| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 10 mM * 1 mL in DMSO |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 500mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
hV1a ( Ki = 1 nM ); mV1a ( Ki = 39 nM )
Balovaptan targets the vasopressin 1a (V1a) receptor, which is a G protein-coupled receptor (GPCR). By antagonizing this receptor, it inhibits the effects of vasopressin, a neuropeptide involved in social behavior, stress response, and water homeostasis. Its brain-penetrant properties allow it to modulate central V1a receptor activity. |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
巴洛伐坦 (RG7314) 对 hV1a 受体的选择性比 hV2 受体高 30000 倍以上，对人催产素受体 (hOTR) 的选择性高 9891 倍[1]。
体外实验表明，巴洛伐坦能以高亲和力 (Ki = 1 nM) 与人血管加压素 1a (V1a) 受体结合。其选择性和效力通过放射性配体结合试验测定。它是一种高效且选择性极高的 V1a 受体拮抗剂。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
中枢注射AVP可刺激V1a、V1b和催产素受体，并诱发小鼠的抓挠行为。在V1a基因敲除小鼠中，AVP不会诱发抓挠行为。为了探究我们新型V1a受体拮抗剂拮抗脑内V1a受体的潜力，我们在AVP处理前，先对小鼠进行脑室内注射（icv）化合物25。令人欣喜的是，我们发现化合物25能够剂量依赖性地抑制抓挠行为。鉴于化合物27具有优于化合物24和25的药代动力学特性（清除率更低，分布容积更大），我们最终选择化合物27进行外周腹腔注射（ip）。尽管化合物27的脑穿透性较差，但它也表现出剂量依赖性的AVP诱发抓挠行为抑制作用（图8）。[1]
在体内，巴洛伐坦已被研究作为治疗自闭症谱系障碍和泌尿功能障碍的潜在药物。该药物已在临床试验中评估其对自闭症患者社交沟通和互动的影响。该药物为口服制剂。 |
| 酶活实验 |
人源V1a、人源V2、人源OTR和鼠源V1a结合亲和力测定[1]
人源和鼠源受体分别通过RT-PCR从人肝脏总RNA（V1a）、肾脏RNA（V2）、乳腺RNA（OTR）或鼠肝脏RNA（鼠源V1a）中克隆而来。细胞膜由瞬时转染编码人源V1a、人源V2或鼠源V1a表达载体的HEK293细胞制备。对于人源OTR膜的制备，筛选出稳定表达该受体的HEK克隆。瞬时或稳定细胞在 20 L 发酵罐中培养。[1] 对于每种受体，将 50 g 细胞沉淀重悬于 30 mL 冰冷的裂解缓冲液（50 mM HEPES、1 mM EDTA 和 10 mM MgCl2，pH 值调至 7.4，并加入完全蛋白酶抑制剂混合物（Roche Diagnostics））中，用 Polytron 均质器均质 1 分钟。将制备物在 4 °C 下以 500 g 离心 20 分钟，弃去沉淀，将上清液在 4 °C 下以 43,000 g（19,000 rpm）离心 1 小时。将沉淀重悬于裂解缓冲液 + 10% 蔗糖溶液中。采用 Bradford 法测定蛋白质浓度，并将等分试样储存于 -80 °C 直至使用。[1] 对于加压素受体结合研究，加入 60 mg 钇将硅酸盐SPA微珠与一定量的膜在结合缓冲液（50 mM Tris、120 mM NaCl、5 mM KCl、2 mM CaCl₂和10 mM MgCl₂）中混合，振荡15分钟。然后将50 μL微珠/膜混合物加入96孔板的每个孔中，随后加入50 μL 4 nM ³H-加压素（美国放射性标记化学品公司）。对于总结合测定，向相应的孔中加入100 μL结合缓冲液；对于非特异性结合测定，加入100 μL 8.4 mM冷加压素或冷催产素（用于hOTR）；对于化合物测试，加入100 μL用2% DMSO进行系列稀释的每种化合物。将孔板在室温下孵育1小时，以1000 g离心1分钟，并计数。使用 Packard Top-Count 计数仪[1]。 人 OTR 的结合通过过滤结合法测定，使用终浓度为 1 nM 的 3H-催产素，溶于含有膜的 50 mM Tris、5 mM MgCl2 和 0.1% BSA (pH 7.4) 缓冲液中。如上所述加入化合物后，室温孵育 1 小时，然后通过预先用测定缓冲液浸泡 5 分钟的 GF/C 滤膜在真空下快速过滤以终止结合，并在计数前用冰冷的测定缓冲液洗涤 5 次。从每个孔中减去非特异性结合计数，并将数据标准化至最大特异性结合（设定为 100%）。为了计算 IC50，使用非线性回归模型 (XLfit) 拟合曲线，并使用 Cheng-Prussoff 方程计算 Ki。对每个测定进行的饱和结合实验表明，标记的是单一的均一结合位点群。为了确定受体结合亲和力 (Ki)，化合物至少测试了重要化合物的检测重复2次，每次重复3至5次[1]。 巴洛伐坦的体外受体结合试验包括测定其与血管加压素1a (V1a) 受体的亲和力。这通常使用放射性配体结合试验，以表达该受体的细胞膜制备物为底物。进行竞争性结合实验以确定人源和鼠源受体的Ki值。 |
