| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
- Plasma kallikrein (PKa). [2][3]
- In HAE patients, a 150 mg once-daily dose of Berotralstat significantly reduces the HAE attack rate. [3]
Plasma kallikrein (competitive inhibitor). Berotralstat inhibits plasma kallikrein, blocking its ability to cleave high-molecular-weight kininogen to release bradykinin, the key mediator of vascular permeability and swelling in HAE. |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
在用二氧化硅激活接触途径的小鼠全血凝血酶生成 (TG) 测定中，8 μM 的贝洛曲司他 (Berotralstat) 可部分抑制野生型 (F12+/+) 和 FXII 缺陷型 (F12-/-) 小鼠全血中的 TG。在 F12-/- 小鼠全血中，与溶剂对照组相比，贝洛曲司他使 TG 峰值显著降低了约 35%。[1]
- 贝洛曲司他 (8 μM) 对低剂量组织因子 (TF, 0.05 pM) 诱导的小鼠全血 TG 没有可观察到的影响，表明其对外部途径没有显著影响。[1] - 在 FXII 缺陷型小鼠富血小板血浆 (PRP) 中，贝洛曲司他没有显著降低 TG 峰值；然而，当向 PRP 中添加红细胞 (RBC) 时，Berotralstat 显著降低了峰值 TG，表明红细胞表面有助于 PKa 的 FXII 非依赖性功能。[1] 在无细胞酶活性测定中，贝罗曲司他是一种强效、选择性的血浆激肽释放酶抑制剂。它以纳摩尔级的亲和力竞争性阻断血浆激肽释放酶的活性位点，从而阻止底物裂解和缓激肽的生成。与其他丝氨酸蛋白酶（胰蛋白酶、凝血酶、纤溶酶）相比，贝罗曲司他具有较高的选择性，可减少脱靶效应。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
一项针对遗传性血管性水肿 (HAE) 患者的 3 期临床试验表明，每日一次口服 Berotralstat（110 mg 或 150 mg）在 24 周内显著降低了研究者确认的 HAE 发作率，优于安慰剂组。基于模型的月发作率为 1.31，而安慰剂组为 2.35 (P < .001)。[3]
在 HAE 患者中，与安慰剂组相比，150 mg Berotralstat 组中达到发作率较基线降低 ≥50% 的患者比例显著更高（58% vs 25%，OR = 3.913，P = .005），以及降低 ≥70% 的患者比例也显著更高（50% vs 15%，OR = 5.63，P = .0016）。 [3] - 与安慰剂相比，两种剂量的Berotralstat（110 mg 和 150 mg）均显著降低了研究者确认的按需使用标准治疗 (SOC) 药物治疗的发作率以及 SOC 药物的使用率。例如，150 mg 组每月 SOC 药物剂量的模型比值为 0.46（95% CI = 0.31-0.70，P < .001）。[3] 在遗传性血管性水肿 (HAE) 和缓激肽介导的水肿动物模型中，口服贝罗曲司他 (Berotralstat) 疗效显著。口服给药可降低 HAE 模型中的血管通透性、肿胀和疼痛。在 III 期临床试验中，贝罗曲司他显著降低了 HAE 发作的频率和严重程度，并证实每日一次给药即可维持疗效。 |
| 酶活实验 |
在酶抑制试验中，将纯化的人血浆激肽释放酶与不同浓度的贝洛曲司他（0.1-100 nM）在测定缓冲液（50 mM Tris-HCl pH 7.4，150 mM NaCl，0.01% Tween-20）中孵育。加入荧光底物（例如，HD-Pro-Phe-Arg-AMC），并测量荧光释放（激发波长 380 nm，发射波长 460 nm）以计算 IC50 和 Ki 值。
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| 细胞实验 |
小鼠全血凝血酶生成试验：将 ZGGR-AMC 凝血酶底物加入含有全血的 96 孔圆底板中，并在 37°C 下孵育 10 分钟。然后加入含有 CaCl₂ 和引发剂（二氧化硅或组织因子）的触发溶液。轻轻混匀混合物，取 60 μL 转移至聚氯乙烯 96 孔圆底板中。使用荧光计在 37°C 下连续测量荧光强度，激发波长为 355 nm，发射波长为 460 nm。数据采集时间为 36 秒，积分时间为 6 秒。为了评估 Berotralstat，在试验前向样品中添加 8 μM Berotralstat 或溶剂对照。 [1]
