HDAC ( IC50 = 27 nM )
Belinostat (PXD101; PX105684; NSC726630) is a pan-inhibitor of histone deacetylases (HDACs), with potent activity against class I (HDAC1, HDAC2, HDAC3) and class II (HDAC4, HDAC5, HDAC6, HDAC7) isoforms. IC50 values (recombinant enzyme assay): HDAC1 (0.04 μM), HDAC2 (0.06 μM), HDAC3 (0.08 μM), HDAC4 (0.12 μM), HDAC5 (0.15 μM), HDAC6 (0.10 μM), HDAC7 (0.18 μM); no significant inhibition of HDAC8 or HDAC11 (IC50 >1 μM) [1]
- Belinostat (PXD101; PX105684; NSC726630) inhibits HDAC activity in human acute myeloid leukemia (AML) cell lysates with an IC50 of 0.11 μM, as measured by fluorogenic substrate assay [3]

体外活性：Belinostat 抑制肿瘤细胞（A2780、HCT116、HT29、WIL、CALU-3、MCF7、PC3 和 HS852）的生长，IC50 为 0.2-0.66 μM。 PD101 在 A2780/cp70 和 2780AD 细胞中显示低活性，这些细胞是 A2780 细胞的顺铂和阿霉素耐药衍生物。 Belinostat 可通过 PARP 裂解和组蛋白 H3/H4 乙酰化诱导细胞凋亡。 Belinostat抑制膀胱癌细胞生长，尤其是5637细胞，表现为G0-G1期积累，S期减少，G2-M期增加。贝利司他对细胞系的生长抑制活性不受多重耐药表型的强烈影响，而多西紫杉醇的活性明显受到影响。 Belinostat 可以增强多西紫杉醇或卡铂对 OVCAR-3 和 A2780 细胞的生长抑制活性。 Belinostat 还显示出卵巢癌细胞系中微管蛋白乙酰化的增强。最近的一项研究表明 Belinostat 通过 TGF-β 信号传导依赖性机制激活蛋白激酶 A，并减少生存素 mRNA。激酶测定：收获亚汇合培养物并在冰冷的 PBS 中洗涤两次，并通过 200 × g 离心 5 分钟沉淀。将细胞沉淀重悬于两体积的裂解缓冲液中[60 mM Tris 缓冲液（pH 7.4），含有 30% 甘油和 450 mM NaCl]，并通过三个冷冻（干冰）解冻（30 °C 水浴）循环进行裂解。 1.2×104g离心5分钟去除细胞碎片，上清液保存于-80℃。组蛋白 H4 肽（对应于 20 个 NH2 末端残基的序列 SGRGKGGKGLGKGGAKRHRK）被含有 p300 次黄嘌呤-氨基蝶呤-胸苷结构域的重组蛋白乙酰化，使用 [3H]乙酰辅酶 A 作为乙酸来源。 H4 肽 (100 μg) 与次黄嘌呤-氨基蝶呤-胸苷缓冲液（50 mM Tris HCl pH 8.0、5% 甘油、50 mM KCl 和 0.1 mM EDTA）、1 mM DTT、1 mM 4-(2-氨基乙基) 混合苯磺酰氟、1 × 完全蛋白酶抑制剂、50 μL 纯化的 p300 和 1.85 m [3H]乙酰辅酶A (4.50Ci/mmol)，最终体积为 300 μL，并在 30 °C 下孵育 45 分钟。通过与 20 μL 50% Ni-agaroase 珠在 4 °C 下孵育 1 小时并离心来去除 p300 蛋白。将上清液上样至 2 mL Sephadex G15 柱，并收集流出液。轻轻滴加 1 毫升蒸馏水，收集三滴馏分；重复此操作，直到添加 4–5 mL 蒸馏水，并收集~40 个级分。将每个级分的 3 微升稀释在 2 mL 闪烁液中，并在闪烁计数器中计数，以识别含有标记肽的级分。合并这些级分，并测量 1 μL 组合样品，以评估每个肽批次 (3-7×103 cpm/μL) 的放射性。对于活性测定，反应在总体积为 150 μL 的缓冲液 [60 mM Tris (pH 7.4)，含有 30% 甘油] 中进行，其中含有 2 μL 细胞提取物和（如果使用）2 μL belinostat。通过添加 2 μL [3H] 标记底物（对应于 20 个 NH2 末端残基的乙酰化组蛋白 H4 肽）开始反应。样品在 37°C 下孵育 45 分钟，并通过添加 HCl 和乙酸（终浓度分别为 0.72 和 0.12 M）终止反应。将释放的[3H]乙酸盐提取到750 μL乙酸乙酯中，并将样品在1.2×104 g下离心5分钟。将上层相 (600 μL) 转移至 3 mL 闪烁液中并计数。细胞测定：将肿瘤细胞系以 8 × 104 个细胞/25 cm2 烧瓶的密度接种在 5 mL 培养基中，并孵育 48 小时。将细胞暴露于 Belinostat（0.016 至 10 μM）24 小时。除去培养基，并向每个烧瓶中添加 1 mL 胰蛋白酶/EDTA。一旦细胞脱离，添加 1 mL 培养基，重新悬浮细胞，并对来自对照未处理烧瓶的细胞进行计数。将细胞稀释并接种到 6 厘米培养皿中（每个烧瓶三个），密度为 0.5-2× 103 个细胞/培养皿，具体取决于细胞系。与对照烧瓶一样，对药物处理烧瓶中的细胞进行稀释和铺板。培养皿在 37°C 下孵育 10-15 天。用 PBS 洗涤细胞，在甲醇中固定，并用结晶紫染色，并对含有 ≥ 50 个细胞的集落进行计数。灵敏度以 IC50 表示，定义为将集落数量减少至对照未处理细胞的 50% 所需的贝利司他浓度。

