| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
|---|---|---|---|
| 1mg |
|
||
| 5mg |
|
||
| 10mg |
|
||
| 50mg |
|
||
| 100mg |
|
||
| Other Sizes |
|
| 靶点 |
HDAC6 82 nM (IC50) HDAC 27 nM (IC50, Hela cell)
Belinostat targets histone deacetylases (HDACs), specifically inhibiting enzymes from Class I (HDAC1, HDAC2, HDAC3) and Class II (HDAC6). The compound has an IC50 of 27 nM against HDAC enzymes in cell-free assays. By inhibiting HDACs, belinostat promotes the acetylation of histone and nonhistone proteins, which leads to the re-expression of tumor suppressor genes, cell cycle regulators (such as p21WAF1), and pro-apoptotic factors. The inhibition of HDACs also affects the immune response and other signaling pathways, including p27 and caspase 3 activation. Belinostat is a pan-HDAC inhibitor, meaning it is not highly selective for a single HDAC isoform, which contributes to its broad activity but also to its side effect profile. |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
在肿瘤细胞系中，贝利司他（PXD101）可导致组蛋白H4乙酰化水平升高，且该升高呈浓度依赖性（0.2–5 μM）。克隆形成研究表明，贝利司他在体外对多种肿瘤细胞系具有细胞毒性，可诱导细胞凋亡，IC50值在0.2–3.4 μM范围内。贝利司他在体外可抑制多种人类肿瘤细胞系，其IC50值（通过克隆形成实验测定）介于0.2和3.4 μM之间[1]。贝利司他（PXD101）是一种强效的组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，可有效抑制纯重组HDAC6的酶活性（IC50为82 nM）[2]。
贝利司他已证实对多种癌细胞系具有强大的体外活性，包括黑色素瘤、前列腺癌、乳腺癌、肺癌、结肠癌和卵巢癌的细胞系。在无细胞实验中，贝利司他以27 nM的IC50值抑制HDAC酶。该化合物通过上调细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂（如p21WAF1）诱导细胞周期停滞于G1/S期和G2/M期。它还通过激活caspase 3和降解聚（ADP-核糖）聚合酶-1（PARP-1）促进细胞凋亡。研究表明，贝利司他可增加处理细胞中组蛋白H3和H4的乙酰化水平，证实了其作为HDAC抑制剂的作用机制。该化合物对多种癌细胞系均表现出细胞毒活性，IC50值在低微摩尔至纳摩尔范围内，且对肿瘤细胞的选择性高于正常细胞。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
对携带人卵巢癌和结肠癌异种移植瘤的裸鼠腹腔注射贝利司他（10–40 mg/kg/天），持续7天。该治疗显著延缓了动物的生长，且未观察到任何明显的毒性反应。在卵巢癌异种移植瘤中发现的顺铂耐药细胞也表现出生长迟缓。贝利司他（PXD101）治疗3小时后，小鼠血液和肿瘤中H4乙酰化水平显著升高。小鼠的人源肿瘤异种移植瘤生长速度减慢，且未观察到明显的毒性反应[1]。贝利司他（PXD101）与卡铂联合使用时，对人A2780卵巢癌皮下异种移植瘤的单药抗肿瘤疗效显著增强[2]。
在临床前体内模型中，贝利司他已在多种癌症类型的异种移植瘤模型中显示出抗肿瘤疗效，包括实体瘤和血液系统恶性肿瘤。在晚期实体瘤患者中，静脉注射贝利司他耐受性良好，并显示出良好的抗肿瘤活性。该化合物已在多项I期和II期临床试验中进行评估，证实其对实体瘤和血液系统恶性肿瘤均具有临床活性。在促成FDA批准的关键性II期试验中，贝利司他在复发或难治性PTCL患者中显示出25.8%的总缓解率。该药物还与其他抗癌药物（包括化疗和其他靶向疗法）联合使用进行评估，以提高疗效并克服耐药性。 |
| 酶活实验 |
贝利司他体外酶活性可通过荧光HDAC活性测定法进行评估。典型的测定方法是将纯化的重组HDAC酶（单个亚型或混合物）与含有乙酰化赖氨酸残基的荧光肽底物孵育。HDAC酶脱乙酰化后，底物易被显色剂切割，释放出荧光团，可通过荧光酶标仪进行定量。向反应体系中加入不同浓度的贝利司他，并测量荧光信号的降低来确定半数抑制浓度（IC50）。该测定可使用I类（HDAC1、HDAC2、HDAC3）和II类（HDAC6）HDAC亚型进行，以评估化合物的亚型选择性。在该无细胞测定中，贝利司他的IC50为27 nM。
|
| 细胞实验 |
