| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Tie2 (Kd = 1.6 nM)
BAY-826 is a selective and potent inhibitor of TIE-2 (dissociation constant = 1.6 nM). It binds similarly highly to only 4 out of 456 tested kinases (dissociation constant = 0.9, 0.4, 1.3, and 5.9 nM), which are TIE-1, DDR1, DDR2, and Serine/threonine-protein kinase 10 (LOK).With an EC50 of roughly 1.3 nM for the inhibition of TIE-2 autophosphorylation in human umbilical vein endothelial cells, the high biochemical affinity for TIE-2 translates into very strong cellular mechanistic activity. Using all four mouse glioma cell lines, the acute growth inhibitory and anti-clonogenic effects of the TIE-2 inhibitor BAY-826 are evaluated. The effects of BAY-826 on VEGF-stimulated proliferation of HUVEC are limited to μM concentrations, and it exhibits high selectivity against other angiogenic kinases such as VEGFR, fibroblast growth factor receptor (FGFR), or platelet-derived growth factor receptor (PDGFR). |
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| 体外研究 (In Vitro) |
BAY-826 是一种选择性且有效的 TIE-2 抑制剂（解离常数 = 1.6 nM）。同样，它仅与 456 种测试激酶中的 4 种高度结合（解离常数 = 0.9、0.4、1.3 和 5.9 nM），即 TIE-1、DDR1、DDR2 和丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶 10 (LOK)。抑制人脐静脉内皮细胞中 TIE-2 自磷酸化的 EC50 约为 1.3 nM，TIE-2 的高生化亲和力转化为非常强的细胞机制活性。使用所有四种小鼠神经胶质瘤细胞系，评估了 TIE-2 抑制剂 BAY-826 的急性生长抑制和抗克隆形成作用。 BAY-826 对 VEGF 刺激的 HUVEC 增殖的影响仅限于 μM 浓度，并且对其他血管生成激酶（如 VEGFR、成纤维细胞生长因子受体 (FGFR) 或血小板源性生长因子受体 (PDGFR)）表现出高选择性。
BAY-826 在人脐静脉内皮细胞 (HUVEC) 中有效抑制 TIE-2 自磷酸化，细胞机制 EC50 约为 1.3 nM。 [1] 在四种小鼠胶质瘤细胞系 (SMA-497, SMA-540, SMA-560, GL-261) 中，急性暴露于高达 100 µM 的 BAY-826 72 小时，不影响细胞代谢活性 (MTT 法)。同样，在已知能特异性抑制细胞 TIE-2 (1 nM) 及更高浓度的克隆形成存活实验中暴露超过 10 天，也不影响任何胶质瘤细胞系的存活。 [1] 流式细胞术分析（膜联蛋白 V/PI 染色）显示，暴露于 BAY-826 72 小时，未诱导小鼠胶质瘤细胞凋亡或坏死性细胞死亡，也未引起细胞周期进程的变化。 [1] 在 SMA-497 细胞中，通过免疫沉淀和免疫印迹评估，BAY-826 (1 µM) 抑制了 Na3VO4 和 COMP-ANG-1 诱导的 TIE-2 自磷酸化。 [1] 克隆形成实验中的联合研究表明，在 SMA-497 和 SMA-560 细胞中，BAY-826 既未拮抗也未与替莫唑胺 (1-1000 µM) 或放疗 (1, 3, 9 Gy) 产生协同作用。 [1] |
| 体内研究 (In Vivo) |
