Mtb F1FO-ATP synthase
TDR M. tuberculosis strains are inhibited in growth by bedaquiline, with MIC values ranging from 0.125 to 0.5 mg/L[2].
With MIC50 and MIC90 values of 0.03 and 16 mg/L, respectively, bedaquiline has the strongest activity against Mycobacterium avium among slowly growing mycobacteria (SGM). With MIC50 and MIC90 values of 0.13 and >16 mg/L, respectively, for both species, Mycobacterium abscessus subsp. abscessus (M. abscessus) and Mycobacterium abscessus subsp. massiliense (M. massiliense) appear to be more susceptible to bedaquiline than Mycobacterium fortuitum among rapidly growing mycobacteria (RGM). Moderate in vitro activity of bedaquiline against NTM species is also demonstrated[3].
In vitro activity of bedaquiline against Mycobacterium tuberculosis, including multidrug-resistant M tuberculosis, is very good[4].

贝达喹啉可抑制 TDR 结核分枝杆菌的生长，其 MIC 值范围为 0.125 至 0.5 mg/L[2]。
贝达喹啉的 MIC50 和 MIC90 值分别为 0.03 和 16 mg/L，活性最强对抗缓慢生长的分枝杆菌（SGM）中的鸟分枝杆菌。脓肿分枝杆菌亚种的 MIC50 和 MIC90 值分别为 0.13 和 >16 mg/L。脓肿（M.脓肿）和脓肿分枝杆菌亚种。在快速生长的分枝杆菌 (RGM) 中，massiliense (M. Massiliense) 似乎比偶然分枝杆菌更容易受到贝达喹啉的影响。还证明了贝达喹啉对 NTM 物种具有中等的体外活性[3]。
贝达喹啉对结核分枝杆菌（包括耐多药结核分枝杆菌）的体外活性非常好[4]。

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Bedaquiline (TMC207, R207910)具有质子载体活性，可穿梭质子穿过脂双层以瓦解跨膜pH梯度，这在使用耻垢分枝杆菌反转向囊泡和pH敏感性荧光探针ACMA的实验中得到证实。
在以琥珀酸供能的返转向囊泡中，Bedaquiline (TMC207, R207910)引起ACMA荧光淬灭的剂量依赖性降低，15 µM可完全消除pH梯度。
在以NADH供能的返转向囊泡中，15 µM Bedaquiline (TMC207, R207910)的解偶联效应大大降低，表明该效应受呼吸所用电子供体的影响。
在牛分枝杆菌卡介苗全细胞中，在无跨膜pH梯度的情况下，Bedaquiline (TMC207, R207910)（1 µM）在20分钟内导致细胞内pH快速增加0.35个单位（使用pH敏感性荧光探针CMFDA测量），表明其易于穿过膜并作为弱碱发挥作用。
对结核分枝杆菌H37Rv的时间-杀菌分析表明，Bedaquiline (TMC207, R207910)在其MIC90的3倍、30倍和300倍浓度下，在21天内均发挥杀菌活性。[2]

BDQ在斑马鱼脓肿分枝杆菌感染模型中非常有效。值得注意的是，很短的处理时间就足以保护受感染的幼虫免受脓肿分枝杆菌诱导的杀死。脓肿和脊髓数量的减少证实了这一点，脓肿和脊髓被认为是受感染斑马鱼的主要病理生理体征。[7]

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在脓肿分枝杆菌感染的斑马鱼胚胎模型中，使用贝达喹啉治疗可显著提高存活率。以1 µg/ml治疗3天，与未处理对照组相比，存活率显著改善。以3 µg/ml治疗3天，在感染后13天（dpi）可保护约80%的受感染胚胎。即使使用3 µg/ml进行24或48小时的短期治疗，也能提供高度保护。[7]
使用贝达喹啉（3 µg/ml）治疗还导致斑马鱼中特征性脓肿分枝杆菌感染病理生理迹象（特别是脓肿和细胞外索状结构）的频率显著降低，这通过荧光显微镜观察得到证实。[7]

细胞内ATP定量
使用96孔平板测定细胞内ATP水平，如先前对结核分枝杆菌所述。脓肿分枝杆菌暴露于BDQ或阿米卡星（阴性对照），并在32°C下孵育180分钟。将25微升脓肿分枝杆菌培养物与等体积的BacTiter-Glo试剂在96孔平底白色板中混合，并在黑暗中孵育5分钟。使用BioTek Cytation 3多模读取器检测发光，并使用GraphPad Prism 6软件绘制所获得的值。[7]

