| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
- Plasma kallikrein (PKa). [2][3]
- In HAE patients, a 150 mg once-daily dose of Berotralstat significantly reduces the HAE attack rate. [3]
Berotralstat targets plasma kallikrein, a key enzyme in the kallikrein-kinin system. It is a selective inhibitor of plasma kallikrein. It works by blocking the enzymatic activity of plasma kallikrein in releasing bradykinin, the major biologic peptide that promotes swelling and pain associated with attacks of HAE. |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
在用二氧化硅激活接触途径的小鼠全血凝血酶生成 (TG) 测定中，8 μM 的贝洛曲司他 (Berotralstat) 可部分抑制野生型 (F12+/+) 和 FXII 缺陷型 (F12-/-) 小鼠全血中的 TG。在 F12-/- 小鼠全血中，与溶剂对照组相比，贝洛曲司他使 TG 峰值显著降低了约 35%。[1]
- 贝洛曲司他 (8 μM) 对低剂量组织因子 (TF, 0.05 pM) 诱导的小鼠全血 TG 没有可观察到的影响，表明其对外部途径没有显著影响。[1] - 在 FXII 缺陷型小鼠富血小板血浆 (PRP) 中，贝洛曲司他没有显著降低 TG 峰值；然而，当将红细胞 (RBC) 重新添加到富血小板血浆 (PRP) 中时，贝洛曲司他显著降低了甘油三酯 (TG) 峰值，表明红细胞表面参与了激肽释放酶 (PKa) 的 FXII 非依赖性功能。[1]体外实验表明，贝洛曲司他是一种强效且选择性的血浆激肽释放酶抑制剂。它能阻断血浆激肽释放酶的酶活性，从而阻止缓激肽的释放。贝洛曲司他毒性低，在酶抑制试验中显示出良好的抑制效力。由于其能够减轻脑水肿，目前正在研究其在胶质母细胞瘤中的应用。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
一项针对遗传性血管性水肿 (HAE) 患者的 3 期临床试验表明，每日一次口服 Berotralstat（110 mg 或 150 mg）在 24 周内显著降低了研究者确认的 HAE 发作率，优于安慰剂组。基于模型的月发作率为 1.31，而安慰剂组为 2.35 (P < .001)。[3]
在 HAE 患者中，与安慰剂组相比，150 mg Berotralstat 组中达到发作率较基线降低 ≥50% 的患者比例显著更高（58% vs 25%，OR = 3.913，P = .005），以及降低 ≥70% 的患者比例也显著更高（50% vs 15%，OR = 5.63，P = .0016）。 [3] - 与安慰剂相比，两种剂量的贝罗曲司他（110 mg 和 150 mg）均显著降低了研究者确认的按需使用标准治疗 (SOC) 药物治疗的发作率以及 SOC 药物的使用率。例如，150 mg 组每月 SOC 药物使用率的基于模型的比率比为 0.46（95% CI = 0.31-0.70，P < .001）。[3] 在体内，贝罗曲司他用于预防遗传性血管性水肿 (HAE) 发作。它具有口服活性。它可以降低 HAE 发作的频率和严重程度。它可以减轻脑水肿，目前正在研究其在胶质母细胞瘤中的应用。它已获准用于成人和 12 岁及以上儿童患者的 HAE 预防。 |
| 酶活实验 |
体外酶活性测定通常采用显色或荧光底物，测定贝罗曲司他（berotralstat）对血浆激肽释放酶活性的抑制作用。将酶与不同浓度的化合物孵育，通过监测底物裂解来测定活性。IC50 值由剂量-反应曲线计算得出。此外，还需评估其对其他丝氨酸蛋白酶的选择性。
