| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Akt1 (IC50 = 5.2 nM, at 10 μM ATP); Akt2 (IC50 = 18 nM, at 10 μM ATP); Akt3 (IC50 = 427 nM, at 10 μM ATP)
BAY 1125976 inhibits activation of AKT in cell lines carrying the AKT-activating mutation E17K. In KU-19-19 bladder cancer cells activation by phosphorylation is inhibited at AKT1-S473 and 4EBPI-T70 with IC50 values of 35 and 100 nM, respectively. AKT1-S473, T308, and 4EBP1-T70 phosphorylation in the prostate cancer cell line LAPC-4 is inhibited by compounds with IC50 values of 0.8, 5.6, and 35 nM, respectively. BAY 1125976 treatment of LAPC-4 cells inhibits PRAS40 phosphorylation at T246 as a direct target of AKT1 activity with an IC50 of 141 nM. The breast cancer cell lines BT-474, T47D, MCF7, ZR-75-1, EVSA-T, MDA-MB-453, KPL-4, and BT20, as well as the prostate cancer cell lines LNCaP and LAPC-4, are all inhibited by BAY 1125976 with submicromolar IC50 values. Breast cancer luminal cell lines treated with BAY 1125976 exhibit a marked inhibition of cell proliferation[1]. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
BAY 1125976 抑制携带 AKT 激活突变 E17K 的细胞系中 AKT 的激活。在 KU-19-19 膀胱癌细胞中，AKT1-S473 和 4EBPI-T70 磷酸化激活被抑制，IC50 值分别为 35 和 100 nM。前列腺癌细胞系 LAPC-4 中的 AKT1-S473、T308 和 4EBP1-T70 磷酸化被化合物抑制，IC50 值分别为 0.8、5.6 和 35 nM。 BAY 1125976 处理 LAPC-4 细胞可抑制 T246 处的 PRAS40 磷酸化，作为 AKT1 活性的直接靶标，IC50 为 141 nM。乳腺癌细胞系 BT-474、T47D、MCF7、ZR-75-1、EVSA-T、MDA-MB-453、KPL-4 和 BT20，以及前列腺癌细胞系 LNCaP 和 LAPC-4，均被 BAY 1125976 抑制，IC50 值为亚微摩尔。用 BAY 1125976 处理的乳腺癌管腔细胞系表现出明显的细胞增殖抑制作用[1]。
BAY-1125976 是一种强效、选择性的变构 AKT1 和 AKT2 抑制剂，但对 AKT3 及缺乏 PH 结构域的截短 AKT 蛋白活性显著较弱。 在细胞实验中，它能抑制 AKT 的 T308（KPL-4 细胞 IC50 = 0.9 nM）和 S473（KPL-4 细胞 IC50 = 1.1 nM）位点磷酸化，以及下游底物如 4EBP1 T70 位点（IC50 = 35 nM）。在 AKT1E17K 突变细胞系中，它能抑制 p-AKT-S473（KU-19-19 细胞 IC50 = 35 nM；LAPC-4 细胞 IC50 = 0.8 nM）和 p-PRAS40-T246（LAPC-4 细胞 IC50 ≈ 141 nM）。 BAY-1125976 在一系列癌细胞系中表现出抗增殖活性，尤其是在 PI3K/AKT 通路存在改变（如 PIK3CA 突变、PTEN 缺失、AKT1E17K）的细胞系中，IC50 值范围从 0.02 µM 到 >10 µM（表 1）。对表达激素受体的管腔型乳腺癌和前列腺癌细胞系更为敏感。[1] |
| 体内研究 (In Vivo) |
在携带 KPL-4 肿瘤的小鼠中，不同剂量的 BAY 1125976 治疗具有强大的抗肿瘤功效。每日口服 25 或 50 mg/kg BAY 1125976（T/C 体积比分别为 0.14 或 0.08）后，可观察到明显的、统计学上显着的剂量反应。在植入 MCF7 的裸鼠中，与对照相比，每日施用 25 或 50 mg/kg BAY 1125976 显着抑制肿瘤生长，T/Cvolume 和 T/Cweight 值分别为 0.25 和 0.25。在体内，BAY 1125976 在 AKT1E17K 突变模型中表现出强大的抗肿瘤活性[1]。
口服 BAY-1125976 在多种异种移植模型中显示出显著的抗肿瘤功效。在 KPL-4 乳腺癌模型中，每日 25 和 50 mg/kg 剂量组的 T/C体积 比分别为 0.14 和 0.08。 在 MCF7 乳腺癌模型中，25 和 50 mg/kg 剂量组的 T/C体积 值为 0.25。 在 LAPC-4 前列腺癌模型（AKT1E17K）中，25 和 50 mg/kg 剂量组的 T/C体积 值分别为 0.32 和 0.27。 在携带 AKT1E17K 突变的人源肿瘤异种移植模型（HBCx-2 乳腺癌和 AXF 984 肛管癌）中，BAY-1125976 能诱导肿瘤消退或显著抑制生长。[1] |