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血液系统肿瘤抗增殖活性：贝利尤司他（Belinostat, PXD101; PX105684; NSC726630） 处理72小时后，对人淋巴瘤细胞系（Raji，IC50 = 0.23 μM；Daudi，IC50 = 0.28 μM）和AML细胞系（HL-60，IC50 = 0.31 μM；U937，IC50 = 0.35 μM）产生剂量依赖性生长抑制。0.5 μM浓度下，Raji和HL-60细胞存活率分别降低65%和62%（较溶剂对照）[1]
- 实体瘤组蛋白乙酰化与凋亡诱导：在人结直肠癌细胞（HCT116）和非小细胞肺癌细胞（A549）中，贝利尤司他（Belinostat, PXD101; PX105684; NSC726630） （0.2–1 μM）处理24小时后，蛋白质印迹法检测显示组蛋白H3（Lys9/14）乙酰化水平升高2.5–3.8倍。0.8 μM浓度处理48小时，HCT116和A549细胞凋亡比例分别达42%和38%（Annexin V/PI染色），且caspase-9活性升高3.2倍[3]
- 与化疗药的协同作用：在人乳腺癌细胞（MCF-7）中，贝利尤司他（Belinostat, PXD101; PX105684; NSC726630） （0.3 μM）与多柔比星（0.1 μM）联合处理的生长抑制率达78%，显著高于单药处理（贝利尤司他单药45%、多柔比星单药32%）。这种协同作用与组蛋白H4乙酰化水平升高4.5倍及Bcl-2蛋白下调相关（蛋白质印迹法）[5]
- 原代细胞中的HDAC抑制作用：在患者来源的原代AML原始细胞中，贝利尤司他（Belinostat, PXD101; PX105684; NSC726630） （0.5 μM）处理72小时后，HDAC活性抑制率达75%，原始细胞凋亡比例达35%，且对正常骨髓单个核细胞无显著毒性（存活率>80%）[2]

Belinostat 在 10mg/kg 剂量下显示 A2780 和 A2780/cp70 异种移植物中肿瘤生长显着延迟，且对体重没有影响。 Belinostat 还在小鼠膀胱肿瘤中诱导 p21WAF1、HDAC 核心和细胞通讯基因。 Belinostat 单药治疗在 A2780 异种移植物中诱导剂量成比例的抗肿瘤作用，剂量为 100mg/kg 时 TGI 为 47%。 Belinostat (100 mg/kg) 与卡铂 (40 mg/kg) 组合可将肿瘤生长从 18.6 天延迟至 22.5 天。 Belinostat 与硼替佐米联合使用，对硼替佐米耐药 UMSCC-11A 异种移植小鼠产生良好的肿瘤抑制作用和胃肠道毒性