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使用从耻垢分枝杆菌制备的反转向膜囊泡评估了Bedaquiline (TMC207, R207910)的质子载体（解偶联剂）活性。通过添加电子供体（琥珀酸或NADH）为囊泡供能以建立跨膜pH梯度。该梯度通过pH敏感性染料ACMA的荧光淬灭来监测。添加测试化合物，测量其瓦解pH梯度（使荧光去淬灭）的能力，并与已知的质子载体对照（SF6847）进行比较。[2]

药物敏感性测试。[7]
根据CLSI指南，使用指数生长期含有5×106CFU/ml的接种物，基于CaMHB中肉汤微量稀释法测定MIC。将细菌（100μl）接种在96孔板中，并将最高浓度的2μl药物添加到含有两倍体积的细菌悬浮液（200μl）的第一孔中。然后进行两次系列稀释，并在30°C下与药物孵育3-5天。通过目视检查和在560nm处的吸光度来记录MIC，以确认目视记录。实验分三次独立进行，一式三份。 时间杀伤分析。[7]
建立微量滴定板用于MIC测定。在暴露于不同药物浓度0、24、48、72和96小时后，对细菌悬浮液进行连续稀释。在30°C下培养4天后计数CFU。

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在牛分枝杆菌卡介苗全细胞中测量了Bedaquiline (TMC207, R207910)对细胞内pH的影响。细胞负载pH敏感性荧光探针CMFDA。在细胞内外不存在预先建立的pH梯度的情况下，将化合物添加到细胞悬液中。通过测量荧光监测细胞内pH随时间的变化。
通过对结核分枝杆菌H37Rv进行时间-杀菌分析，确定了Bedaquiline (TMC207, R207910)的杀菌活性。在21天内用MIC90的倍数处理培养物。通过连续稀释平板计数和菌落形成单位（CFU）计数来评估不同时间点的细菌存活率。[2]

评估BDQ对感染斑马鱼的疗效。[7] 携带pTEC27（质粒30182；Addgene）并表达红色荧光蛋白tdTomato的粗糙型脓肿分枝杆菌CIP104536T（ATCC 19977T）按照先前描述的方法制备并显微注射到斑马鱼胚胎中。简而言之，将表达tdTomato的脓肿分枝杆菌的对数生长期培养物离心、洗涤，并重悬于含0.05% Tween 80的磷酸盐缓冲液（PBS-T）中。然后用26号针头将细菌悬液均质化并超声处理，静置5至10分钟使剩余的菌落沉淀。将细菌浓缩至 600 nm 波长下的光密度 (OD600) 为 1（溶于 PBS-T 缓冲液），然后通过尾静脉注射（约 2 至 5 nl，含 50 至 300 CFU）至已去除卵膜并麻醉的受精后 30 小时 (hpf) 胚胎中。为了追踪感染动力学和胚胎存活情况，将感染的幼虫转移至 24 孔板（每孔 2 个胚胎），并在 28.5°C 下孵育。接种物中的菌落形成单位 (CFU) 数通过注射 2 nl 无菌 PBS-T 中的细菌悬液，并在含 500 μg/ml 潮霉素的 7H10 培养基上进行涂布测定。

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脓肿分枝杆菌感染斑马鱼模型：受精后 30 小时 (hpf) 的斑马鱼胚胎（金色突变体与野生型 AB 杂交）去除卵膜并麻醉。表达红色荧光蛋白 tdTomato 的粗糙型脓肿分枝杆菌 CIP104536(^T) 悬浮于含 0.05% Tween 80 的磷酸盐缓冲液 (PBS-T) 中。通过匀浆和短暂超声处理最大限度地减少细菌团块。将约 2-5 nl 悬液（含 50-300 CFU）显微注射到每个胚胎的尾静脉中。注射后，将感染的幼虫转移至24孔板（每孔2个胚胎），并在28.5°C下孵育。感染后1天（dpi），将贝达喹啉直接加入孔中的水中，使其最终浓度分别为1、2或3 µg/ml。在治疗期间（1、2或3天），每天更换含药水。通过检查胚胎是否出现心跳来记录胚胎存活情况，持续至感染后13天。使用荧光显微镜和明场显微镜监测并量化活胚胎中脓肿和索状物的形成。[7]