BAY-826（口服灌胃；25 mg/kg、50 mg/kg、100 mg/k）可有效抑制雌性 CB17/scid 小鼠肺中 ANG-1 诱导的 TIE-2 自磷酸化[1]。在同基因神经胶质瘤的小鼠模型中，BAY-826 增强了肿瘤控制。在一种模型（SMA-497）中，与 BAY-826 和放射线联合治疗无效；然而，在另一种模型（SMA-560）中，它具有延长细胞存活的协同作用。在胶质母细胞瘤等高度血管化的肿瘤中，TIE-2 抑制可能会增强肿瘤对治疗的反应[1]。
在同系小鼠胶质瘤模型 (SMA-497, SMA-540, SMA-560, GL-261) 中，从植入后第 7 天开始每日口服给予 BAY-826 (100 mg/kg)，在 SMA-497 和 SMA-540 模型中显示出延长生存期的趋势，并在 SMA-560 模型中产生显著（尽管较小）的生存获益。在 GL-261 模型中未观察到生存获益。 [1] BAY-826 治疗降低了四个模型中的三个 (SMA-497, SMA-560, GL-261) 肿瘤内血管 TIE-2 蛋白水平（通过免疫荧光强度评估）。 [1] BAY-826 治疗显著降低了具有最高基线血管密度的 SMA-560 和 GL-261 肿瘤中的 CD31+ 微血管密度。 [1] BAY-826 治疗显著增加了 SMA-497 和 SMA-540 肿瘤中浸润的 CD11b+ 单核细胞/巨噬细胞数量。 [1] BAY-826 治疗在所有四个单药治疗模型中均未影响肿瘤细胞增殖率 (Ki-67 标记) 或最终肿瘤体积。 [1] 与单次全脑照射 (12 Gy) 联合，在 SMA-497 模型中，BAY-826 联合治疗并未比单一治疗带来统计学上显著的生存获益。在 SMA-560 模型中，联合治疗优于溶剂对照组，并且与任一单一治疗相比显示出趋势。 [1] 在 SMA-560 联合模型中，BAY-826 与放疗联用显著减少了肿瘤体积，而单一治疗则没有。 [1] 单次口服剂量 (25, 50, 或 100 mg/kg) 的 BAY-826 有效抑制了 CB17/scid 小鼠肺中由重组人 ANG-1 刺激的 TIE-2 自磷酸化。 [1] |
| 酶活实验 |
BAY-826 对各种激酶的生化亲和力通过 KINOMEscan™ 筛选平台测定，该平台测量解离常数 (Kd)。 [1]
使用 SMA-497 胶质瘤细胞进行了基于细胞的 TIE-2 自磷酸化实验。细胞与 BAY-826 或载体预孵育，然后用 Na3VO4 或 COMP-ANG-1 刺激以诱导磷酸化。裂解细胞后，从裂解物中免疫沉淀 TIE-2，然后通过免疫印迹分析磷酸化 TIE-2 (pTIE-2) 和总 TIE-2 水平以评估抑制效果。 [1] |
| 细胞实验 |
在同基因神经胶质瘤的小鼠模型中，BAY-826 增强了肿瘤控制。在一种模型（SMA-497）中，与 BAY-826 和放射线联合治疗无效；然而，在另一种模型（SMA-560）中，它具有延长细胞存活的协同作用。在胶质母细胞瘤等高度血管化的肿瘤中，TIE-2 抑制可能会增强肿瘤对治疗的反应[1]。使用来自小鼠 SMA-497、SMA-540、SMA-560 和 GL-261 的胶质瘤细胞。通常，这些细胞在 Dulbecco 改良的 Eagle 培养基中以贴壁单层生长，该培养基用 2 mM 谷氨酰胺和 10% 热灭活胎牛血清增强。在共辐射源中，细胞接收 1、3 和 9 Gy 的辐射。将细胞在 37°C 下预孵育 10 分钟，并使用 1μM BAY-826 或 0.1% DMSO 作为对照。在 0.1% DMSO 或 1 μM BAY-826 存在的情况下，使用 400 ng/mL COMP-ANG-1 或 4 mM Na3VO4 诱导 TIE-2 自磷酸化 20 分钟[1]。
对于急性活力测定，将小鼠胶质瘤细胞接种在 96 孔板中并使其贴壁。然后在无血清培养基中将细胞暴露于 BAY-826 (1-100 µM) 72 小时。使用 MTT 法评估细胞代谢活性。 [1] 对于克隆形成存活实验，在 96 孔板中每孔接种 100-200 个细胞。贴壁后，在无血清培养基中将细胞暴露于浓度递增的 BAY-826。24 小时后添加胎牛血清，观察细胞至少 10 天。通过 MTT 法评估代谢活性。对于联合研究，细胞暴露于 BAY-826 6 小时后，再加入替莫唑胺或进行照射。 [1] 通过流式细胞术评估细胞凋亡和坏死。在无血清培养基中用 BAY-826 处理的细胞经洗涤后重悬于缓冲液中，并用 FITC 标记的膜联蛋白 V 和碘化丙啶 (PI) 染色。记录荧光以量化 AnxV+/PI-（早期凋亡）、AnxV+/PI+（晚期凋亡/坏死）和 AnxV-/PI+（坏死）群体。 [1] 对于细胞周期分析，用 BAY-826 处理的细胞被收集、固定、在乙醇中透化、用 RNase A 处理并用 PI 染色。通过流式细胞术分析 DNA 含量。 [1] 通过实时荧光定量 PCR (RT-PCR) 分析小鼠胶质瘤细胞系中血管生成素配体 (Ang1, Ang2, Ang3) 和受体 (Tie1, Tie2) 的基因表达。从在无血清培养基中孵育的细胞中提取总 mRNA。使用 SYBR Green Master Mix 和特异性引物。使用 ΔCt 法进行相对定量，以内参基因 Hprt1 进行标准化。 [1] 通过免疫沉淀总细胞裂解物，然后使用抗 TIE-2 抗体进行免疫印迹，评估胶质瘤细胞中的 TIE-2 蛋白表达。 [1] |