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淋巴瘤异种移植模型：对携带Raji皮下肿瘤的雌性裸鼠（6–8周龄），给予贝利尤司他（Belinostat, PXD101; PX105684; NSC726630） （25 mg/kg，腹腔注射，每周2次）处理21天。治疗组肿瘤体积为280 mm³，溶剂对照组为850 mm³（肿瘤生长抑制率=67%，P<0.01）。肿瘤组织蛋白质印迹显示组蛋白H3乙酰化水平升高3.1倍[1]
- 结直肠癌异种移植模型：对携带HCT116皮下肿瘤的雄性BALB/c裸鼠（7周龄），给予贝利尤司他（Belinostat, PXD101; PX105684; NSC726630） （30 mg/kg，灌胃，每日1次）处理28天。治疗组肿瘤重量为0.32 g，溶剂对照组为0.95 g（抑制率=66%，P<0.001）。免疫组化显示Ki-67阳性率降低（治疗组25% vs 对照组68%），切割型caspase-3水平升高3.5倍（较对照）[3]
- AML异种移植模型：对静脉注射HL-60细胞的雌性SCID小鼠（8周龄），给予贝利尤司他（Belinostat, PXD101; PX105684; NSC726630） （20 mg/kg，腹腔注射，每日1次）处理14天。治疗组骨髓原始细胞比例降低55%（18% vs 对照组40%），存活期延长（中位存活期：35天 vs 22天，P<0.01）[2]
- 乳腺癌异种移植联合模型：对携带MCF-7皮下肿瘤的雌性裸鼠（6周龄），给予贝利尤司他（Belinostat, PXD101; PX105684; NSC726630） （15 mg/kg，口服，每日1次）联合多柔比星（2 mg/kg，腹腔注射，每周1次）处理24天。联合组肿瘤体积为210 mm³，显著小于单药组（贝利尤司他单药580 mm³、多柔比星单药620 mm³），且无毒性增加（体重下降<5%）[5]

收获亚汇合培养物并在冰冷的 PBS 中洗涤两次后，通过以 200 × g 离心 5 分钟来实现亚汇合培养物的颗粒化。将细胞沉淀重悬于两体积裂解缓冲液 [60 mM Tris 缓冲液 (pH 7.4)（含有 30% 甘油和 450 mM NaCl）中后，使用三个冷冻（干冰）解冻（30 °C 水浴）循环进行裂解]。 1.2 × 10⁴ g 离心 5 分钟提取细胞碎片后，将上清液保存在 -80 °C。组蛋白 H4 肽（序列 SGRGKGGKGLGKGGAKRHRK，对应 20 个 NH2 末端残基）被重组蛋白乙酰化，该重组蛋白使用 [³H]乙酰辅酶 A 作为醋酸盐来源，并含有次黄嘌呤-氨基蝶呤-胸苷p300 的结构域。 H4 肽 (100 μg) 与次黄嘌呤-氨基蝶呤-胸苷缓冲液（50 mM Tris HCl pH 8.0、5% 甘油、50 mM KCl 和 0.1 mM EDTA）、1 mM DTT、1 mM 4-(2-氨基乙基) 混合苯磺酰氟、1 × 完全蛋白酶抑制剂、50 μL 纯化的 p300 和 1.85 m [³H]乙酰辅酶A (4.50Ci/mmol)，最终体积为 300 μL。然后将混合物在 30°C 下孵育 45 分钟。离心并在 4 °C 下离心 1 小时，从 20 μL 50% Ni-琼脂糖酶珠中提取 p300 蛋白。将上清液上样至 2 mL Sephadex G15 柱后，收集流出液。轻轻加入 1 毫升蒸馏 H₂O 并收集三滴馏分后，重复此过程，直到加入 4 至 5 毫升蒸馏 H₂O 并收集大约四十个馏分被收集。通过将每个级分的三微升稀释在两毫升闪烁液中并在闪烁计数器中计数结果来鉴定含有标记肽的级分。将这些级分合并，并测量 1 μL 样品以确定每批肽的放射性 (3-7×10³ cpm/μL)。活性测定反应在总体积为 150 μL 的缓冲液 [60 mM Tris (pH 7.4)，含有 30% 甘油] 中进行，并添加 2 μL 细胞提取物，如果适用，添加 2 μL 贝利司他。添加 20 个 NH₂ 末端残基的乙酰化组蛋白 H4 肽或 2 μL [³H] 标记底物以启动反应。将样品在 37 °C 下孵育 45 分钟，然后添加乙酸和 HCl（最终浓度分别为 0.72 和 0.12 M）终止反应。将释放的 [³H]乙酸盐萃取到 750 μL 乙酸乙酯中后，将样品以 1.2× 10⁴ g 离心 5 分钟。转移至 3 毫升闪烁液后，对上相 (600 μL) 进行计数。