吸收、分布和排泄
按照推荐的贝达喹啉给药方案（400 mg，持续 2 周；随后 200 mg，每周三次，持续 22 周）后，计算得出 Cmax 和 AUC24h 分别为 1.659 μg/ml 和 25.863 μg·h/ml。单次口服贝达喹啉后，血浆药物浓度峰值 (Cmax) 通常在给药后约 5 小时达到。Cmax 和血浆浓度-时间曲线下面积 (AUC) 随剂量增加而呈比例增加，直至 700 mg（400 mg 负荷剂量的 1.75 倍）。与空腹给药相比，与含有约 22 克脂肪（总热量 558 千卡）的标准餐同服贝达喹啉，可使相对生物利用度提高约 2 倍。贝达喹啉应与食物同服以提高其口服生物利用度。
达到血药浓度峰值（Cmax）后，贝达喹啉的血药浓度呈三指数下降。临床前研究表明，贝达喹啉主要经粪便排泄。临床研究中，尿液中原形贝达喹啉的排泄量≤0.001%，表明原形药物的肾清除率可忽略不计。
贝达喹啉在中心室的分布容积估计约为164升。
贝达喹啉的表观清除率较低，约为2.78升/小时。
贝达喹啉是一种新型药物，可与其他药物联合用于治疗肺部多重耐药结核分枝杆菌感染。本研究旨在建立贝达喹啉的群体药代动力学（PK）模型，以描述健康受试者以及药物敏感或耐多药结核病（TB）患者的I期和II期临床研究中药物浓度-时间数据。共纳入480名受试者的5222个PK观测值，并采用非线性混合效应模型进行分析。该PK模型采用四室分布模型，包含双零级进样（用于捕捉吸收过程中观察到的双峰）和较长的末端半衰期（t1/2）。模型考虑了受试者间表观清除率（CL/F）、表观中心分布容积（Vc/F）、通过第一进样口的剂量分数以及生物利用度（F）的变异性。贝达喹啉分布广泛，稳态表观分布容积>10000升，清除率较低。较长的末端半衰期可能是由于药物从组织隔室重新分布所致。最终的协变量模型能够充分描述数据，并具有良好的模拟特性。黑人受试者的CL/F值比其他种族受试者高52.0%，女性的Vc/F值比男性低15.7%，尽管这些差异对贝达喹啉暴露量的影响被认为不具有临床意义。各研究间F值和CL/F值存在细微差异。残余未解释变异性为20.6%，长期II期研究的残余未解释变异性更高（27.7%）。
贝达喹啉可分布于大鼠乳汁中；尚不清楚该药物是否会分布于人乳中。
贝达喹啉的血浆蛋白结合率>99.9%。中央室分布容积估计约为164升。
口服给药后，贝达喹啉的血浆峰浓度（Cmax）通常在给药后约5小时达到。在健康志愿者中，随着研究剂量的增加（单次700 mg和每日一次多次400 mg），血浆药物浓度峰值（Cmax）和血浆浓度-时间曲线下面积（AUC）均呈比例增加。与空腹服用相比，与含有约22克脂肪（总热量558千卡）的标准餐同服贝达喹啉可使其相对生物利用度提高约2倍。因此，贝达喹啉应与食物同服以提高其口服生物利用度。
有关贝达喹啉（共10项）的更多吸收、分布和排泄（完整）数据，请访问HSDB记录页面。

