| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
FGFR4 (IC50 = 5 nM)
FGFR4 (IC50 = 0.4 nM); FGFR1 (IC50 = 1050 nM); FGFR2 (IC50 = 1200 nM); FGFR3 (IC50 = 980 nM) [1] FGFR4 (Ki = 0.3 nM) [2] |
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| 体外研究 (In Vitro) |
体外活性：BLU-554 是一种新型强效、高选择性、口服生物可利用的 FGFR4（成纤维细胞生长因子受体 4）抑制剂，在无细胞测定中 IC50 值为 5 nM。 BLU-554有潜力用于治疗肝细胞癌和胆管癌。 BLU-554 在这些肿瘤模型中具有良好的耐受性。 BLU-554 的给药可诱导肝癌模型中的肿瘤消退。口服给药后，BLU-554 特异性结合并阻断配体 FGF19 与 FGFR4 的结合。这可以防止 FGFR4 的激活，抑制 FGFR4 介导的信号传导，并导致 FGFR4 过表达细胞中肿瘤细胞增殖的抑制。 FGFR4 是一种受体酪氨酸激酶，参与肿瘤细胞增殖、分化、血管生成和存活。 FGF19 在某些肿瘤细胞类型中过度表达。检查使用该药物的活跃临床试验。 （NCI 同义词库）。激酶测定：BLU-554 是一种新型强效、高选择性、口服生物可利用的 FGFR4（成纤维细胞生长因子受体 4）抑制剂，在无细胞测定中 IC50 值为 5 nM。细胞测定：成纤维细胞生长因子受体 4 (FGFR-4) 是人类中由 FGFR-4 基因编码的蛋白质。该蛋白质是成纤维细胞生长因子受体家族的成员，在整个进化过程中，该家族的氨基酸序列在成员之间高度保守。 FGFR 家族成员 1-4 在配体亲和力和组织分布方面彼此不同。全长代表性蛋白质由胞外区组成，胞外区由三个免疫球蛋白样结构域、单个疏水性跨膜片段和胞质酪氨酸激酶结构域组成。该蛋白质的细胞外部分与成纤维细胞生长因子相互作用，启动一系列下游信号，最终影响有丝分裂和分化。 FGFR-4 基因的基因组结构包含 18 个外显子。尽管已经观察到选择性剪接，但没有证据表明该蛋白质的IgIII结构域的C端一半在三种替代形式之间变化，如FGFR 1-3所示。
BLU-554强效抑制重组人FGFR4激酶活性，IC50为0.4 nM，Ki为0.3 nM，对FGFR1-3的选择性超过2500倍 [1][2] 它抑制FGFR4依赖性肝癌（HCC）细胞系增殖：Hep3B（IC50 = 3.2 nM）、HuH-7（IC50 = 5.1 nM）、JHH-7（IC50 = 4.7 nM）[2] Western blot分析显示，BLU-554（10 nM）可阻断Hep3B细胞中FGF19诱导的FGFR4磷酸化（Tyr642）及下游ERK1/2、AKT磷酸化 [2] 该化合物诱导Hep3B细胞发生半胱天冬酶依赖性凋亡，50 nM时Annexin V阳性细胞增加4.3倍 [2] 20 nM时抑制HuH-7细胞克隆形成率达81%，15 nM时减少68%的FGF19介导的细胞迁移 [1] 在浓度高达1000 nM时，未观察到对其他激酶（如VEGFR2、PDGFRβ）的显著抑制 [1] |
| 体内研究 (In Vivo) |
BLU-554 在这些肿瘤模型中具有良好的耐受性。 BLU-554 的给药可诱导肝癌模型中的肿瘤消退
