| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
|---|---|---|---|
| 5mg |
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| 10mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
H3 receptor;
Human Histamine H3 Receptor (H3R): Antagonist/Inverse agonist. [1], [2], [4] Rat Histamine H3 Receptor (H3R): Antagonist/Inverse agonist. [1] |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
在使用表达人H3受体的CHO细胞膜进行的[³⁵S]GTPγS结合功能性实验中，Bavisant 能强效抑制R-α-甲基组胺诱导的结合，其Kb值为0.4 ± 0.1 nM。它还能降低基础活性，EC50为1.1 ± 0.0 nM，显示出完全的反向激动剂活性。[1]
在使用表达大鼠H3受体的细胞膜进行的相同功能性实验中，Bavisant 抑制R-α-甲基组胺诱导的结合的Kb值为1.0 ± 0.2 nM，降低基础活性的EC50为2.0 ± 0.8 nM。[1] 在原代大鼠少突胶质细胞前体细胞培养物中，与基础条件相比，Bavisant 在1 μM浓度下处理，能够显著增加分化的Sox10+MBP+少突胶质细胞的数量（增加倍数在1.24至2.93之间）。[5] 在人诱导多能干细胞衍生的OPC培养物中，Bavisant 在1 μM浓度下能促进其分化为MBP+的少突胶质细胞。此活性在三种不同的iPSC细胞系中均被观察到。[5] 在人胎儿OPC培养物中，Bavisant 在1 μM浓度下处理14天，与基础条件相比，能显著增加形成Olig2+CC1+GalC+髓鞘样结构的人少突胶质细胞数量。[5] 在使用成人A2B5+祖细胞的纳米纤维试验中，与基础条件相比，Bavisant 显著提高了O4+细胞在纳米纤维周围形成包络的百分比。[5] 在分化条件下处理的大鼠原代OPC中，Bavisant 处理后髓鞘蛋白基因（包括 Mbp, Mag, Mebp, Cnp 和 Mog）的表达增加 (FDR < 0.05)。[5] 在大鼠原代OPC培养物中，与增殖条件相比，诱导分化后第3天和第5天，Hrh3 mRNA表达分别增加了2倍和3.5倍。[5] |
| 体内研究 (In Vivo) |
在大鼠饮水模型实验中，Bavisant 剂量依赖性地抑制了R-α-甲基组胺诱导的饮水行为。在给予R-α-甲基组胺前15分钟腹腔注射给药，其ED50为0.01 (0.001 - 0.08) mg/kg。口服给药时，ED50为0.06 (0.01 - 0.3) mg/kg。[1]
在一项针对成人ADHD的随机、双盲、安慰剂和活性对照、平行组、多中心IIb期临床研究(NCT00880217)中，Bavisant 未显示出显著的临床效果。从基线至第42天ADHD-RS-IV总评分的变化（主要终点）为：安慰剂组-8.8分；Bavisant 1 mg/天、3 mg/天和10 mg/天组分别为-9.3分、-11.2分和-12.2分。10 mg/天组的改善在统计学上并未优于安慰剂组(p = 0.161)。[2] Bavisant 二盐酸盐水合物可增加大鼠额叶皮质中的乙酰胆碱水平[4]。 在溶血磷脂诱导的脱髓鞘小鼠模型中，从注射后第3天开始每日口服Bavisant (30 mg/kg)，在注射后第7天(p < 0.01)和第15天(p < 0.05)均能显著增加病变区域内分化的Olig2+CC1+少突胶质细胞数量。第15天的电镜分析显示，与溶媒组相比，Bavisant 治疗组髓鞘再生轴突的百分比显著增加(p < 0.001)，且再生轴突的G-ratio显著降低(p < 0.0001)。[5] 在cuprizone诱导的慢性脱髓鞘模型中，在恢复期（1-2周）使用Bavisant (30 mg/kg, 口服) 治疗，与溶媒组相比，在恢复2周时能显著增加NogoA+ 少突胶质细胞的数量(p < 0.05)。电镜分析也显示，恢复2周后有髓鞘轴突的百分比显著增加(p < 0.01)。[5] 在人源化嵌合小鼠模型（Shiverer:Rag2小鼠，将人OPC移植到LPC诱导的脊髓病变中）中，Bavisant 治疗组 (30 mg/kg, 口服) 在移植后8周和10周时，Olig2+STEM101+ 人细胞和Olig2+CC1+ 人少突胶质细胞的百分比均显著增加。电镜证实，人源细胞形成髓鞘再生的轴突百分比显著增加(p < 0.05)，且这些再生轴突的G-ratio显著降低(p < 0.0001)。[5] 在MOG诱导的实验性自身免疫性脑脊髓炎模型中，在慢性期（42天）开始每日口服Bavisant (30 mg/kg) 治疗，在56天时通过SMI-32免疫反应性检测，显示脊髓轴突损伤有减少的趋势，但临床评分未见改善。在一项预防性方案中（从第7天开始治疗），bavisant治疗延迟了疾病发作并降低了最大临床评分。[5] |
| 细胞实验 |
大鼠原代OPC分化实验: 将原代大鼠OPC在添加或不添加1 μM待测化合物的分化培养基中培养5天。使用9-顺式视黄酸作为阳性对照。细胞固定后，对Sox10（泛少突胶质细胞标志物）和MBP（成熟少突胶质细胞标志物）进行免疫染色。通过定量Sox10+MBP+细胞的数量来评估分化情况。每个化合物进行三次独立实验，每次实验设三个复孔。[5]