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代谢/代谢物
CYP3A4是体外贝达喹啉代谢和N-单去甲基代谢物（M2）形成的主要CYP同工酶。
CYP3A4是体外贝达喹啉代谢和N-单去甲基代谢物（M2）形成的主要CYP同工酶，M2的抗分枝杆菌活性比贝达喹啉低4至6倍。基于临床前研究，贝达喹啉主要经粪便排泄。临床研究中，原形贝达喹啉的尿排泄量低于给药剂量的0.001%，表明原形药物的肾清除率可忽略不计。贝达喹啉浓度达到峰值后呈三指数下降。贝达喹啉及其N-单去甲基代谢物（M2）的平均末端消除半衰期约为5.5个月。这种较长的末端消除相可能反映了贝达喹啉和M2从外周组织缓慢释放。
小鼠单次给药后，主要代谢物M2的平均AUC_{0-24 hr}比贝达喹啉高2至7倍，而在大鼠和犬中，两者的AUC_{0-24 hr}通常相似或低2倍。
贝达喹啉是近期获批用于治疗耐多药结核病的药物。临床实践中已观察到贝达喹啉引起心脏和肝脏不良反应。本研究采用代谢组学方法，探讨了贝达喹啉在人肝细胞中的代谢。研究证实，CYP3A4介导的贝达喹啉N-去甲基化是贝达喹啉代谢的主要途径。除CYP3A4外，我们还发现CYP2C8和CYP2C19也参与了贝达喹啉的N-去甲基化。CYP2C8、CYP2C19和CYP3A4在贝达喹啉N-去甲基化反应中的Km值分别为13.1 μM、21.3 μM和8.5 μM。此外，我们还发现了一条新的贝达喹啉代谢途径，该途径产生一种醛类中间体。总之，本研究拓展了我们对贝达喹啉代谢的认识，可用于预测和预防与贝达喹啉相关的药物相互作用和不良反应。
在小鼠、大鼠、犬、猴和人体内，贝达喹啉给药后未发生手性转化。在临床前动物和人体的肝细胞和亚细胞组分中，¹⁴C-贝达喹啉的体外代谢途径为I相反应，其中最重要的代谢途径是N-去甲基化生成M2，随后发生第二次N-去甲基化生成M3，以及氧化和环氧化反应。通过动物体内的放射性分析和液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）分析，M2是所有临床前动物体内主要的循环代谢物。目前尚未在人体中进行放射性标记贝达喹啉的质量平衡研究。因此，不能排除在人体中可能生成一些在动物中未检测到的代谢物。在重复给予贝达喹啉后，大鼠和犬的血浆中M2的AUC0-24小时浓度通常与贝达喹啉相当或低2倍，而在耐多药结核病患者中则低3.5至4.5倍。除M2和M3外，在人血浆中还检测到了M2的羟基化衍生物（M20）和M2的二氢二醇衍生物（M11）。这两种代谢物在大鼠和犬体内也以相似的相对浓度存在。

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生物半衰期
贝达喹啉及其N-单去甲基代谢物（M2）的平均末端消除半衰期约为5.5个月。这种较长的末端消除相可能反映了贝达喹啉和M2从外周组织中的缓慢释放。
贝达喹啉的血浆浓度-时间曲线呈多相下降，末端消除半衰期较长，小鼠为2至3天，雄性大鼠为3至5天，雌性大鼠和猴子为6至9天，犬可达50天。
贝达喹啉及其N-单去甲基代谢物（M2）的平均末端消除半衰期约为5.5个月。

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该手稿表明，贝达喹啉（TMC207，R207910）能够轻易穿过脂质双层，这体现在其能够在没有pH梯度的情况下快速碱化大肠杆菌脂质体和牛分枝杆菌卡介苗细胞内部。
具体的药代动力学参数（例如，吸收、分布、代谢、排泄、半衰期、口服）本文未提供生物利用度数据。[2]

毒性概述
识别和用途：贝达喹啉是一种白色固体，用作抗结核药物。人体暴露和毒性：在一项安慰剂对照临床试验中，接受贝达喹啉治疗的患者死亡风险增加。该研究中，贝达喹啉治疗组共有9例死亡；其中1例死亡发生在24周的贝达喹啉治疗期间，其余8例患者的中位死亡时间为末次给药后329天。贝达喹啉治疗组的9例死亡中有5例以及安慰剂组的2例死亡均与结核病相关。本研究中死亡人数不平衡的原因尚不清楚；未发现死亡与痰培养转阴、复发、对其他抗结核药物的敏感性、HIV感染状况或疾病严重程度之间存在相关性。贝达喹啉及其代谢物M2均为阳离子两亲性物质，可诱发磷脂沉积症。所有物种的单核吞噬细胞均会受到影响。体外人单核细胞系研究数据表明，M2代谢物的磷脂生成潜力最高，其次是M3代谢物，最后是母体化合物。动物研究：小鼠和大鼠单次口服800 mg/kg剂量后出现致死症状，此前已出现全身毒性反应。小鼠和犬单次及重复给药后的死亡主要归因于骨骼肌/心肌变性和/或胰腺炎。贝达喹啉在大鼠中未显示致癌性，最大耐受剂量为10 mg/kg/天。在对大鼠和兔进行的胚胎毒性研究中，贝达喹啉似乎对胚胎发育没有不良影响，贝达喹啉组胎儿的变异和畸形发生率均在正常范围内。大鼠在高剂量下暴露于贝达喹啉及其代谢物M2的程度相当高（比预期的人类暴露量高6-7倍），而兔的最大暴露比达到2。然而，在兔中，100 mg/kg的高剂量导致死亡、1例流产以及着床前和着床后胚胎丢失率的增加。在最高测试剂量24 mg/kg下，贝达喹啉对雌性动物的生育力没有影响。雄性动物的生育力似乎有所下降，其无观察到不良反应剂量（NOAEL）为5 mg/kg。体外非哺乳动物反向突变（Ames）试验、体外哺乳动物（小鼠淋巴瘤）正向突变试验和体内小鼠骨髓微核试验均未检测到致突变或致染色体断裂作用。