使用一系列代表不同肿瘤类型的癌细胞系（包括外周T细胞淋巴瘤[PTCL]、其他血液系统恶性肿瘤和实体瘤）评估贝利司他体外细胞活性。将细胞接种于96孔板中，并用递增浓度的贝利司他处理48至72小时。采用MTT、XTT或CellTiter-Glo法检测细胞活力，并根据剂量反应曲线计算半数抑制浓度（IC50）值。通过Annexin V/碘化丙啶染色或检测caspase-3/7活性，利用流式细胞术评估细胞凋亡。采用碘化丙啶染色后进行流式细胞术分析，以确定G1期、S期和G2/M期细胞的比例。使用针对乙酰化组蛋白H3或H4的特异性抗体，通过Western blotting检测组蛋白乙酰化水平。通过定量PCR或Western blot来评估对下游靶基因（如p21WAF1）的影响。
|
| 动物实验 |
贝利司他已在多项针对不同癌症患者的临床试验中进行了评估。在支持FDA批准的II期临床试验中，贝利司他以1000 mg/m²的剂量每日一次静脉给药，在21天为一个周期的第1-5天给药。主要终点是总缓解率（ORR），次要终点包括缓解持续时间、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。在I期研究中，贝利司他被用于治疗晚期实体瘤患者，以确定最大耐受剂量（MTD）、剂量限制性毒性（DLT）以及药代动力学和药效学特征。II期推荐剂量是基于这些研究确定的。贝利司他还与其他抗癌药物（包括卡铂、紫杉醇和硼替佐米）联合用药，并在多项临床试验中进行了评估。
|
| 药代性质 (ADME/PK) |
吸收、分布和排泄
贝利司他约40%的剂量经肾脏排泄，主要以代谢物形式排出，仅有不到2%的总剂量以原形回收。分布容积：409 ± 76.7 L。流出率：1240 mL/min。代谢/代谢物：主要由肝脏UGT1A1代谢。强效UGT1A1抑制剂预计会增加贝利司他的暴露量。贝利司他也可经肝脏CYP2A6、CYP2C9和CYP3A4酶代谢为贝利司他酰胺和贝利司他酸。负责生成甲基贝利司他和3-(苯胺磺酰基)苯甲酸(3-ASBA)的酶尚不清楚。生物半衰期：贝利司他符合三室药代动力学模型，消除半衰期为1.1小时。静脉给药后，贝利司他表现出剂量依赖性药代动力学特征。该化合物消除半衰期短，并在肝脏中经历显著的首过代谢，主要通过UGT1A1的葡萄糖醛酸化作用进行代谢。已在患者中对其药代动力学参数（包括血浆峰浓度（Cmax）、曲线下面积（AUC）、清除率和分布容积）进行了表征。贝利司他从血浆中迅速清除，末端半衰期约为1-2小时。该化合物代谢为多种代谢物，包括贝利司他酸、甲基贝利司他和贝利司他葡萄糖醛酸苷。贝利司他的药代动力学不受年龄、性别或肾功能的显著影响，但由于UGT1A1在其代谢中的作用，肝功能可能对其产生影响。 UGT1A1抑制剂或诱导剂可能会发生药物相互作用。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
肝毒性
在贝利司他治疗PTCL患者的临床试验中，治疗期间血清酶升高的发生率通常低于5%，仅有1%至2%的患者血清酶水平超过正常值上限的5倍。在一项纳入120例PTCL患者的贝利司他单药治疗开放标签试验中，报告了一例导致肝衰竭和死亡的严重急性肝损伤病例。该肝损伤发生在10个疗程的治疗后，停药后病情仍持续进展。未提供具体细节。另一项临床试验中报告了两例胆汁淤积性肝损伤病例，但同样未提供具体细节。因此，贝利司他被认为是一种罕见的急性肝损伤病因，但其发病时间、相关特征、临床过程和预后尚不明确。概率评分：D（可能是具有临床意义的肝损伤病因）。贝利司他蛋白结合率为 92.9% 至 95.8%。贝利司他通常耐受性良好，但与其他组蛋白去乙酰化酶抑制剂一样，也会引起一系列不良反应。常见副作用包括疲劳、恶心、呕吐、腹泻以及血液学异常，例如血小板减少症、贫血和中性粒细胞减少症。其他已报道的不良反应包括心电图 (ECG) 改变（QT 间期延长）、输注部位反应和肝酶升高。贝利司他的毒性可通过支持治疗、剂量调整和治疗中断进行控制。该化合物已被证实对肿瘤细胞具有一定的细胞毒性，这有助于其治疗窗口的扩大。临床试验已收集了长期毒性数据，其安全性被认为可以接受，适用于复发或难治性外周T细胞淋巴瘤 (PTCL) 的适应症。由于存在毒性增加的风险，严重肝功能损害患者禁用贝利司他。 |
| 参考文献 |
|
| 其他信息 |
贝利司他是一种具有抗肿瘤活性的羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶 (HDAC) 抑制剂。它既是一种抗肿瘤药物，也是一种 EC 3.5.1.98（组蛋白去乙酰化酶）抑制剂。它是一种羟肟酸、磺酰胺和烯烃化合物。贝利司他是一种新型药物，具有磺酰胺-羟肟酸结构，可抑制组蛋白去乙酰化酶 (HDAC)。该药由 TopoTarget 公司开发，旨在作为孤儿药用于治疗血液系统恶性肿瘤和实体瘤。目前正在评估贝利司他与常规一线疗法联合治疗外周T细胞淋巴瘤 (PTCL) 的安全性和有效性。该药以商品名 Beleodaq 静脉注射给药，可作为单药疗法，疗程为21天。贝利司他于2014年7月在美国获批用于治疗复发或难治性外周T细胞淋巴瘤。贝利司他是一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂。贝利司他的作用机制是抑制组蛋白去乙酰化酶。贝利司他是一种静脉注射的组蛋白去乙酰化酶抑制剂和抗肿瘤药物，已获准用于治疗难治性或复发性外周T细胞淋巴瘤。贝利司他在治疗期间可引起血清酶中度至轻度升高，并有报道称其可导致具有临床意义甚至可能致命的急性肝损伤。贝利司他是一种新型的羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，具有抗肿瘤活性。贝利司他靶向HDAC酶，从而抑制肿瘤细胞增殖、诱导细胞凋亡、促进细胞分化并抑制血管生成。该药物可能通过下调胸苷酸合成酶来增强耐药肿瘤细胞对其他抗肿瘤药物的敏感性。