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| 细胞实验 |
小鼠全血凝血酶生成试验：将 ZGGR-AMC 凝血酶底物加入含有全血的 96 孔圆底板中，并在 37°C 下孵育 10 分钟。然后加入含有 CaCl₂ 和引发剂（二氧化硅或组织因子）的触发溶液。轻轻混匀混合物，取 60 μL 转移至聚氯乙烯 96 孔圆底板中。使用荧光计在 37°C 下连续测量荧光强度，激发波长为 355 nm，发射波长为 460 nm。数据采集时间为 36 秒，积分时间为 6 秒。为了评估 Berotralstat，在试验前向样品中添加 8 μM Berotralstat 或溶剂对照。 [1]
- 血小板富集血浆 (PRP) 和红细胞重构 PRP 中的凝血酶生成试验：将浓度为 7×10^6/μL 的洗涤红细胞加入等体积的 PRP（两倍稀释），并与单独的 PRP（三倍稀释）进行比较。凝血酶生成 (TG) 的测定方法与全血测定相同。[1] 贝罗曲司他 (berotralstat) 的细胞试验包括培养表达血浆激肽释放酶或对缓激肽有反应的细胞。用浓度范围为 0.1 nM 至 10 µM 的贝罗曲司他处理细胞。测量激肽释放酶活性或缓激肽生成。通过钙动员或其他下游指标评估缓激肽介导的信号传导。通过标准细胞活力测定评估细胞毒性。 |
| 动物实验 |
小鼠全血凝血酶生成试验：从麻醉小鼠的下腔静脉采集血液，加入柠檬酸钠（0.38% v/v）和玉米胰蛋白酶抑制剂（CTI，50 μg/mL）。全血在采集后1小时内使用。向全血中加入ZGGR-AMC底物，并在37°C孵育10分钟，随后加入含有CaCl₂（终浓度9 mM）和触发剂（二氧化硅，终浓度1:120；或TF，终浓度0.05 pM或0.5 pM）的溶液。使用荧光计在37°C下连续监测凝血酶生成。为了评估Berotralstat，向样品中加入8 μM的抑制剂或溶剂对照。 [1]
- 针对遗传性血管性水肿 (HAE) 患者的 III 期临床试验 (APeX-2)：一项为期 24 周的随机、双盲、安慰剂对照、平行组、多中心研究。符合条件的患者（C1-INH 缺乏型 HAE，年龄 ≥12 岁，在 56 天的导入期内至少发生 2 次确诊发作）按 1:1:1 的比例随机分组，分别接受每日一次口服 Berotralstat 110 mg、150 mg 或安慰剂。患者每日在电子日记中记录 HAE 发作情况。主要疗效终点为 24 周治疗期间研究者确认的 HAE 发作率。[3] berotralstat 的体内动物实验通常采用灌胃法给啮齿动物模型给药。测量缓激肽诱导的血管通透性。HAE 模型可用于评估疗效。在胶质母细胞瘤模型中评估脑水肿。药代动力学参数的评估是通过测量血液和组织中的化合物浓度来实现的。毒性评估则是通过监测体重、器官组织学和临床化学参数来进行的。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
吸收、分布和排泄
首次给药后，贝罗替普司他可在 6 至 12 天内达到稳态血浆浓度。每日一次给药时，贝罗替普司他的稳态血浆峰浓度 (Cmax) 和曲线下面积 (AUC) 约为单次给药的五倍。每日一次口服贝罗替普司他后，150 mg 剂量组的稳态 Cmax 为 158 ng/mL（范围：110 至 234 ng/mL），110 mg 剂量组的稳态 Cmax 为 97.8 ng/mL（范围：63 至 235 ng/mL）。在给药间隔内，曲线下面积 (AUCτ) 为 2770 nghr/mL（范围：1880 至 3790 nghr/mL），110 mg 剂量组为 1600 nghr/mL（范围：950 至 4170 nghr/mL）。空腹状态下达峰时间 (Tmax) 的中位数为 2 小时，高脂餐后则延迟至 5 小时。Tmax 的范围为 1 至 8 小时。单次口服 300 mg 放射性标记的贝洛替普司他后，约 9% 的药物经尿液排出，其中 1.8% 至 4.7% 的放射性标记化合物为未代谢的母体药物。约 79% 的药物经粪便排出。单次口服 300 mg 放射性标记的贝罗替司他后，血浆浓度与剂量比约为 0.92。目前尚无清除率信息。