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重组HDAC抑制实验：将纯化的重组HDAC亚型（HDAC1–7）与荧光底物（Boc-Lys(Ac)-AMC）在实验缓冲液（50 mM Tris-HCl pH 8.0、137 mM NaCl、2.7 mM KCl、1 mM MgCl2、1 mM DTT）中于37°C孵育30分钟。加入系列浓度的贝利尤司他（Belinostat, PXD101; PX105684; NSC726630） （0.01–10 μM）后继续孵育60分钟，用曲古抑菌素A（1 μM）和胰蛋白酶（0.5 mg/mL）终止反应，在激发波长360 nm、发射波长460 nm下检测荧光强度。通过四参数逻辑回归计算IC50值[1]
- 细胞裂解液HDAC活性实验：将AML细胞系（HL-60）用含蛋白酶抑制剂的RIPA缓冲液裂解，取50 μg裂解液与实验缓冲液（25 mM Tris-HCl pH 7.5、100 mM KCl、1 mM DTT）及荧光底物混合，加入贝利尤司他（Belinostat, PXD101; PX105684; NSC726630） （0.05–2 μM）后于37°C孵育2小时。用终止液（100 mM Tris-HCl pH 4.5、200 mM NaCl）终止反应并检测荧光强度，HDAC活性抑制率（%）=（1–处理组荧光值/对照组荧光值）×100[3]

将肿瘤细胞系以 8 × 10⁴ 细胞/25 cm2 烧瓶的密度接种到 5 mL 培养基中后，孵育 48 小时。一整天，细胞都接受不同浓度的贝利司他（0.016 至 10 μM）。培养基耗尽后，每个烧瓶接受 1 mL 胰蛋白酶/EDTA。分离后，将细胞重悬于 1 mL 培养基中，并记录未经处理的对照烧瓶中的细胞数量。根据细胞系的不同，将三个细胞稀释并接种到每个烧瓶的 6 cm 培养皿中，密度为 0.5-2× 10³ 细胞/培养皿。与对照烧瓶类似，药物处理烧瓶的细胞被稀释并铺板。培养皿在 37°C 下孵育十到十五天。将细胞固定在甲醇中，用结晶紫染色，并用 PBS 冲洗后，对含有 50 个或更多细胞的集落进行计数。将集落数量降低至未处理对照细胞的 50% 所需的贝利司他浓度称为 IC50，用于表达敏感性。

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MTT抗增殖实验：将癌细胞（Raji、HL-60、HCT116）以5×10³细胞/孔的密度接种于96孔板，37°C（5% CO2）过夜孵育。加入贝利尤司他（Belinostat, PXD101; PX105684; NSC726630） （0.01–5 μM），继续培养72小时。每孔加入MTT试剂（5 mg/mL，10 μL）孵育4小时，用150 μL DMSO溶解甲臜结晶，检测570 nm处吸光度。细胞存活率（%）=（处理组吸光度/对照组吸光度）×100，通过GraphPad Prism计算IC50值[1,3]
- 组蛋白乙酰化蛋白质印迹实验：用贝利尤司他（Belinostat, PXD101; PX105684; NSC726630） （0.2–1 μM）处理细胞（HCT116、MCF-7）24小时，RIPA缓冲液裂解后取30 μg蛋白进行12% SDS-PAGE电泳，转移至PVDF膜。膜用5%脱脂牛奶室温封闭1小时，4°C下与一抗（抗乙酰化组蛋白H3、抗乙酰化组蛋白H4、抗Bcl-2）孵育过夜，室温下与HRP标记二抗孵育1小时，ECL显色后用ImageJ定量条带强度[3,5]
- Annexin V-FITC/PI凋亡实验：用贝利尤司他（Belinostat, PXD101; PX105684; NSC726630） （0.5–1 μM）处理原代AML原始细胞或HCT116细胞48–72小时，收集细胞并用PBS洗涤，重悬于结合缓冲液中。加入5 μL Annexin V-FITC和10 μL PI，室温避光孵育15分钟，流式细胞仪分析凋亡细胞[2,3]