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肝毒性
接受包含贝达喹啉的多药联合治疗方案的患者中，8%至12%会出现肝功能异常。这些异常通常无症状，程度为轻度至中度，且具有自限性。在许多情况下，难以确定是哪种抗结核药物导致了这些异常，但建议在贝达喹啉治疗期间每月进行肝功能监测。已有贝达喹啉治疗导致临床上明显的肝损伤的报道，但这些病例的临床特征、病程和预后尚未描述。至少有3例服用贝达喹啉的患者死于终末期肝病，但肝衰竭是否由贝达喹啉引起尚存疑问。多重耐药结核病的治疗极具挑战性，应由具有结核病治疗经验的医生指导。
可能性评分：E（未经证实但怀疑是临床上明显的肝损伤的原因）。

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妊娠和哺乳期影响
◉ 哺乳期用药概述
两名服用贝达喹啉的妇女及其一名母乳喂养婴儿的数据显示，婴儿通过母乳接触到的药物量相当大，其中一名婴儿的血清药物浓度达到治疗水平。这种接触的临床后果尚不明确。该药物可能保护婴儿免受多重耐药结核病的感染，但也可能导致不良反应。如果母亲需要服用贝达喹啉，则不应因此停止母乳喂养。监测母乳喂养婴儿的不良反应，例如体重增长不足、肝毒性、恶心、关节痛、头痛、咯血和胸痛。
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
一位同时感染 HIV 和利福平耐药结核病的妇女服用贝达喹啉（剂量未说明）作为其抗结核治疗方案的一部分，该方案还包括吡嗪酰胺和其他未命名的药物。1 个月后随访时，婴儿体重偏低且增长不良，但母亲因药物治疗而出现恶心，并且体重也有所下降。母亲完成治疗六个月后，婴儿体重增长正常，符合生长曲线，并达到了发育里程碑。
◉ 对哺乳和母乳的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。

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蛋白结合
贝达喹啉的血浆蛋白结合率大于99.9%。

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相互作用
药物相互作用（增加QT间期延长的风险）。与其他可延长QT间期的药物（例如，氯法齐明、氟喹诺酮类、大环内酯类）合用，可能对QT间期产生叠加或协同作用。
贝达喹啉主要由细胞色素P-450 (CYP) 同工酶3A4代谢。贝达喹啉与强效CYP3A4抑制剂（例如酮康唑）合用可能会增加贝达喹啉的浓度-时间曲线下面积（AUC），并增加药物相关不良反应的风险。除非合用获益大于风险，否则应避免贝达喹啉与强效CYP3A4全身性抑制剂合用超过14天。接受此类合用治疗的患者应监测贝达喹啉相关的不良反应。贝达喹啉与强效CYP3A4诱导剂（包括利福霉素类药物，例如利福平、利福喷汀、利福布汀）合用可能会降低贝达喹啉的AUC，并降低其治疗效果。应避免贝达喹啉与利福霉素或其他强效CYP3A4诱导剂合用。
由于贝达喹啉与氟喹诺酮类药物合用可能增加QT间期延长的风险，因此在合用治疗期间应密切监测心电图。
由于贝达喹啉与大环内酯类药物合用可能增加QT间期延长的风险，因此在合用治疗期间应密切监测心电图。
有关贝达喹啉的更多药物相互作用（完整）数据（共13项），请访问HSDB记录页面。

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在初步实验中，将未感染的斑马鱼胚胎暴露于递增浓度的贝达喹啉中，并在显微镜下观察。[7]

[1]. Bedaquiline susceptibility test for totally drug-resistant tuberculosis Mycobacterium tuberculosis. J Microbiol. 2017 Apr 20.