药物适应症 贝利司他适用于治疗复发或难治性外周T细胞淋巴瘤（PTCL）患者，且安全性良好。对于一线PTCL治疗效果不佳的患者，贝利司他是一种潜在的替代疗法。该药也可用于基线血小板减少症患者。 FDA标签 作用机制 贝利司他抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC）的活性，从而阻止组蛋白和某些非组蛋白赖氨酸残基的乙酰基去除。体外研究表明，贝利司他可导致乙酰化组蛋白和其他蛋白质的积累，并增加抑癌基因的表达。贝利司他（Belinostat，商品名：Beleodaq、PXD101、PX105684）是一种含有磺酰胺基团的泛组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，已获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗复发或难治性外周T细胞淋巴瘤（PTCL）。该药物由TopoTarget公司发现，并由Acrotech Biopharma公司上市销售。基于一项显示总缓解率为25.8%的II期临床试验，该药物获得了加速批准。其作用机制涉及抑制I类和II类HDAC，从而导致组蛋白过度乙酰化、细胞周期阻滞和细胞凋亡。该药物的药代动力学特征是半衰期短，且主要通过UGT1A1介导代谢。贝利司他以1000 mg/m²的剂量静脉给药，在21天为一个疗程的第1-5天给药。该药物已在多种癌症中进行研究，包括实体瘤和血液系统恶性肿瘤。贝利司他定量分析方法包括超高效液相色谱-串联质谱（UPLC-MS/MS）、高效液相色谱-紫外检测（HPLC-UV）、傅里叶变换红外光谱（FTIR）、薄层色谱（TLC）、核磁共振（NMR）和电喷雾质谱（ESI-MS）。 |
| 分子式 |
C15H14N2O4S
|
|---|---|
| 分子量 |
318.35
|
| 精确质量 |
318.067
|
| CAS号 |
866323-14-0
|
| 相关CAS号 |
866323-14-0; 414864-00-9;
|
| PubChem CID |
6918638
|
| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
|
| 熔点 |
160 °C(dec.)
|
| LogP |
4
|
| tPSA |
107.37
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
3
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
5
|
| 可旋转键数目(RBC) |
5
|
| 重原子数目 |
22
|
| 分子复杂度/Complexity |
492
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
|
| SMILES |
C1=CC=C(C=C1)NS(=O)(=O)C2=CC=CC(=C2)/C=C/C(=O)NO
|
| InChi Key |
NCNRHFGMJRPRSK-MDZDMXLPSA-N
|
| InChi Code |
InChI=1S/C15H14N2O4S/c18-15(16-19)10-9-12-5-4-8-14(11-12)22(20,21)17-13-6-2-1-3-7-13/h1-11,17,19H,(H,16,18)/b10-9+
|
| 化学名 |
(E)-N-hydroxy-3-[3-(phenylsulfamoyl)phenyl]prop-2-enamide
|
| HS Tariff Code |
2934.99.9001
|
| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
|
| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : 100 mg/mL (314.12 mM)
|
|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (7.85 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (6.53 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL澄清的DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；再向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；然后加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (6.53 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 3.1412 mL | 15.7060 mL | 31.4120 mL | |
| 5 mM | 0.6282 mL | 3.1412 mL | 6.2824 mL | |
| 10 mM | 0.3141 mL | 1.5706 mL | 3.1412 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
InvivoChem的所有产品仅用于作科学研究，不面向患者销售
Copyright 2020 InvivoChem LLC | All Rights Reserved 粤ICP备20063088号-1
粤公网安备 44011102003439号
463611831