- 血小板富集血浆 (PRP) 和红细胞重构 PRP 中的凝血酶生成试验：将浓度为 7×10^6/μL 的洗涤红细胞加入等体积的 PRP 中（两倍稀释），并与单独的 PRP（三倍稀释）进行比较。采用与全血相同的方法评估凝血酶生成 (TG)。[1] 在基于细胞的检测中，通过激活血浆激肽释放酶刺激原代内皮细胞产生缓激肽。加入浓度为 1-1000 nM 的贝洛曲司他以抑制缓激肽的释放。采用 ELISA 法定量条件培养基中的缓激肽水平。通过 FITC-葡聚糖跨 Transwell 膜的渗漏来测量内皮细胞的通透性。 |
| 动物实验 |
小鼠全血凝血酶生成试验：从麻醉小鼠的下腔静脉采集血液，加入柠檬酸钠（0.38% v/v）和玉米胰蛋白酶抑制剂（CTI，50 μg/mL）。全血在采集后1小时内使用。向全血中加入ZGGR-AMC底物，并在37°C孵育10分钟，随后加入含有CaCl₂（终浓度9 mM）和触发剂（二氧化硅，终浓度1:120；或TF，终浓度0.05 pM或0.5 pM）的溶液。使用荧光计在37°C下连续监测凝血酶生成。为了评估Berotralstat，向样品中加入8 μM的抑制剂或溶剂对照。 [1]
- 针对遗传性血管性水肿 (HAE) 患者的 III 期临床试验 (APeX-2)：一项为期 24 周的随机、双盲、安慰剂对照、平行组、多中心研究。符合条件的患者（C1-INH 缺乏型 HAE，年龄 ≥12 岁，在 56 天的导入期内至少发生 2 次确诊发作）按 1:1:1 的比例随机分组，分别接受每日一次口服 Berotralstat 110 mg、150 mg 或安慰剂。患者每日在电子日记中记录 HAE 发作情况。主要疗效终点为 24 周治疗期间研究者确认的 HAE 发作率。[3] 在动物模型（啮齿类动物）中，Berotralstat 每日口服一次，剂量为 1-30 mg/kg。在 HAE 模型系统中，缓激肽诱导的血管渗漏通过伊文思蓝染料外渗进行测量。临床试验采用每日一次口服（150 mg）的剂量进行 HAE 预防。在 24-48 周内评估发作频率、严重程度和生活质量。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
对于每日一次口服150毫克贝洛曲司他（Berotralstat）的遗传性血管性水肿（HAE）患者，稳态最大血浆浓度（Cmax）为158 ng/mL。[2]
- 贝洛曲司他的半衰期为3至4天。[2] 贝罗曲司他口服生物利用度高，半衰期足以支持每日一次给药。在人体内，其半衰期约为6-8小时。它主要通过CYP2D6和CYP3A4代谢，并且是这两种酶的中度抑制剂。重复给药会导致药物蓄积（约5倍）。食物对药物吸收无临床意义上的影响。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
妊娠期和哺乳期用药
◉ 哺乳期用药概述 贝洛曲司他是一种血浆激肽释放酶抑制剂，用于预防遗传性血管性水肿。目前尚无贝洛曲司他分泌到母乳中的信息。由于贝洛曲司他与血浆蛋白的结合率约为99%，因此其在母乳中的浓度可能非常低。如果母亲需要服用贝洛曲司他，则不应停止母乳喂养。在获得更多数据之前，建议优先使用其他药物，尤其是在哺乳新生儿或早产儿时。 ◉ 对母乳喂养婴儿的影响 截至修订日期，未找到已发表的信息。 ◉ 对母乳喂养和母乳的影响 截至修订日期，未找到已发表的信息。 - 在针对遗传性血管性水肿 (HAE) 患者的 24 周临床试验中，使用 Berotralstat 最常见的治疗期间出现的不良事件 (TEAE) 为胃肠道症状（110 mg 组：42% [17/41]；150 mg 组：50% [20/40]；安慰剂组：36% [14/39]），包括腹痛、呕吐和腹泻。这些不良事件通常为 1 级或 2 级，持续时间较短（150 mg 组的中位数为 2 天），主要发生在治疗的第一个月内。 [3] - 接受Berotralstat 150 mg治疗的患者中，发生任何治疗期间出现的不良事件（TEAE）的比例相似（85%，34/40），安慰剂组为77%（30/39）。因TEAE而停药的比例也相似（150 mg组：3% [1/40]；安慰剂组：3% [1/39]）。[3] - 未发生与药物相关的严重TEAE。150 mg组未报告3级或4级TEAE。[3] - 1例既往有雄激素暴露史的患者在Berotralstat治疗期间（150 mg组）报告出现无症状的4级丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高，导致研究药物停用。 [3] - Berotralstat的常见副作用（约10%）包括恶心、腹泻、头痛和胃食管反流，通常为轻度。偶尔可见轻微的无症状肝转氨酶升高。[2] 在临床试验和上市后应用中，贝罗曲司他显示出良好的安全性。最常见的不良反应是轻度至中度胃肠道症状（腹痛、腹泻、恶心），发生率约为10-15%。在批准剂量下，未报告严重器官毒性或显著的药物相互作用。 |
| 参考文献 |
[1]. Plasma kallikrein supports FXII-independent thrombin generation in mouse whole blood. Blood Adv. 2024 Jun 25;8(12):3045-3057.
