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Orludodstat (BAY-2402234)

别名: BAY-2402234; BAY 2402234; BAY-2402234; 2225819-06-5; Orludodstat; Orludodstat(inn); (S)-N-(2-Chloro-6-fluorophenyl)-4-(4-ethyl-3-(hydroxymethyl)-5-oxo-4,5-dihydro-1H-1,2,4-triazol-1-yl)-5-fluoro-2-((1,1,1-trifluoropropan-2-yl)oxy)benzamide; BAY2402234; BAY 2402234; X8GF945GMK; BAY2402234
目录号: V4172 纯度: ≥98%
COA 产品数据 产品说明书 SDS
Orludodstat (BAY-2402234) 是一种新型、强效/低纳摩尔、选择性二氢乳清酸脱氢酶 (DHODH) 抑制剂，具有治疗骨髓恶性肿瘤的潜力。
Orludodstat (BAY-2402234) CAS号: 2225819-06-5
产品类别: Dihydroorotate Dehydrogenase
产品仅用于科学研究，不针对患者销售
规格 价格 库存 数量
10 mM * 1 mL in DMSO
1mg
5mg
10mg
25mg
50mg
100mg
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产品说明书
产品描述
Orludodstat (BAY-2402234) 是一种新型、有效/低纳摩尔、选择性二氢乳清酸脱氢酶 (DHODH) 抑制剂，具有治疗骨髓恶性肿瘤的潜力。在体外，BAY 2402234 在亚纳摩尔至低纳摩尔范围内有效抑制 AML 细胞系的增殖。 BAY 2402234 也在亚纳摩尔至低纳摩尔范围内诱导 AML 细胞系分化，证明了细胞机制测定中预期的作用模式。在体内，BAY 2402234 在几种皮下和播散性 AML 异种移植物以及 AML 患者来源的异种移植物 (PDX) 模型中的单一疗法中表现出强大的体内抗肿瘤功效。新型 DHODH 抑制剂 BAY 2402234 的靶向作用可以通过抑制剂治疗后肿瘤和血浆二氢乳清酸水平的增加来观察。与体外数据一致，BAY 2402234 在体内诱导 AML 分化，通过抑制剂处理后异种移植和 PDX 模型中分化细胞表面标记物的上调检测到。此外，在体内单次施用 BAY 2402234 后，分化相关的转录组变化很明显。 BAY 2402234 的临床研究计划于 2018 年初开始。
生物活性&实验参考方法
靶点
DHODH/dihydroorotate dehydrogenase
体外研究 (In Vitro)
BAY-2402234 可选择性且低纳摩尔地抑制人 DHODH 酶。它在体外成功地在亚纳摩尔至低纳摩尔范围内抑制 AML 细胞系增殖。在细胞机制研究中，BAY-2402234 还会导致 AML 细胞系在亚纳摩尔至低纳摩尔范围内分化，这表明了预期的作用模式 [1]。
体内研究 (In Vivo)
当 BAY-2402234 用作单一疗法时，患者来源的 AML 异种移植（PDX）模型和许多皮下和播散性 AML 异种移植都表现出强大的体内抗肿瘤活性。接受新型 DHODH 抑制剂 BAY-2402234 后，肿瘤和血浆二氢乳清酸水平上升，表明该药物的靶向作用。抑制剂治疗后异种移植和 PDX 模型中分化细胞表面标志物的增加表明 BAY-2402234 增强了体内 AML 分化，这与体外结果一致。此外，体内单剂量 BAY-2402234 后，分化相关的转录组变化是可见的 [1]。
酶活实验
生化测定：[2]
DHODH反应在pH 8.0、32°C的缓冲液中进行，缓冲液中含有50 mM Tris、0.1%Triton X-100、150 mM KCl、2 nM全长人DHODH酶、1 mM DHO、0.1 mM癸基泛醌、0.06 mM 2,6-二氯苯酚和2%二甲基亚砜。DHODH活性是作为在600nm处降低的2,6-二氯苯酚吲哚酚吸光度的函数进行动力学测量的。
细胞实验
所研究的细胞系及其相应的培养基条件：[2]