| 酶活实验 |
PEG/水 (60/40)，pH 4.0，用作 BAY 1125976 的载体。使用两种不同的激酶组评估 BAY 1125976 的选择性：230 激酶组；和 468 激酶组。在 230 激酶组中，在与 10 μM BAY 1125976 一起孵育后测定激酶活性。对激酶进行与 1 μM 和 0.1 μM BAY 1125976 的额外孵育，其中 10 μM BAY 1125976 显示超过 70% 的抑制。所有测试均在 10 μM ATP 下进行。 468 激酶组涵盖 AGC、CAMK、CMGC、CK1、STE、TK、TKL、脂质和非典型激酶家族。通过将测试化合物与 DNA 标记的激酶和固定配体结合来进行分析。通过定量 PCR 测量最终激酶浓度。
使用基于 TR-FRET 的体外激酶实验评估了 BAY-1125976 对重组全长 AKT1、AKT2、AKT3 及截短变体（APH-AKT1、APH-AKT2）的抑制活性。该实验通过检测重组激酶对生物素化肽底物的磷酸化程度进行定量。使用了不同的 ATP 浓度（10 µM 和 2 mM）以评估在不同条件下的效力。 采用表面等离子共振光谱技术分析了 BAY-1125976 与活性、非活性全长 AKT1 及缺失 PH 结构域变体的结合动力学。[1] |
| 细胞实验 |
小鼠：雌性 NMRI (nu/nu) 小鼠皮下注射 3 x 106/100 μL KPL-4 乳腺癌细胞，用于研究 BAY 1125976 的作用模式。当肿瘤达到 232-358 mm3 时开始治疗小鼠体型大小不同，小鼠接受单次口服剂量 25 或 50 mg/kg BAY 1125976。为了测定血浆浓度-时间曲线，在化合物给药后的不同时间点从动物体内抽取血液。
在癌细胞系（如 KPL-4、KU-19-19、LAPC-4）中评估了 BAY-1125976 对 AKT 信号通路的抑制。用化合物处理细胞后，使用免疫分析或 Western blot 检测 AKT（T308、S473）及其下游靶标（4EBP1、PRAS40）的磷酸化水平。 使用发光法细胞活力实验测定抗增殖活性。将细胞接种于 96 孔板中，用化合物处理指定时间后，使用一种能与 ATP 反应产生荧光的试剂检测细胞活力。[1] |
| 动物实验 |
5-7周龄雌性NMRI裸鼠（nu/nu），8-10周龄雄性SCID小鼠（scid/scid），雌性无胸腺裸鼠Foxn1nu，5周龄雌性Foxn1nu裸鼠（nu/nu）。
5、10、15、25、50 mg/kg 灌胃 为进行疗效研究，将肿瘤细胞或患者来源的肿瘤碎片皮下接种到免疫缺陷小鼠体内。当肿瘤体积达到特定值（例如，约 100–200 mm³）时，将小鼠随机分组进行治疗。 BAY-1125976 配制于 PEG/水 (60/40，pH 4.0) 溶液中，并根据研究的不同，每日一次 (QD) 或每日两次 (BID) 口服给药，剂量范围为 5 至 50 mg/kg。治疗持续时间为 16 至 29 天。 在某些模型中，使用了激素补充剂（雌二醇或睾酮植入剂）。定期使用游标卡尺测量肿瘤体积，并在研究结束时记录肿瘤重量。在不同时间点采集血样进行药代动力学和药效学分析。[1] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
在荷瘤小鼠口服给药后，测定了血浆中BAY-1125976的浓度。单次给予25或50 mg/kg剂量后，游离血浆浓度在24小时内仍高于细胞p-AKT IC50。血浆中游离药物的比例通过平衡分析法测定。[1]
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
BAY-1125976 治疗总体耐受性良好。观察到剂量依赖性的短暂性体重减轻。
血糖水平出现剂量依赖性的短暂性升高，这被认为是 AKT2 抑制的靶向效应。[1] |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
AKT 1/2 抑制剂 BAY1125976 是一种口服生物利用度高的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶 AKT（蛋白激酶 B）亚型 1 和 2 (AKT1/2) 抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。AKT1/2 抑制剂 BAY1125976 以非 ATP 竞争性方式选择性地结合并抑制 AKT1/2 的磷酸化和活性，这可能导致磷脂酰肌醇 3 (PI3K)/AKT/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 (mTOR) 信号通路的抑制。这可能导致 AKT 过表达肿瘤细胞增殖减少和细胞凋亡诱导。 AKT信号通路在癌症中常发生异常激活，并与肿瘤细胞的增殖、存活和迁移密切相关。
BAY-1125976是一种新型的口服生物利用度高的AKT1和AKT2变构抑制剂。它与激酶结构域和PH结构域形成的口袋结合，稳定AKT的非活性构象，从而阻止AKT的磷酸化和激活。 它对其他激酶具有高度选择性，最大限度地减少了ATP竞争性抑制剂常见的脱靶效应。 它在PI3K/AKT/mTOR信号通路过度激活的肿瘤模型中尤其有效，例如PIK3CA突变、PTEN缺失或AKT1E17K突变的肿瘤。 基于这些临床前数据，一项I期临床试验（NCT01915576）已启动。[1] |
| 分子式 |
C23H21N5O
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|---|---|