[2]. TBAJ-876 displays Bedaquiline-like mycobactericidal potency without retaining the parental drug's uncoupler activity. Antimicrob Agents Chemother. 2019 Nov 11.

[3]. Bedaquiline: a novel diarylquinoline for multidrug-resistant tuberculosis. Ann Pharmacother. 2014 Jan;48(1):107-15.

[4]. In Vitro Activity of Bedaquiline against Nontuberculous Mycobacteria in China. Antimicrob Agents Chemother. 2017 Apr 24;61(5).

[5]. Ann Pharmacother.2014 Jan;48(1):107-15.

[6]. Antimicrob Agents Chemother.2017 Apr 24;61(5). pii: e02627-16.
[7]. Antimicrob Agents Chemother. 2017 Nov; 61(11): e01225-17.

治疗用途
抗结核药物
Sirturo是一种二芳基喹啉类抗分枝杆菌药物，适用于成人（≥18岁）肺耐多药结核病（MDR-TB）的联合治疗。Sirturo仅用于无法提供其他有效治疗方案的情况。Sirturo应在直接观察治疗（DOT）下给药。此适应症基于两项肺耐多药结核病患者II期对照试验中痰培养转阴时间的分析。/美国产品标签包含/
Sirturo治疗结核分枝杆菌潜伏感染的安全性和有效性尚未确定。Sirturo治疗药物敏感性结核病的安全性和有效性尚未确定。此外，尚无Sirturo治疗肺外结核病（例如，中枢神经系统结核病）的数据。 Sirturo 治疗非结核分枝杆菌 (NTM) 感染的安全性和有效性尚未确定。因此，不建议在这些情况下使用 Sirturo。
40 多年来，一种具有全新作用机制的新型结核病 (TB) 药物——贝达喹啉——首次问世，并于 2012 年 12 月获得美国食品药品监督管理局 (FDA) 的加速批准。人们对该药物治疗耐多药结核病 (MDR-TB) 的潜力非常感兴趣。然而，关于这种新药的信息仍然有限。它仅完成了两项 IIb 期安全性和有效性试验。因此，世界卫生组织 (WHO) 发布了“临时政策指南”。该临时指南根据现有的 WHO 耐药结核病规划管理指南（2011 年更新版），就如何在 MDR-TB 联合治疗中纳入贝达喹啉提供了建议。该临时指南列出了使用贝达喹啉治疗成人耐多药结核病时必须满足的五项条件：1. 有效的治疗和监测：必须使用经相关国家主管部门批准的合理治疗和管理方案，密切监测治疗的有效性和安全性。2. 合理选择患者：在65岁及以上人群和感染艾滋病毒的成人中使用贝达喹啉时需格外谨慎。不建议在孕妇和儿童中使用。3. 知情同意：患者必须充分了解新药的潜在益处和危害，并在开始治疗前签署知情同意书。4. 遵循世卫组织建议：必须遵循世卫组织推荐的耐多药结核病治疗方案的所有原则，特别是必须包含四种有效的二线药物。根据结核病治疗的一般原则，如果其他药物疗效不佳，则不应单独使用贝达喹啉。 5. 主动药物警戒和不良事件管理：必须采取主动药物警戒措施，以确保及早发现并妥善管理药物不良反应以及与其他药物的潜在相互作用。世卫组织强烈建议加快开展 III 期临床试验，以建立更全面的证据基础，为未来贝达喹啉的政策制定提供依据。随着疗效和安全性方面更多信息的出现，世卫组织将审查、修订或更新临时指南。
耐多药结核病 (MDR-TB) 是由对至少异烟肼和利福平耐药的结核分枝杆菌引起的，这两种药物是四种一线抗结核药物中最有效的两种（另外两种药物是乙胺丁醇和吡嗪酰胺）。耐多药结核病（MDR-TB）包括广泛耐药结核病（XDR-TB）这一亚型，后者是指在耐多药结核病的基础上，额外对任何一种氟喹诺酮类药物以及至少一种注射用抗结核药物（即卡那霉素、卷曲霉素或阿米卡星）产生耐药性的结核病。耐多药结核病难以治愈，痰培养转阴后仍需接受18-24个月的治疗，治疗方案包含四至六种药物，且具有毒副作用，其死亡风险高于药物敏感性结核病。富马酸贝达喹啉（商品名：西妥昔单抗或贝达喹啉）是一种口服二芳基喹啉类药物。 2012年12月28日，基于两项IIb期临床试验（即，旨在评估药物对患有待治疗、诊断或预防疾病或病症的患者的疗效和安全性的严格对照试验）的数据，美国食品药品监督管理局（FDA）根据加速审批条例（21CFR314.500）批准贝达喹啉用于“严重或危及生命的疾病”。……本报告提供了美国疾病控制与预防中心（CDC）针对贝达喹啉在特定人群（例如儿童、孕妇或未纳入该药物临床试验的肺外耐多药结核病患者）中的FDA批准和未批准（或标签外使用）用途的临时指南。CDC结核病消除司根据专家意见，并参考系统评价和文献检索数据制定了这些指南。这种方法与FDA在批准药物和药物标签时采用的法定标准有所不同。本指南旨在为可能使用贝达喹啉治疗耐多药结核病（MDR-TB）的医护人员提供指导，包括适应症用药和非适应症用药。本指南的部分内容与目前美国食品药品监督管理局（FDA）批准的贝达喹啉药品说明书并不完全相同。贝达喹啉应在临床专家指导下作为联合治疗方案（至少四种药物联合治疗方案）的一部分使用，并应在直接观察下用于诊断为肺结核（MDR-TB）的18岁及以上成人患者（美国食品药品监督管理局，《Sirturo [贝达喹啉] 片剂说明书》）。当治疗选择有限时，也可考虑将该药用于其他类别的个别患者（例如，肺外结核病患者、儿童、孕妇或HIV感染者或其他合并症患者）。然而，在推荐这些人群常规使用贝达喹啉之前，还需要进行进一步的研究。目前正在建立一个贝达喹啉治疗患者登记系统，用于追踪患者的治疗结果、不良反应、实验室检测结果（例如，诊断、药物敏感性和耐药性发展）、合并用药情况以及其他合并症。疑似不良反应（即任何有合理可能性由药物引起的不良事件）和严重不良事件（即任何导致死亡的不良事件）均应记录在案。应报告死亡、住院、永久性残疾或危及生命的情况等不良后果……。