代谢物：贝罗替司他主要通过 CYP2D6 和 CYP3A4 代谢。贝罗替司他的代谢途径和代谢产物尚不完全清楚。单次口服 300 mg 放射性标记的贝罗替司他后，血浆总放射性中约 34% 为原药，约有八种可检测到的代谢物，占总放射性的 1.8% 至 7.8%。 生物半衰期 单次口服 300 mg 放射性标记的贝洛替司他后，贝洛替司他的中位消除半衰期约为 93 小时，范围为 39 至 152 小时。 - 在每日一次口服 150 mg 贝洛替司他（Berotralstat）的遗传性血管性水肿（HAE）患者中，稳态最大血浆浓度 (Cmax) 为 158 ng/mL。[2] - 贝洛替司他的半衰期为 3 至 4 天。[2] 贝洛替司他（分子量 562.56，分子式 C30H26F4N6O）具有口服活性。口服后吸收良好，半衰期长，支持每日一次给药。它在肝脏代谢，并通过胆汁和尿液排泄。详细的药代动力学参数可在临床药理学文献中找到。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
肝毒性
在注册前试验中，接受贝洛替尼治疗的患者中有2%至5%出现轻度、短暂的血清转氨酶升高，而安慰剂组的这一比例为10%。转氨酶超过正常值上限（ULN）5倍的情况并不常见（不足1%）。此外，胆红素水平保持正常，且无患者出现症状性急性肝损伤。在许多情况下，肝功能障碍是由其他因素引起的，包括既往存在的非酒精性脂肪肝、慢性病毒性肝炎或胆结石。尽管如此，仍有少数患者因肝功能障碍而需要停药。自贝洛替尼获批并广泛用于临床以来，尚未有关于其引起急性肝损伤的已发表报告。概率评分：E（未经证实，但怀疑是导致临床显著肝损伤的罕见原因）。 妊娠期和哺乳期用药 ◉ 哺乳期用药概述 贝洛曲司他是一种血浆激肽释放酶抑制剂，用于预防遗传性血管性水肿。目前尚无贝洛曲司他是否会分泌到母乳中的信息。由于贝洛曲司他与血浆蛋白的结合率约为99%，因此其在母乳中的浓度可能非常低。如果母亲需要服用贝洛曲司他，则不应停止母乳喂养。在获得更多数据之前，尤其是在哺乳新生儿或早产儿期间，建议优先选择其他药物。 ◉ 对母乳喂养婴儿的影响 截至修订日期，未找到已发表的信息。 ◉ 对哺乳和母乳的影响 截至修订日期，未找到已发表的信息。 蛋白结合 血浆蛋白结合率约为99%。 - 在为期24周的HAE患者临床试验中，Berotralstat最常见的治疗期间出现的不良事件(TEAE)是胃肠道症状（110 mg组：42% [17/41]；150 mg组：50% [20/40]；安慰剂组：36% [14/39]），包括腹痛、呕吐和腹泻。这些不良事件通常为1级或2级，持续时间较短（150 mg组的中位数为2天），主要发生在治疗的第一个月内。[3] - Berotralstat 150 mg组（85%，34/40）和安慰剂组（77%，30/39）出现任何TEAE的患者比例相似。因治疗期间出现的不良事件 (TEAE) 而停药的比例也相似（150 mg 组：3% [1/40]；安慰剂组：3% [1/39]）。[3] - 未发生与药物相关的严重 TEAE。150 mg 组未报告 3 级或 4 级 TEAE。[3] - 1 例既往有雄激素暴露史的患者在接受 Berotralstat 治疗期间（150 mg 组）报告出现 4 级无症状丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 升高，导致研究药物停用。[3] - Berotralstat 的常见副作用（约 10%）包括恶心、腹泻、头痛和胃食管反流，通常为轻度。偶见轻微的无症状肝转氨酶升高。[2] Berotralstat 通常耐受性良好。常见副作用包括头痛、腹泻和胃肠道不适。该药毒性较低。已进行全面的毒理学评估以获得监管部门批准。该药获准用于成人和12岁及以上儿童患者的遗传性血管性水肿（HAE）预防。其商品名为Orladeyo。 |
| 参考文献 |
[1]. Plasma kallikrein supports FXII-independent thrombin generation in mouse whole blood. Blood Adv. 2024 Jun 25;8(12):3045-3057.
