（CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4）[2] |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
PI3Kα抑制剂AZD8835是一种口服生物利用度高的I类磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3-激酶（PI3K）催化亚基α（PIK3CA）抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。PI3Kα抑制剂AZD8835选择性地结合并抑制PI3K/Akt（蛋白激酶B）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路中的PIK3CA及其突变体。这导致表达PIK3CA的肿瘤细胞发生凋亡并抑制其生长。由于该药物特异性靶向PIK3CA，因此可能比泛PI3K抑制剂更有效且毒性更低。PI3K/Akt/mTOR通路失调常见于实体瘤，并导致肿瘤细胞生长、存活以及对化疗和放疗产生耐药性。 PIK3CA 是最常见的突变癌基因之一，编码 I 类 PI3K 的 p110-α 催化亚基。
AZD8835 是一种强效、口服生物利用度高且选择性强的 I 类 PI3K 抑制剂，对 PI3Kα 和 PI3Kδ 具有优先活性 [1,2]。 - 其作用机制包括抑制 PI3K 介导的 AKT 激活，从而导致 PI3K 通路失调的癌细胞发生细胞周期阻滞和凋亡，并抑制免疫细胞中促炎细胞因子的产生 [1,2]。 - 它在乳腺癌、结肠癌和炎症模型中显示出临床前疗效，支持其在实体瘤和炎症性疾病中的潜在治疗应用 [1,2]。 - 良好的口服生物利用度、代谢稳定性和低毒性使其适合在临床环境中口服给药 [2]。 - 已对其进行评估针对癌症治疗的临床前研究，重点关注依赖于PI3Kα/δ信号通路的肿瘤[1] |
| 分子式 |
C22H31N9O3
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|---|---|
| 分子量 |
469.54
|
| 精确质量 |
469.254
|
| 元素分析 |
C, 56.28; H, 6.65; N, 26.85; O, 10.22
|
| CAS号 |
1620576-64-8
|
| 相关CAS号 |
1620576-64-8
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| PubChem CID |
76685059
|
| 外观&性状 |
Light yellow to yellow solid powder
|
| 密度 |
1.5±0.1 g/cm3
|
| 沸点 |
784.0±70.0 °C at 760 mmHg
|
| 闪点 |
427.9±35.7 °C
|
| 蒸汽压 |
0.0±2.9 mmHg at 25°C
|
| 折射率 |
1.703
|
| LogP |
3.33
|
| tPSA |
162
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
2
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
10
|
| 可旋转键数目(RBC) |
7
|
| 重原子数目 |
34
|
| 分子复杂度/Complexity |
685
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
|
| SMILES |
CC(C1OC(C2=C(N)N=CC(C3N(N=C(N=3)C3CCN(C(=O)CCO)CC3)CC)=N2)=NN=1)(C)C
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| InChi Key |
ZGRDYKFVDCFJCZ-UHFFFAOYSA-N
|
| InChi Code |
InChI=1S/C22H31N9O3/c1-5-31-19(26-18(29-31)13-6-9-30(10-7-13)15(33)8-11-32)14-12-24-17(23)16(25-14)20-27-28-21(34-20)22(2,3)4/h12-13,32H,5-11H2,1-4H3,(H2,23,24)
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| 化学名 |
1-(4-(5-(5-amino-6-(5-(tert-butyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)pyrazin-2-yl)-1-ethyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)piperidin-1-yl)-3-hydroxypropan-1-one
|
| 别名 |
AZD-8835; AZD 8835; AZD8835
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO: ~93 mg/mL (~198.1 mM)
Water: <1 mg/mL Ethanol: <1 mg/mL |
|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 0.83 mg/mL (1.77 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 8.3 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 0.83 mg/mL (1.77 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 8.3 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入 900 μL 20% SBE-β-CD 生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 0.83 mg/mL (1.77 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.1297 mL | 10.6487 mL | 21.2974 mL | |
| 5 mM | 0.4259 mL | 2.1297 mL | 4.2595 mL | |
| 10 mM | 0.2130 mL | 1.0649 mL | 2.1297 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Status | Interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT02260661 | Completed | Drug: AZD8835 | Advanced Solid Malignancies |
AstraZeneca | November 2014 | Phase 1 |
|
Asperosaponin V
PIP5K1A Recombinant Human Active Lipid Kinase
PIK3CG Recombinant Human Active Lipid Kinase
PI3K/mTOR-IN-18
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