从ATCC获得THP-1、MV4-11和TF-1细胞系。从DSMZ获得MOLM-13、HEL、SKM-1、NOMO-1、UOC-M1和EOL-1细胞系。HL-60细胞来自NCI-60组。使用已建立的人AML细胞系的所有体外实验在以下组织培养基中进行：THP-1、MOLM-13、NOMO-1、MV4-11、HEL、HL-60、SKM-1和EOL-1细胞在含有10%FBS和1%青霉素/链霉素的RPMI中培养；UOC-M1细胞在含有10%FBS和1%青霉素/链霉素的McCoy’s 5a培养基中培养；TF-1细胞在含有10%FBS、1%青霉素/链霉素和2ng/mL重组GM-CSF的RPMI中培养。定期进行支原体检测。
体外细胞分化测定：[2]
将MOLM-13、HEL、MV4-11、SKM-1和THP-1细胞以每孔20000个细胞的速度在各自的生长培养基中接种在96孔板中，并在存在或不存在100μM尿苷的情况下用BAY 2402234（浓度范围10-6M至10-10M）处理。治疗96小时后，通过使用FACS Canto分别评估抗CD11b-APC抗体或抗CD14-APC抗体的结合来测定CD11b或CD14的上调。TF-1细胞在存在或不存在100μM尿苷的情况下用BAY 2402234处理3或6天。孵育后，用抗CD11b/Mac-1-APC或抗CD14-FITC抗体对细胞进行染色，并在FACS Calibur细胞仪上进行分析。
体外细胞凋亡测定：[2]
为了检测凋亡细胞，根据制造商的说明书使用FITC膜联蛋白V/死细胞凋亡试剂盒。所有流式细胞术分析均在FACS Calibur细胞仪上进行，并使用FlowJo软件V10.4.2分析数据。
体外细胞周期测定：[2]
为了评估细胞的细胞周期分布，根据制造商的说明使用PI/RNAse染色试剂盒。所有流式细胞术分析均在FACS Calibur细胞仪上进行，并使用FlowJo软件V10.4.2分析数据。
体外增殖测定：[2]
将THP-1、MOLM-13、NOMO-1、MV4-11、HEL、HL-60、UOC-M1、SKM-1和EOL-1细胞以每孔1000个细胞的速度接种在384孔板中各自的生长培养基中，并在存在或不存在100µM尿苷的情况下用BAY 2402234（浓度范围，10-5M至5-12M）处理。72小时后，通过Cell Titer Glo发光细胞活力测定法评估每个孔的活细胞数。将TF-1细胞以0.2 x 106个细胞/ml的速度接种在12孔板中。BAY 2402234在1000X浓度的DMSO中制备，并在存在或不存在100µM尿苷的情况下以规定剂量一式三份处理细胞。每3天通过使用Vi-Cell细胞活力分析仪计数细胞来评估每个孔的活细胞数量，并将细胞以0.2×106个细胞/ml的速度重新接种在新鲜培养基加BAY 2402234中。
动物实验
将肿瘤细胞皮下注射到6-12周龄雌性小鼠的侧腹部，或对于播散型模型，注射到尾静脉。异种移植模型由拜耳公司或查尔斯河实验室（德国弗莱堡）使用SCID CB17或NOG小鼠构建。PDX模型AM5512、AM7577和AM8096由北京CrownBioscience公司使用NOD/SCID小鼠构建；模型AML11655和AML6252由柏林EPO Berlin-Buch GmbH公司使用NOG小鼠构建（德国柏林）。所有动物实验均符合各机构的动物福利法规，并经当地主管部门批准。所有PDX研究均获得患者的知情同意。治疗在肿瘤达到预定大小或负荷后，或在细胞接种后预定时间开始，具体细节见图例。在适用情况下，根据肿瘤大小或负荷进行随机分组，分组在治疗前进行。组别大小根据相应模型的使用经验而定，以确保统计分析的有效性。研究采用非盲法。BAY 2402234 以指定剂量溶于 PEG400/EtOH 9/1 溶液中，经口给药。皮下肿瘤体积采用游标卡尺测量，播散性肿瘤负荷通过检测小鼠血液、脾脏和骨髓中人 CD45 阳性或人 HLA-ABC 阳性细胞的数量以及以一般健康指标作为肿瘤进展的替代指标来计算[2]。
参考文献

[1]. Abstract DDT02-04: BAY 2402234: A novel, selective dihydroorotate dehydrogenase (DHODH) inhibitor for the treatment of myeloid malignancies. AACR Annual Meeting 2018; April 14-18, 2018; Chicago, IL.