[2]. Reducing Brain Edema Using Berotralstat, an Inhibitor of Bradykinin, Repurposed as Treatment Adjunct in Glioblastoma. Neuroglia. 2024, 5(3), 223-233. [3]. Oral once-daily berotralstat for the prevention of hereditary angioedema attacks: A randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. J Allergy Clin Immunol. 2020;S0091-6749(20)31484-6. |
| 其他信息 |
贝洛曲司他（Berotralstat）是一种选择性激肽释放酶抑制剂，用于预防遗传性血管性水肿（HAE）发作。其作用机制是阻断激肽释放酶的酶活性，从而抑制缓激肽的释放。缓激肽是促进HAE发作相关肿胀和疼痛的主要生物活性肽。贝洛曲司他仅用于预防HAE发作，不可用于治疗。贝洛曲司他由BioCryst Pharmaceuticals公司研发，以Orladeyo为商品名上市，为口服胶囊剂型。2020年12月3日，贝洛曲司他首次获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，成为首个每日一次口服的HAE预防药物，适用于12岁及以上成人和儿童。2021年4月30日，贝洛曲司他获得欧盟委员会批准；2022年6月6日，获得加拿大卫生部批准。贝洛曲司他是一种激肽释放酶抑制剂。贝洛曲司他的作用机制是作为激肽释放酶抑制剂、细胞色素P450 2D6抑制剂、细胞色素P450 3A4抑制剂和P-糖蛋白抑制剂。贝洛曲司他是一种小分子血浆激肽释放酶抑制剂，用于预防12岁及以上成人和儿童遗传性血管性水肿（HAE）的急性加重。贝洛曲司他治疗期间偶尔会出现轻度至中度血清转氨酶水平升高，但尚未发现与具有临床意义的肝损伤（伴有症状或黄疸）相关。另见：盐酸贝洛曲司他（活性成分）。药物适应症：贝洛曲司他适用于预防12岁及以上成人和儿童遗传性血管性水肿（HAE）的急性加重。它不用于治疗遗传性血管性水肿（HAE）的急性加重。 Orladeyo适用于12岁及以上成人和青少年遗传性血管性水肿（HAE）复发的常规预防。
遗传性血管性水肿的治疗 作用机制 遗传性血管性水肿（HAE）是一种罕见的遗传性疾病，其特征是皮肤和上呼吸道严重肿胀。它是由编码C1抑制剂（SERPING1）的基因的调控区或编码区发生突变引起的，导致C1抑制剂（C1酯酶抑制剂，C1-INH）缺乏（I型）或功能障碍（II型）。C1抑制剂是一种丝氨酸蛋白酶抑制剂，通常通过与血浆激肽释放酶共价结合并使其失活来调节缓激肽的生成。血浆激肽释放酶是一种蛋白酶，可裂解高分子量激肽原 (HMWK) 生成裂解型高分子量激肽原 (cHMWK)。在遗传性血管性水肿 (HAE) 发作期间，血浆激肽释放酶水平下降，导致高分子量激肽原裂解并释放缓激肽。缓激肽是一种强效血管扩张剂，可增加血管通透性。缓激肽在促进遗传性血管性水肿 (HAE) 相关的水肿和疼痛中起着至关重要的作用。由于血清 C1 抑制剂缺乏或功能障碍，HAE 患者无法正常调节血浆激肽释放酶活性，导致血浆激肽释放酶活性不受控制地升高，并引发血管性水肿的复发。贝洛曲沙是一种强效的血浆激肽释放酶抑制剂，其作用机制是通过与血浆激肽释放酶结合并阻断其蛋白水解活性来控制过量缓激肽的生成。 药效学 贝洛曲沙通过抑制血浆激肽释放酶来预防血管性水肿发作，从而调节遗传性血管性水肿（HAE）患者体内过量缓激肽的生成。临床试验表明，贝洛曲沙起效迅速、作用持久且耐受性良好。贝洛曲沙以浓度依赖的方式抑制血浆激肽释放酶。临床试验表明，贝洛曲沙可在24周内降低HAE发作的发生率，且疗效可持续长达48周。临床试验还发现，每日一次服用超过 150 mg 的贝罗曲他汀可导致 QT 间期延长，且呈浓度依赖性。 - 贝罗曲他汀（商品名：Orladeyo™）已获得 FDA 和 EMA 批准，用于预防 12 岁及以上成人和儿童患者的遗传性血管性水肿 (HAE) 发作。它是首个获批的口服血浆激肽释放酶抑制剂。[2][3] - 在胶质母细胞瘤 (GB) 的治疗中，贝罗曲他汀 可通过抑制缓激肽的生成而获益，从而产生抑制肿瘤细胞迁移和增殖、减少肿瘤周围脑水肿等潜在作用，并可能减少对地塞米松等皮质类固醇的需求，而地塞米松的使用与 GB 患者生存期缩短相关。 [2] 贝洛曲司他（BCX-7353，Orladeyo）（CAS号：1809010-50-1）是一种口服有效的血浆激肽释放酶抑制剂。它已获准用于预防遗传性血管性水肿（HAE）发作。它能阻断缓激肽的释放。它可以减轻脑水肿，并且正在研究其在胶质母细胞瘤治疗中的应用。分子量：562.56，分子式：C30H26F4N6O。 |