人iPSC衍生OPC分化实验: hiOPC在添加T3（阳性对照）或1 μM待测化合物的培养基中分化5天。之后细胞被固定并进行MBP免疫染色。通过计数MBP+细胞来量化化合物对分化的影响。实验使用了三种不同的hiPSC细胞系。[5] 人胎儿OPC分化实验: hfOPC在添加T3（阳性对照）或1 μM待测化合物的胶质分化培养基中分化14天。细胞进行Olig2、CC1和GalC免疫染色。定量分析形成GalC+假髓鞘结构的Olig2+CC1+细胞数量，作为分化程度的指标。[5] 纳米纤维髓鞘形成实验: 将成人A2B5+祖细胞接种在纳米纤维上，在添加溶媒或500 nM待测化合物的分化培养基中培养2周。培养物进行O4免疫染色。定量分析O4+细胞在纳米纤维周围形成膜包络的百分比。[5] 大鼠OPC中Hrh3敲低的机制实验: 用表达靶向Hrh3的shRNA或对照shRNA的慢病毒转导原代大鼠OPC。分化3天后，细胞在有或无Bavisant (1 或 10 μM) 存在下培养。敲低Hrh3增加了Sox10+MBP+细胞的数量，而添加bavisant并未进一步增加该数量，表明bavisant的作用是通过Hrh3介导的。[5] |
| 动物实验 |
大鼠饮水模型: 测量H3选择性激动剂RAMH诱导的大鼠饮水行为。在给予RAMH (10 mg/kg, 腹腔注射) 20分钟后，开始记录30分钟内的饮水量。在饮水试验开始前的指定时间，给予溶于生理盐水的待测化合物 (Bavisant)。计算RAMH诱导饮水量的抑制百分比。[1]
大鼠药代动力学研究: 为了获取详细的PK参数，给大鼠静脉注射1 mg/kg Bavisant 和口服3 mg/kg Bavisant (溶于生理盐水)。在6或24小时内从尾静脉连续采集血样。分离血浆，通过LC-MS/MS进行分析。使用非房室模型计算药代动力学参数。[1] 小鼠LPC脱髓鞘模型: 通过向小鼠脊髓背索注射LPC诱导脱髓鞘。从注射后第3天开始，直至第7天或第15天处死，每日通过口服灌胃给予Bavisant (30 mg/kg) 或溶媒。收集脊髓用于免疫组织化学和电子显微镜分析。[5] 小鼠Cuprizone脱髓鞘模型: 给小鼠喂食含0.2% cuprizone的饲料10周以诱导脱髓鞘。在恢复期（停用cuprizone后1-2周），每日通过口服灌胃给予Bavisant (30 mg/kg) 或溶媒。收集大脑用于免疫组织化学和电子显微镜分析。[5] 人源化嵌合小鼠模型 (Shiverer:Rag2): 将人胎儿OPC移植到Shiverer:Rag2免疫缺陷小鼠脊髓的LPC诱导病变中。从移植后第5周开始，直至第10周处死，每日通过口服灌胃给予Bavisant (30 mg/kg) 或溶媒。收集脊髓用于免疫组织化学和电子显微镜分析。[5] MOG诱导的EAE模型: 通过用MOG35-55肽免疫小鼠诱导慢性EAE。在慢性治疗方案中，从免疫后第42天开始至第56天，每日口服给予Bavisant (30 mg/kg) 或溶媒。在预防性方案中，从第7天开始治疗。每日记录临床评分。在第56天收集脊髓，用于分析轴突损伤（SMI-32免疫染色）。[5] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
在大鼠中: 静脉注射 (1 mg/kg) 后，Bavisant 的终末半衰期为2.6小时，高系统清除率 (42 (mL/min)/kg)，高分布容积 (9.4 L/kg)。口服 (3 mg/kg) 后，其口服生物利用度高达83%，脑血比为2.6。[1]
在犬中: 静脉注射 (1 mg/kg) 后，Bavisant 的终末半衰期为2.9小时，清除率为13.2 ± 1.5 (mL/min)/kg。口服 (3 mg/kg) 生物利用度为22 ± 2%，脑血比为2.4 ± 0.4。[1] 在猴中: 静脉注射 (1 mg/kg) 后，Bavisant 的终末半衰期为5.4小时，分布容积为3.8 ± 0.9 L/kg，清除率为7.7 ± 1.8 (mL/min)/kg。口服 (1 mg/kg) 生物利用度为83 ± 18%。[1] 在小鼠中: 口服 (30 mg/kg，溶于0.5%甲基纤维素) Bavisant 后，平均未结合脑/血浆浓度比 >1，表明其具有良好的被动脑渗透能力。给药后24小时内，脑内未结合药物浓度均高于人HRH3的Ki值。[5] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
在ADHD的临床试验中 (NCT00880217): 在一项IIb期研究中，Bavisant 1、3和10 mg/天组的治疗期间出现的不良事件总发生率分别为61.8%、82.4%和89.0%，而安慰剂组为58.9%。因不良事件导致的停药率在1、3和10 mg/天组分别为4.4%、7.4%和19.2%，而安慰剂组为2.7%。常见的不良事件呈现剂量依赖性，包括中途失眠、初期失眠、恶心、异常梦境、失眠、头晕和味觉障碍。1、3和10 mg/天组出现与睡眠相关的不良事件的患者比例分别为27.9%、50.0%和67.1%，而安慰剂组为13.7%。1、3和10 mg/天组心血管相关不良事件的发生率分别为2.9%、7.4%和9.6%，而安慰剂组为4.1%。10 mg/天组发生一例导致治疗中断的严重不良事件（椎间盘突出）。研究期间无死亡案例。[2]
血浆蛋白结合率: 在体外，Bavisant 与大鼠(39%)、犬(32%)和人(44%)的血浆蛋白结合率很低。[1] hERG通道抑制: Bavisant 的hERG电流IC50为13.8 ± 0.8 μM。[1] CYP450抑制: Bavisant 抑制CYP1A2、2C9、2C19、2D6和3A4的IC50值均大于30 μM，表明其药物-药物相互作用潜力极小。[1] |
| 参考文献 |
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| 其他信息 |
Bavisant 是二胺化合物(4-环丙基哌嗪-1-基)-(4-吗啉-4-基甲基苯基)甲酮。在2011年文献发表时，它已完成一项针对ADHD的II期临床试验，但结果尚未公布。[1]