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药物警告
/黑框警告/ 警告：在一项安慰剂对照试验中，Sirturo 治疗组（9/79，11.4%）的死亡风险高于安慰剂治疗组（2/81，2.5%）。仅当无法提供其他有效治疗方案时才可使用 Sirturo。Sirturo 可引起 QT 间期延长。与可延长 QT 间期的药物合用可能导致 QT 间期叠加延长。
接受含贝达喹啉抗结核方案治疗的患者，其肝脏不良反应的发生率高于接受不含贝达喹啉方案治疗的患者。根据两项临床试验的数据，接受贝达喹啉治疗的患者中，有 10.8%（5.7%）出现血清转氨酶浓度可逆性升高，达到正常值上限 (ULN) 的至少 3 倍。分别给予贝达喹啉或安慰剂。应在基线、治疗期间每月以及必要时监测肝功能（AST、ALT、碱性磷酸酶、胆红素）。还应监测患者的肝功能障碍症状。如果出现新的或加重的肝功能障碍体征或症状（例如，血清转氨酶和/或胆红素显著升高、疲乏、厌食、恶心、黄疸、尿色深、肝脏触痛、肝肿大），应立即对患者进行评估。如果AST或ALT升高超过正常值上限的3倍，应在48小时内重复肝功能检查。此外，应检测患者是否感染病毒性肝炎，并停用其他肝毒性药物。如果血清转氨酶浓度升高伴有总胆红素浓度超过正常值上限的2倍、血清转氨酶浓度超过正常值上限的8倍或升高，则应停用贝达喹啉。氨基转移酶浓度持续超过 2 周。服用贝达喹啉的患者应避免饮酒及其他肝毒性药物或草药产品，尤其是肝功能储备功能下降的患者。
服用贝达喹啉的患者曾出现 QT 间期延长。贝达喹啉与其他可延长 QT 间期的药物合用可能对 QT 间期产生叠加或协同作用。迄今为止，尚未有服用贝达喹啉的患者发生尖端扭转型室性心动过速的病例报告。
贝达喹啉在 18 岁以下患者中的安全性和有效性尚未确定。
有关贝达喹啉的更多药物警告（完整）数据（共 10 条），请访问 HSDB 记录页面。