| 分子式 |
C30H26F4N6O
|
|---|---|
| 分子量 |
562.560659885406
|
| 精确质量 |
562.21
|
| 元素分析 |
C, 64.05; H, 4.66; F, 13.51; N, 14.94; O, 2.84
|
| CAS号 |
1809010-50-1
|
| 相关CAS号 |
Berotralstat dihydrochloride;1809010-52-3
|
| PubChem CID |
137528262
|
| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
|
| LogP |
4.5
|
| tPSA |
109
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
3
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
9
|
| 可旋转键数目(RBC) |
9
|
| 重原子数目 |
41
|
| 分子复杂度/Complexity |
938
|
| 定义原子立体中心数目 |
1
|
| SMILES |
FC1C=CC(=CC=1NC(C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1C=CC=C(CN)C=1)=O)[C@@H](C1C=CC=C(C#N)C=1)NCC1CC1
|
| InChi Key |
UXNXMBYCBRBRFD-MUUNZHRXSA-N
|
| InChi Code |
InChI=1S/C30H26F4N6O/c31-24-10-9-22(28(37-17-18-7-8-18)21-5-1-3-19(11-21)15-35)13-25(24)38-29(41)26-14-27(30(32,33)34)39-40(26)23-6-2-4-20(12-23)16-36/h1-6,9-14,18,28,37H,7-8,16-17,36H2,(H,38,41)/t28-/m1/s1
|
| 化学名 |
1-[3-(aminomethyl)phenyl]-N-(5-{(R)-(3-
cyanophenyl)[(cyclopropylmethyl)amino]methyl}-2-
fluorophenyl)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-5-
carboxamide
|
| 别名 |
ORLADEYO; BCX-7353; BCX 7353;
Berotralstat; 1809010-50-1; BCX7,353; BCX-7,353; XZA0KB1BDQ; BCX7353
|
| HS Tariff Code |
2934.99.9001
|
| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中（例如氮气保护），避免吸湿/受潮。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
|
| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~100 mg/mL (~177.76 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 8.5 mg/mL (15.11 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 85.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入900 μL 玉米油中，混合均匀。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.7776 mL | 8.8879 mL | 17.7759 mL | |
| 5 mM | 0.3555 mL | 1.7776 mL | 3.5552 mL | |
| 10 mM | 0.1778 mL | 0.8888 mL | 1.7776 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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