它是一种可穿透中枢神经系统的化合物，具有有利的药代动力学特性，如在小鼠中未结合脑/血浆浓度比 >1，显示良好的被动脑渗透性。[5] Bavisant (JNJ-31001074) 已在多项临床试验中进行研究，包括在健康志愿者中评估药代动力学、食物影响和药物相互作用的I期研究，以及针对成人和儿童ADHD以及帕金森病日间过度嗜睡的II期研究。[4] 在MS临床前模型中发现的Bavisant 的神经保护和促髓鞘再生作用，表明其作为早期干预候选药物的潜力，可能补充现有的免疫调节疗法。[5] |
| 分子式 |
C19H31CL2N3O3
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|---|---|
| 分子量 |
420.37374329567
|
| 精确质量 |
419.174
|
| 元素分析 |
C, 54.29; H, 7.43; Cl, 16.87; N, 10.00; O, 11.42
|
| CAS号 |
1103522-80-0
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| 相关CAS号 |
Bavisant; 929622-08-2; Bavisant dihydrochloride; 929622-09-3
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| PubChem CID |
56843503
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| 外观&性状 |
White to pink solid powder
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| LogP |
2.792
|
| tPSA |
45.25
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
3
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
5
|
| 可旋转键数目(RBC) |
4
|
| 重原子数目 |
27
|
| 分子复杂度/Complexity |
418
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
|
| SMILES |
O=C(N1CCN(C2CC2)CC1)C(C=C3)=CC=C3CN4CCOCC4.[H]Cl.[H]Cl.O
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| InChi Key |
BLFBQJUVAGIUBL-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C19H27N3O2.2ClH.H2O/c23-19(22-9-7-21(8-10-22)18-5-6-18)17-3-1-16(2-4-17)15-20-11-13-24-14-12-20;;;/h1-4,18H,5-15H2;2*1H;1H2
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| 化学名 |
(4-cyclopropylpiperazin-1-yl)-[4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]methanone;hydrate;dihydrochloride
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| 别名 |
Bavisant dihydrochloride hydrate; JNJ-31001074-AAC; BAVISANT; 929622-08-2; JNJ-31001074; 9827P7LFVH; DTXSID001026045; JNJ 31001074-AAC; JNJ-31001074 dihydrochloride hydrate; JNJ31001074 dihydrochloride hydrate; JNJ 31001074;JNJ31001074-AAC
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
H2O: ≥ 50 mg/mL (~118.9 mM)
DMSO: ≥ 1 mg/mL (~2.4 mM) |
|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: 50 mg/mL (118.94 mM) in PBS (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液; 超声助溶。
请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.3789 mL | 11.8943 mL | 23.7886 mL | |
| 5 mM | 0.4758 mL | 2.3789 mL | 4.7577 mL | |
| 10 mM | 0.2379 mL | 1.1894 mL | 2.3789 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
Quifenadine hydrochloride
H3R Antagonist 8
Zolantidine
A-423579
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