| 分子量 |
383.4457
|
| 精确质量 |
383.174
|
| 元素分析 |
C, 72.04; H, 5.52; N, 18.26; O, 4.17
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| CAS号 |
1402608-02-9
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| 相关CAS号 |
1402608-02-9;
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| PubChem CID |
70817911
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| 外观&性状 |
Light yellow to yellow solid powder
|
| 密度 |
1.4±0.1 g/cm3
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| 折射率 |
1.736
|
| LogP |
1.6
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| tPSA |
99.3
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
2
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
4
|
| 可旋转键数目(RBC) |
4
|
| 重原子数目 |
29
|
| 分子复杂度/Complexity |
594
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
|
| SMILES |
O=C(C1C([H])=C([H])C2=NC(=C(C3C([H])=C([H])C([H])=C([H])C=3[H])N2N=1)C1C([H])=C([H])C(=C([H])C=1[H])C1(C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H])N([H])[H])N([H])[H]
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| InChi Key |
JBGYKRAZYDNCNV-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C23H21N5O/c24-22(29)18-11-12-19-26-20(21(28(19)27-18)16-5-2-1-3-6-16)15-7-9-17(10-8-15)23(25)13-4-14-23/h1-3,5-12H,4,13-14,25H2,(H2,24,29)
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| 化学名 |
Imidazo[1,2-b]pyridazine-6-carboxamide, 2-[4-(1-aminocyclobutyl)phenyl]-3-phenyl-
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| 别名 |
BAY1125976; BAY 1125976; BAY-1125976
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO: 11~25 mg/mL (28.7 mM~65.2 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.52 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 +5% Tween-80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80+，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.6079 mL | 13.0395 mL | 26.0790 mL | |
| 5 mM | 0.5216 mL | 2.6079 mL | 5.2158 mL | |
| 10 mM | 0.2608 mL | 1.3040 mL | 2.6079 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Status | Interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT01915576 | Completed | Drug: BAY1125976 | Neoplasms | Bayer | September 2013 | Phase 1 |
D-myo-Inositol-1,3,4,5,6-pentaphosphate ammonium salt
Biotin-AKT3 Recombinant Human Active Protein Kinase
Biotin-AKT2 Recombinant Human Active Protein Kinase
AKT1 E17K Recombinant Human Active Protein Kinase
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COA
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463611831