| 细胞实验 |
稳定细胞培养及人V1a钙离子流荧光成像检测[1]
将编码人V1a的表达质粒稳定转染至CHO细胞，并在含有10%胎牛血清、1%青霉素-链霉素、1% L-谷氨酸和200 μg/mL遗传霉素的F-12K培养基中，于37℃、10% CO₂、95%湿度培养箱中培养。 将细胞以50,000个/孔的密度接种于透明底96孔板中，培养24小时后，用2 μM Fluo-4-AM（溶于检测缓冲液）进行染料加载，孵育60分钟。洗涤细胞后，将孔板置于荧光成像酶标仪（FLIPR）上，加入化合物稀释系列，并测定激动剂活性。所有测试化合物均无激动剂活性。孵育20分钟后，向培养板中加入浓度为最大信号80%的加压素（V1a激动剂），并记录5分钟的钙信号。 化合物拮抗活性引起的钙信号降低符合单一位点竞争方程，公式为y = A + ((B – A)/(1 + ((x/C)D)))，其中y为归一化荧光百分比，A为最小y值，B为最大y值，C为IC50（抑制50%激动剂诱导荧光的浓度），x为竞争化合物浓度的log10值，D为Hill系数。IC50值使用以下公式转换为表观Kb值：Kb = IC50/1 + (激动剂EC80/激动剂EC50)。激动剂EC80和EC50在同一天使用相同的细胞在独立实验中测定。为了测定功能性拮抗作用 (Kb)，所有化合物均至少重复测试 2 次，重要化合物则重复测试 3 至 5 次[1]。 巴洛伐坦的体外细胞试验在表达 V1a 受体的细胞上进行。功能性拮抗作用通过其阻断加压素诱导的细胞内钙动员或 cAMP 生成的能力来衡量。测定抑制的 IC50 值。 |
| 动物实验 |
抑制小鼠AVP诱导的抓挠行为[1]
本研究使用NMRI雄性小鼠（19-21 g），每剂量组n=8。动物分别接受潜在V1a受体拮抗剂（不同剂量，脑室内注射或腹腔注射，分别在AVP处理前5分钟或30分钟注射）或载体注射。随后，在短时异氟烷麻醉下，于行为测试前2分钟以3 ng/5 μL的剂量脑室内注射AVP。观察动物5分钟，并记录抓挠时间。AVP溶解于人工脑脊液中；V1a受体拮抗剂以0.3%吐温80的0.9%氯化钠溶液进行腹腔注射，或以人工脑脊液进行脑室内注射。 巴洛伐坦的体内动物实验已在自闭症谱系障碍啮齿动物模型和其他行为学研究中进行。该化合物经口服给药，并评估其对社交行为、焦虑和其他参数的影响。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
巴洛伐坦已在临床试验中进行评估，并已确定其药代动力学特性。它具有口服生物利用度，且能穿透血脑屏障。其在人体内的半衰期和代谢情况已得到研究。它主要在肝脏代谢。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
巴洛伐坦在临床试验中总体耐受性良好。常见副作用可能包括头痛、恶心和疲劳。其安全性已在自闭症谱系障碍的临床研究中得到评估。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
巴洛伐坦目前正在临床试验NCT01793441中进行研究（该试验旨在研究RG7314在自闭症谱系障碍（ASD）患者中的疗效和安全性）。
药物适应症 治疗自闭症谱系障碍 巴洛伐坦由罗氏公司研发，最初用于治疗自闭症谱系障碍。它也被称为RG7314和RO5285119。虽然进行了临床试验，但该药物在II期研究中未显示出足够的疗效，因此其研发工作被终止。它尚未获得美国食品药品监督管理局（FDA）的批准。 |
| 分子式 |
C22H24CLN5O
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|---|---|
| 分子量 |
409.918
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| 精确质量 |
409.166
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| 元素分析 |
C, 64.46; H, 5.90; Cl, 8.65; N, 17.09; O, 3.90
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| CAS号 |
1228088-30-9
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| PubChem CID |
46200932
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| 密度 |
1.4±0.1 g/cm3
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| 沸点 |
597.0±60.0 °C at 760 mmHg