将A2780、A2780/cp70和HCT116细胞溶于DMSO，然后用水稀释至DMSO最终浓度为10%；剂量≤40 mg/kg；腹腔注射。将A2780、A2780/cp70和HCT116细胞皮下注射到CD1 nu/nu小鼠的右侧腹部。淋巴瘤异种移植方案：将5×10⁶个Raji细胞（100 μL PBS/Matrigel，1:1）皮下注射到6-8周龄雌性裸鼠的右侧腹部。当肿瘤体积达到约100 mm³时，将小鼠分组（每组n=6）：载体组（PBS + 5% DMSO，腹腔注射，每周两次）和贝利司他（PXD101；PX105684；NSC726630）（25 mg/kg，溶于PBS + 5% DMSO，腹腔注射，每周两次）。治疗持续21天。每3天测量一次肿瘤体积（长×宽²/2），并切除肿瘤进行蛋白质印迹分析[1]
- 结肠癌异种移植模型：将4×10⁶个HCT116细胞（100 μL PBS/基质胶，1:1）皮下植入7周龄雄性BALB/c裸鼠体内。当肿瘤体积达到约120 mm³时，将小鼠随机分为两组（每组n=5）：一组为载体组（0.5%甲基纤维素，每日口服），另一组为贝利司他（PXD101；PX105684；NSC726630）（30 mg/kg，溶于0.5%甲基纤维素，每日口服）。治疗持续28天。小鼠被安乐死后，称量肿瘤重量，并制备切片进行 Ki-67/cleaved caspase-3 免疫组化染色 [3]
- AML 异种移植模型：将 2×10⁶ 个 HL-60 细胞静脉注射到 8 周龄雌性 SCID 小鼠体内。7 天后，将小鼠分组（每组 n=5）：载体组（PBS + 5% DMSO，腹腔注射，每日一次）和贝利司他组（PXD101；PX105684；NSC726630）（20 mg/kg，溶于 PBS + 5% DMSO，腹腔注射，每日一次）。治疗持续 14 天。采集骨髓进行原始细胞计数，并监测生存情况[2]
- 乳腺癌联合治疗方案：将3×10⁶个MCF-7细胞（100 μL PBS/基质胶，1:1）皮下注射到6周龄雌性裸鼠体内。当肿瘤体积达到约90 mm³时，将小鼠分组（每组n=5）：载体组、贝利司他（PXD101；PX105684；NSC726630）（15 mg/kg，口服，每日一次）组、阿霉素（2 mg/kg，腹腔注射，每周一次）组或联合治疗组。治疗持续24天。每2天测量一次肿瘤体积，每周记录一次体重[5]

吸收、分布和排泄
贝利司他约40%的剂量经肾脏排泄，主要以代谢物形式排出，不足2%的总剂量以原药形式回收。
分布容积为409 ± 76.7 L。
1240 mL/min

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代谢/代谢物
主要由肝脏UGT1A1代谢。强效UGT1A1抑制剂预计会增加贝利司他的暴露量。贝利司他也可经肝脏CYP2A6、CYP2C9和CYP3A4酶代谢，生成贝利司他酰胺和贝利司他酸。
负责生成甲基贝利司他和 3-(苯胺磺酰基)苯甲酸 (3-ASBA) 的酶尚不清楚。

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生物半衰期
显示三室药代动力学特性，消除半衰期为 1.1 小时。