| 动物实验 |
麻醉后，在颅骨上距前囟外侧 2 mm 处钻一个骨孔。将汉密尔顿注射器的针头插入颅骨表面以下 3 mm 处。将 2 μL PBS 中的单细胞悬液缓慢注射到右侧纹状体。将 5×10³ 个 SMA 胶质瘤细胞植入雌性和雄性 VM/Dk 小鼠（本实验室饲养），将 2×10⁴ 个 GL-261 细胞植入雌性 C57Bl/6 小鼠（查尔斯河实验室）（每组 n = 10）。所用小鼠体重均超过 20 克。 BAY-826 的全身治疗采用口服给药，剂量为每日 100 mg/kg 体重，溶剂为 10% 乙醇、40% 山梨醇和 50% 水的混合物[1]。
在同源胶质瘤模型中开展疗效研究时，将 SMA-497、SMA-540 或 SMA-560 细胞颅内植入雌性/雄性 VM/Dk 小鼠。将 GL-261 细胞植入雌性 C57BL/6 小鼠。BAY-826 的全身治疗采用灌胃给药，剂量为每日 100 mg/kg 体重，溶剂为 10% 乙醇、40% Solutol 和 50% 水的混合物。治疗通常在植入后第 5 或 7 天开始。对照组动物接受溶剂对照。 [1] 在与放射治疗联合研究中，携带 SMA-497 或 SMA-560 肿瘤的小鼠在植入后第 7 天接受单次 12 Gy 全脑放射治疗，使用定制的屏蔽装置和 X 射线装置。BAY-826 或载体的给药方式如上所述。[1] 每日监测小鼠，并在出现神经系统症状时实施安乐死，用于生存分析。部分小鼠预先随机分组，并在实验中第一只动物出现症状时实施安乐死，用于早期组织学评估。[1] 在 TIE-2 药效学测定中，雌性 CB17/scid 小鼠接受单次口服 BAY-826（25、50 或 100 mg/kg）或载体治疗。给药三小时后，通过静脉注射重组人血管紧张素-1 (ANG-1) 诱导 TIE-2 磷酸化。15 分钟后处死小鼠，立即解剖肺脏并速冻，用于后续通过免疫沉淀和免疫印迹法分析 TIE-2 磷酸化情况。[1] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
该手稿指出，BAY-826可口服。[1]
通过对终点采集的心脏血液进行LC-MS分析，证实了经治疗的小鼠体内存在BAY-826。[1] |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
BAY-826 是一种仲酰胺，由 3-氰基-5-(五氟-λ(6)-硫基)苯甲酸的羧基与 2,4-二甲基-5-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯胺的氨基缩合而成。它是一种强效的 TIE-2 抑制剂 (Kd = 1.6 nM)，在某些小鼠胶质瘤模型中显示出体内疗效。它可作为 EC 2.7.10.1（受体蛋白酪氨酸激酶）抑制剂和抗肿瘤药物发挥作用。它属于吡啶类、咪唑并吡唑类、苯甲酰胺类、仲酰胺类、腈类、有机氟化合物和有机硫化合物。
BAY-826是一种新型口服小分子TIE-2受体酪氨酸激酶抑制剂。它是通过高通量筛选发现的先导化合物，并结合基于结构的咪唑并吡唑类化合物的设计和优化而开发的。[1] 该研究探索了TIE-2抑制作为胶质母细胞瘤的治疗策略，其理论依据是血管生成素/TIE信号通路可能在抗VEGF治疗后作为一种逃逸机制，导致肿瘤复发和更具侵袭性的表型。 [1] 数据表明，BAY-826 对 TIE-2 的抑制作用可能并非直接作用于胶质瘤细胞，而是影响宿主细胞群（例如，降低血管密度、调节免疫细胞浸润）。与联合放疗相比，TIE-2 抑制剂联合抗 VEGF 疗法被认为是一种更有前景的治疗方法。[1] |
| 分子式 |
C26H19F5N6OS
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|---|---|
| 分子量 |
558.525680780411
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| 精确质量 |
558.53
|
| 元素分析 |
C, 55.91; H, 3.43; F, 17.01; N, 15.05; O, 2.86; S, 5.74
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| CAS号 |
1448316-08-2