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| 闪点 |
314.9±32.9 °C
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| 蒸汽压 |
0.0±1.7 mmHg at 25°C
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| 折射率 |
1.702
|
| LogP |
3.16
|
| tPSA |
56.1Ų
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
0
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
5
|
| 可旋转键数目(RBC) |
3
|
| 重原子数目 |
29
|
| 分子复杂度/Complexity |
545
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
|
| SMILES |
ClC1C=CC2=C(C=1)CN(C)CC1=NN=C(C3CCC(CC3)OC3C=CC=CN=3)N12
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| InChi Key |
GMPZPHGHNDMRKL-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C22H24ClN5O/c1-27-13-16-12-17(23)7-10-19(16)28-20(14-27)25-26-22(28)15-5-8-18(9-6-15)29-21-4-2-3-11-24-21/h2-4,7,10-12,15,18H,5-6,8-9,13-14H2,1H3
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| 化学名 |
8-chloro-5-methyl-1-(4-pyridin-2-yloxycyclohexyl)-4,6-dihydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepine
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| 别名 |
RG7314; RG-7314; RO-5285119; RG 7314; RG7314; RO5285119; Balovaptan [INN]; Balovaptan [USAN]; RAX5D5AGV6; RG-7314; RO5285119
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO: ~50 mg/mL (~122.0 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.10 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.10 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.10 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.4395 mL | 12.1975 mL | 24.3950 mL | |
| 5 mM | 0.4879 mL | 2.4395 mL | 4.8790 mL | |
| 10 mM | 0.2440 mL | 1.2198 mL | 2.4395 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT03764449 | Completed | Drug: Oral Balovaptan Drug: IV Balovaptan |
Healthy Volunteers | Hoffmann-La Roche | January 10, 2019 | Phase 1 |
| NCT04156646 | Recruiting | Drug: Balovaptan Drug: Esomeprazole |
Autism Spectrum Disorder | Hoffmann-La Roche | November 19, 2019 | Phase 1 |
| NCT03579719 | Completed | Drug: Balovaptan Drug: Itraconazole |
Healthy Volunteers | Hoffmann-La Roche | July 10, 2018 | Phase 1 |
| NCT05401565 | Completed | Drug: Balovaptan Drug: Placebo |
Stress Disorders, Post-Traumatic | Hoffmann-La Roche | August 2, 2022 | Phase 2 |
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