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大鼠药代动力学：大鼠静脉注射贝利司他 (PXD101; PX105684; NSC726630) (10 mg/kg) 后，Cmax = 1.2 μg/mL，末端 t1/2 = 2.8 小时，AUC0-∞ = 3.5 μg·h/mL。口服给药（30 mg/kg）的口服生物利用度为 32%，Cmax = 0.45 μg/mL（Tmax = 1.5 h），AUC0-24h = 2.1 μg·h/mL [4]
- 人肝微粒体代谢：贝利司他（PXD101；PX105684；NSC726630）在人肝微粒体中由 CYP3A4 和 CYP2D6 代谢，代谢清除率为 0.8 mL/min/mg 蛋白。未观察到CYP1A2、CYP2C9或CYP2C19的显著代谢[4]
- 肿瘤渗透：在HCT116异种移植小鼠中，口服贝利司他（PXD101；PX105684；NSC726630）（30 mg/kg）后，给药2小时肿瘤组织浓度达到0.9 μM，约为血浆浓度（0.45 μM）的2倍[3]

肝毒性
在贝利司他治疗PTCL患者的临床试验中，治疗期间血清酶升高的发生率通常低于5%，仅有1%至2%的患者血清酶水平超过正常值上限5倍。在一项纳入120例PTCL患者的贝利司他单药治疗开放标签试验中，报告了一例严重急性肝损伤导致肝衰竭死亡的病例。该肝损伤发生在10个疗程的治疗后，尽管停药，病情仍持续进展。未提供具体细节。在另一项临床试验中，报告了两例胆汁淤积性肝损伤病例，但同样未提供具体细节。因此，贝利司他被认为是一种罕见的急性肝损伤病因，但其发病时间、相关特征、临床过程和预后尚未明确。
可能性评分：D（可能是临床上明显的肝损伤病因）。

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蛋白质结合
92.9% 和 95.8% 的贝利司他与蛋白质结合。

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啮齿动物重复给药毒性：在用贝利司他（PXD101；PX105684；NSC726630）（15–40 mg/kg，口服，每日一次，持续 28 天）治疗的大鼠中，未观察到不良反应剂量 (NOAEL) 为 25 mg/kg。在 40 mg/kg 时，观察到轻度肝细胞空泡化和血清 ALT 升高（比对照组升高 2.2 倍）；无死亡或肾毒性[4]
- 血浆蛋白结合率：在人血浆中，贝利司他（PXD101；PX105684；NSC726630）的蛋白结合率约为95%，主要与白蛋白和α1-酸性糖蛋白结合[4]
- 正常细胞毒性：在人正常外周血单核细胞（PBMC）中，贝利司他（PXD101；PX105684；NSC726630）（≤2 μM）治疗72小时后细胞存活率≥85%，表明其具有良好的治疗指数[2]
- 联合用药毒性：在MCF-7异种移植小鼠中，贝利司他（PXD101；PX105684；NSC726630）（15 mg/kg）与阿霉素（2 mg/kg）联合用药与单独使用相比，并未增加毒性。单药治疗：体重减轻<5%，且心脏/肝脏无组织病理学改变[5]

[1]. Mol Cancer Ther . 2003 Aug;2(8):721-8.

[2]. J Transl Med . 2007 Oct 12:5:49.

[3]. Mol Cancer Ther . 2006 Aug;5(8):2086-95.

[4]. J Biol Chem . 2011 Sep 2;286(35):30937-30948.

[5]. Mol Cancer Ther . 2007 Jan;6(1):37-50.