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| 相关CAS号 |
1448316-08-2
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| PubChem CID |
71623052
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| 外观&性状 |
White to yellow solid powder
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| LogP |
6.9
|
| tPSA |
89
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
1
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| 氢键受体(HBA)数目 |
9
|
| 可旋转键数目(RBC) |
4
|
| 重原子数目 |
39
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| 分子复杂度/Complexity |
991
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
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| InChi Key |
MPASHPJAIUOWCK-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C26H19F5N6OS/c1-16-8-17(2)24(36-6-7-37-25(36)13-23(35-37)19-4-3-5-33-15-19)12-22(16)34-26(38)20-9-18(14-32)10-21(11-20)39(27,28,29,30)31/h3-13,15H,1-2H3,(H,34,38)
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| 化学名 |
3-cyano-N-[2,4-dimethyl-5-(6-pyridin-3-ylimidazo[1,2-b]pyrazol-1-yl)phenyl]-5-(pentafluoro-lambda6-sulfanyl)benzamide
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| 别名 |
BAY826; BAY 826; BAY-826
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| HS Tariff Code |
2934.99.03.00
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO: ~100 mg/mL (~179.0 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 1 mg/mL (1.79 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 10.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 1 mg/mL (1.79 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 10.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 1 mg/mL (1.79 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.7904 mL | 8.9521 mL | 17.9041 mL | |
| 5 mM | 0.3581 mL | 1.7904 mL | 3.5808 mL | |
| 10 mM | 0.1790 mL | 0.8952 mL | 1.7904 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
DDR1-IN-10
LLC355
DDR1-IN-8
Dual DDR1 and DDR2 inhibitor 5n
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COA
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463611831