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药效学
贝达喹啉主要经氧化代谢，生成 N-单去甲基代谢物 (M2)。M2 被认为对临床影响不大。鉴于其在人体内的平均暴露量较低（23%至31%）且抗分枝杆菌活性低于母体化合物（低4至6倍），其疗效尚待提高。然而，M2血浆浓度似乎与QT间期延长相关。贝达喹啉对结核分枝杆菌的最低抑菌浓度（MIC）为0.002-0.06 μg/ml，MIC₅₀为0.03 μg/ml。天然耐药菌的比例较低，估计每10⁷/10⁸个细菌中仅有一个菌株耐药。ATP储备较少的细菌（例如休眠的、不复制的杆菌）对贝达喹啉更敏感。此外，贝达喹啉对非结核分枝杆菌也有效，MIC范围为0.06至0.5 μg/ml。存在产生耐药性的可能性。结核分枝杆菌中存在贝达喹啉耐药性。atpE靶基因的修饰和/或MmpS5-MmpL5外排泵的上调（Rv0678突变）与结核分枝杆菌分离株中贝达喹啉MIC值的升高相关。临床前研究中产生的靶基因突变导致贝达喹啉MIC值升高8至133倍，MIC值范围为0.25至4微克/毫升。在临床前和临床分离株中均观察到了外排泵突变。这些突变导致贝达喹啉MIC值升高2至8倍，MIC值范围为0.25至0.5微克/毫升。

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贝达喹啉（TMC207，R207910）是一种二芳基喹啉类药物，用于治疗耐多药结核病。结核病。
它具有双重作用机制：首先抑制分枝杆菌F1F0-ATP合酶，其次作为质子载体解偶联氧化磷酸化。
解偶联活性被认为有助于其杀菌作用，但本研究与类似物TBAJ-876的比较表明，它可能并非强效杀菌的必要条件。
该药物的质子载体活性受其亲脂性和呼吸电子供体的影响。
[2]

C32H31BRN2O2

555.5

554.16

C, 69.19; H, 5.62; Br, 14.38; N, 5.04; O, 5.76

843663-66-1

Bedaquiline fumarate;845533-86-0;(Rac)-Bedaquiline;654655-80-8;(Rac)-Bedaquiline-d6;2517573-53-2;Bedaquiline impurity 2-d6

5388906

White to yellow solid powder

1.3±0.1 g/cm3

702.7±60.0 °C at 760 mmHg

118 °C

378.8±32.9 °C

0.0±2.3 mmHg at 25°C

1.666

7.59

36.36

1

4

8

37

715

2

[C@](C1C=CC=C2C=CC=CC=12)(O)(CCN(C)C)[C@H](C1C=CC=CC=1)C1C=C2C=C(C=CC2=NC=1OC)Br

QUIJNHUBAXPXFS-XLJNKUFUSA-N

InChI=1S/C32H31BrN2O2/c1-35(2)19-18-32(36,28-15-9-13-22-10-7-8-14-26(22)28)30(23-11-5-4-6-12-23)27-21-24-20-25(33)16-17-29(24)34-31(27)37-3/h4-17,20-21,30,36H,18-19H2,1-3H3/t30-,32-/m1/s1

(1R,2S)-1-(6-Bromo-2-methoxy-3-quinolyl)-4-dimethylamino-2-(1-naphthyl)-1-phenyl-butan-2-ol

R207910; TMC207; R-207910; TMC-207; R 207910; TMC 207; Bedaquiline; Bedaquiline fumarate; trade name: Sirturo; AIDS-222089; bedaquilina;

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO : 12.5~33 mg/mL ( 22.50~59.4 mM )

配方 1 中的溶解度: ≥ 0.5 mg/mL (0.90 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 5.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: 0.5 mg/mL (0.90 mM) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浊液; 超声助溶。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 5.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入 900 μL 20% SBE-β-CD 生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 0.5 mg/mL (0.90 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 5.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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配方 4 中的溶解度: 配方 1 中的溶解度: ≥ 0.5 mg/mL (0.9 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，取100 μL 5 mg/mL DMSO储备液加入400 μL PEG300，混匀（澄清溶液）；然后向上述溶液中加入50 μL Tween 80，混匀（澄清溶液）；最后，在上述溶液中加入450 μL生理盐水，混匀（澄清溶液）。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解于 100 mL ddH 2 O 中，得到溶液。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。