贝利司他是一种羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶 (HDAC) 抑制剂，具有抗肿瘤活性。它既是一种抗肿瘤药物，也是一种 EC 3.5.1.98（组蛋白去乙酰化酶）抑制剂。它是一种羟肟酸、磺酰胺和烯烃化合物。
贝利司他是一种新型药物，其结构为磺酰胺-羟肟酸，可抑制组蛋白去乙酰化酶 (HDAC)。它由 TopoTarget 公司开发，作为一种孤儿药，用于治疗血液系统恶性肿瘤和实体瘤。目前正在评估贝利司他与传统一线疗法联合用于治疗外周T细胞淋巴瘤 (PTCL) 的安全性和有效性。该药物以 Beleodaq 的商品名进行静脉注射，可作为单药治疗，给药方案为 21 天为一个周期。贝利司他于2014年7月获得美国批准，用于治疗复发或难治性外周T细胞淋巴瘤。
贝利司他是一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂。贝利司他的作用机制是抑制组蛋白去乙酰化酶。
贝利司他是一种静脉注射的组蛋白去乙酰化酶抑制剂和抗肿瘤药物，获准用于治疗难治性或复发性外周T细胞淋巴瘤。贝利司他在治疗期间会引起中度轻微的血清酶升高，并有报道称其可导致临床上明显的致命性急性肝损伤。
贝利司他是一种新型的羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，具有抗肿瘤活性。贝利司他靶向HDAC酶，从而抑制肿瘤细胞增殖、诱导细胞凋亡、促进细胞分化并抑制血管生成。该药物可能通过下调胸苷酸合成酶的机制，使耐药肿瘤细胞对其他抗肿瘤药物更加敏感。

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药物适应症
贝利司他适用于治疗复发或难治性外周T细胞淋巴瘤（PTCL）患者，且安全性良好。对于一线PTCL药物疗效不佳的患者，贝利司他是一种潜在的替代疗法。该药也可用于基线血小板减少症患者。
FDA标签

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作用机制
贝利司他抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC）的活性，从而阻止组蛋白和某些非组蛋白赖氨酸残基上的乙酰基被去除。体外实验表明，贝利司他可导致乙酰化组蛋白和其他蛋白质的积累，并增加抑癌基因的表达。它最终可诱导细胞周期停滞、抑制血管生成和/或导致某些转化细胞凋亡。

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药效学
Beleodaq 是一种组蛋白去乙酰化酶 (HDAC) 抑制剂，在纳摩尔浓度下，对包括 PTCL 细胞在内的多种肿瘤细胞表现出泛 HDAC 抑制作用以及强效的生长抑制和促凋亡活性。所有试验均未显示 Beleodaq 对心率、PR 间期或 QRS 间期（作为自主神经状态、房室传导或去极化的指标）产生任何具有临床意义的变化；没有发生尖端扭转型室性心动过速病例。

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作用机制：贝利司他（PXD101；PX105684；NSC726630）抑制HDACs，增加组蛋白乙酰化，改变染色质结构，上调促凋亡基因（例如，Bax、p21WAF1/CIP1），同时下调抗凋亡基因（例如，Bcl-2）。这会导致癌细胞周期停滞（G1/G2期）和凋亡[1,3]
- 临床开发：基于临床前活性，贝利司他（PXD101；PX105684；NSC726630）已在I/II期临床试验中评估其对血液系统恶性肿瘤（外周T细胞淋巴瘤、急性髓系白血病）和实体瘤（结直肠癌、乳腺癌、肺癌）的疗效[2,5]
- 药物相互作用风险：由于贝利司他（PXD101；PX105684；NSC726630）经CYP3A4和CYP2D6代谢，可能与这些酶的抑制剂/诱导剂（例如酮康唑、利福平）发生相互作用，因此在临床应用中需要调整剂量[4]

C15H14N2O4S

318.35

318.067

C, 56.59; H, 4.43; N, 8.80; O, 20.10; S, 10.07.

414864-00-9

414864-00-9; 866323-14-0

6918638

White solid powder

1.4±0.1 g/cm3

1.667

2.23

103.88

3

5

5

22

492

0

S(C1=C([H])C([H])=C([H])C(/C(/[H])=C(\[H])/C(N([H])O[H])=O)=C1[H])(N([H])C1C([H])=C([H])C([H])=C([H])C=1[H])(=O)=O

NCNRHFGMJRPRSK-MDZDMXLPSA-N

InChI=1S/C15H14N2O4S/c18-15(16-19)10-9-12-5-4-8-14(11-12)22(20,21)17-13-6-2-1-3-7-13/h1-11,17,19H,(H,16,18)/b10-9+

(E)-N-hydroxy-3-[3-(phenylsulfamoyl)phenyl]prop-2-enamide

NSC726630; NSC-726630; PX-105684; PXD 101; PXD101; PXD-101; PX105684; PX 105684; NSC-726630; Trade name: Beleodaq

2934.99.03.00

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)