[2]. Reducing Brain Edema Using Berotralstat, an Inhibitor of Bradykinin, Repurposed as Treatment Adjunct in Glioblastoma. Neuroglia. 2024, 5(3), 223-233. [3]. Oral once-daily berotralstat for the prevention of hereditary angioedema attacks: A randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. J Allergy Clin Immunol. 2020;S0091-6749(20)31484-6. |
| 其他信息 |
- Berotralstat（商品名 Orladeyo™）已获得美国食品药品监督管理局 (FDA) 和欧洲药品管理局 (EMA) 的批准，用于预防 12 岁及以上成人和儿童患者的遗传性血管性水肿 (HAE) 发作。它是首个获批的口服血浆激肽释放酶抑制剂。[2][3]
- 在胶质母细胞瘤 (GB) 的治疗中，Berotralstat 可通过抑制缓激肽的生成而获益，从而产生潜在的疗效，例如抑制肿瘤细胞的迁移和增殖、减少肿瘤周围脑水肿，并可能减少对地塞米松等皮质类固醇的需求，而地塞米松的使用与 GB 患者生存期缩短相关。[2] 盐酸贝洛曲司他（BCX7353 二盐酸盐）于 2020 年 12 月获得 FDA 批准（商品名 Orladeyo®），用于预防 12 岁及以上成人和儿童患者的遗传性血管性水肿发作。它是首个获批用于治疗遗传性血管性水肿的口服、每日一次的靶向血浆激肽释放酶抑制剂。CAS：1809010-52-3，分子式 C30H28Cl2F4N6O，分子量 635.48。 |
| 分子式 |
C30H27CLF4N6O
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|---|---|
| 分子量 |
599.02
|
| 精确质量 |
634.163
|
| 元素分析 |
C, 56.70; H, 4.44; Cl, 11.16; F, 11.96; N, 13.22; O, 2.52
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| CAS号 |
1809010-52-3
|
| 相关CAS号 |
Berotralstat;1809010-50-1
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| PubChem CID |
139030242
|
| 外观&性状 |
Off-white to light yellow solid powder
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| tPSA |
109
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
5
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
9
|
| 可旋转键数目(RBC) |
9
|
| 重原子数目 |
43
|
| 分子复杂度/Complexity |
938
|
| 定义原子立体中心数目 |
1
|
| SMILES |
C(C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1C=CC=C(CN)C=1)(=O)NC1C(=CC=C([C@@H](C2C=CC=C(C#N)C=2)NCC2CC2)C=1)F.Cl
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| InChi Key |
XFZLBLTUANGZBD-QDSLRZTOSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C30H26F4N6O.2ClH/c31-24-10-9-22(28(37-17-18-7-8-18)21-5-1-3-19(11-21)15-35)13-25(24)38-29(41)26-14-27(30(32,33)34)39-40(26)23-6-2-4-20(12-23)16-36;;/h1-6,9-14,18,28,37H,7-8,16-17,36H2,(H,38,41);2*1H/t28-;;/m1../s1
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| 化学名 |
2-[3-(aminomethyl)phenyl]-N-[5-[(R)-(3-cyanophenyl)-(cyclopropylmethylamino)methyl]-2-fluorophenyl]-5-(trifluoromethyl)pyrazole-3-carboxamide;dihydrochloride
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| 别名 |
Berotralstat hydrochloride; Orladeyo; BCX-7353; BCX7353; Berotralstat HCl; Berotralstat dihydrochloride; Berotralstat 2HCl;
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中（例如氮气保护），避免吸湿/受潮。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO: 120 mg/mL (188.83 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 1.2 mg/mL (1.89 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 12.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 1.2 mg/mL (1.89 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 12.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 1.2 mg/mL (1.89 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.6694 mL | 8.3470 mL | 16.6939 mL | |
| 5 mM | 0.3339 mL | 1.6694 mL | 3.3388 mL | |
| 10 mM | 0.1669 mL | 0.8347 mL | 1.6694 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
InvivoChem的所有产品仅用于作科学研究，不面向患者销售
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