其他信息
Orludodstat 是一种口服的二氢乳清酸脱氢酶 (DHODH) 抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。给药后，orludodstat 可特异性靶向并结合 DHODH，从而抑制其活化，进而阻断嘧啶从头合成的第四步酶促反应。这会抑制尿苷单磷酸 (UMP) 的生成、DNA 合成、细胞分裂和增殖，导致活性氧 (ROS) 的产生，促进易感肿瘤细胞的分化并诱导其凋亡。DHODH 是一种线粒体酶，催化二氢乳清酸 (DHO) 转化为乳清酸，参与内源性 UMP 的合成。
*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C21H18CLF5N4O4
分子量
520.8370
精确质量
520.09
元素分析
C, 48.43; H, 3.48; Cl, 6.81; F, 18.24; N, 10.76; O, 12.29
CAS号
2225819-06-5
PubChem CID
134470179
外观&性状
White to light yellow dolid powder
LogP
4
tPSA
94.5Ų
氢键供体(HBD)数目
2
氢键受体(HBA)数目
10
可旋转键数目(RBC)
7
重原子数目
35
分子复杂度/Complexity
819
定义原子立体中心数目
1
SMILES
CCN1C(=NN(C1=O)C2=C(C=C(C(=C2)O[C@@H](C)C(F)(F)F)C(=O)NC3=C(C=CC=C3Cl)F)F)CO
InChi Key
KNVJMHHAXCPZHF-JTQLQIEISA-N
InChi Code
InChI=1S/C21H18ClF5N4O4/c1-3-30-17(9-32)29-31(20(30)34)15-8-16(35-10(2)21(25,26)27)11(7-14(15)24)19(33)28-18-12(22)5-4-6-13(18)23/h4-8,10,32H,3,9H2,1-2H3,(H,28,33)/t10-/m0/s1
化学名
(S)-N-(2-chloro-6-fluorophenyl)-4-(4-ethyl-3-(hydroxymethyl)-5-oxo-4,5-dihydro-1H-1,2,4-triazol-1-yl)-5-fluoro-2-((1,1,1-trifluoropropan-2-yl)oxy)benzamide
别名
BAY-2402234; BAY 2402234; BAY-2402234; 2225819-06-5; Orludodstat; Orludodstat(inn); (S)-N-(2-Chloro-6-fluorophenyl)-4-(4-ethyl-3-(hydroxymethyl)-5-oxo-4,5-dihydro-1H-1,2,4-triazol-1-yl)-5-fluoro-2-((1,1,1-trifluoropropan-2-yl)oxy)benzamide; BAY2402234; BAY 2402234; X8GF945GMK; BAY2402234
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month
运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外实验)
DMSO : ~125 mg/mL (~240.00 mM)
溶解度 (体内实验)
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (3.99 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。
配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (3.99 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。
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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (3.99 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。
制备储备液 1 mg 5 mg 10 mg
1 mM 1.9200 mL 9.5999 mL 19.1998 mL
5 mM 0.3840 mL 1.9200 mL 3.8400 mL
10 mM 0.1920 mL 0.9600 mL 1.9200 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器
计算 重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？
  • 在分子量（MW）框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。
计算 重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：
  • 在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
  • 在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中
g/mol
计算 重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：
  • 分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
  • 摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。
/
计算 重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。
+
+
+
计算 重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

临床试验信息
NCT05061251
University of Texas Southwestern Medical Center/Bayer
Glioma/IDH Mutation
December 1, 2021
Early Phase 1
NCT03404726
Bayer
Leukemia
March 29, 2018
Phase 1
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