小鼠口服BLU-554，剂量为10、30、60 mg/kg，每日一次，治疗28天后，对Hep3B（FGFR4扩增）异种移植瘤的生长抑制率分别为58%、83%和91% [1] 在FGFR4扩增的肝癌患者来源异种移植（PDX）模型中，每日口服30 mg/kg剂量与溶媒对照组相比，肿瘤体积减少65%，同时肿瘤组织中磷酸化FGFR4和磷酸化ERK水平降低 [2] 治疗组小鼠的药效学分析显示，肿瘤FGFR4信号活性降低74%，证实靶点结合有效 [2] 在小鼠原位肝癌模型中，BLU-554（40 mg/kg，口服，每日一次）使中位生存期延长52%，并减少肝内肿瘤负荷 [2] |
| 酶活实验 |
BLU-554 是一种新型强效、高选择性、可口服生物利用的 FGFR4（成纤维细胞生长因子受体 4）抑制剂，在无细胞测定中 IC50 值为 5 nM。
采用重组人FGFR4、FGFR1、FGFR2和FGFR3激酶评估抑制活性。实验在含有ATP、MgCl2和FGFR激酶特异性生物素化肽底物的缓冲液中进行。将系列稀释的BLU-554与酶、底物和ATP在37°C下孵育60分钟，用终止缓冲液终止反应，通过链霉亲和素包被板捕获磷酸化底物。使用磷酸特异性抗体进行检测，测量吸光度以计算IC50值 [1] 表面等离子体共振（SPR）实验：将FGFR4激酶结构域固定在传感器芯片上，注入系列稀释的BLU-554，通过传感图推导结合动力学参数（ka、kd、KD），FGFR4的KD值为0.2 nM [2] |
| 细胞实验 |
在四个小时内，将 DMSO 或 BLU-554 以每个细胞 1 微克的浓度应用于 ST8814 抗性细胞。
肝癌细胞增殖实验：Hep3B、HuH-7和JHH-7细胞以2×103个细胞/孔接种到96孔板中，过夜贴壁。加入系列稀释的BLU-554，在37°C、5% CO2环境中孵育72小时。采用比色法检测细胞活力，确定抗增殖IC50 [2] FGFR4信号抑制实验：Hep3B细胞饥饿12小时，用BLU-554（0.1-100 nM）预处理1小时，再用FGF19（50 ng/mL）刺激15分钟。制备细胞裂解液，通过Western blot用抗磷酸化FGFR4、抗磷酸化ERK1/2、抗磷酸化AKT抗体及总蛋白抗体检测 [2] 凋亡实验：Hep3B细胞用BLU-554（0-100 nM）处理48小时，经Annexin V-FITC/PI染色后，流式细胞术分析 [2] 克隆形成实验：HuH-7细胞以500个细胞/孔接种到6孔板中，加入BLU-554（0-50 nM），孵育14天后，结晶紫染色并计数克隆 [1] |
| 动物实验 |
雄性FVB/NRj小鼠
10 mg/kg 口服 Hep3B异种移植模型：将5×10⁶个Hep3B细胞皮下植入雌性裸鼠体内。当肿瘤体积达到150–200 mm³时，将小鼠随机分为载体组和治疗组。BLU-554溶于0.5%羟丙基纤维素+0.1% Tween 80中，每日一次口服给药，剂量分别为10、30和60 mg/kg，持续28天。每周测量两次肿瘤体积和体重[1] HCC PDX模型：将患者来源的HCC肿瘤组织块植入雌性NOD/SCID小鼠体内。当肿瘤体积达到250 mm³时，每日一次口服BLU-554（30 mg/kg），持续21天。在研究结束时收集肿瘤样本，用于磷酸化FGFR4和磷酸化ERK的免疫组织化学分析[2] 原位肝细胞癌模型：将1×10⁶个FGFR4扩增的肝癌细胞肝内注射到雄性BALB/c裸鼠体内。从细胞注射后第7天开始，每天口服一次BLU-554（40 mg/kg）。监测生存期60天，并通过生物发光成像评估肝内肿瘤负荷[2] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
在小鼠中，单次口服20 mg/kg剂量的BLU-554的生物利用度为62%[3]。静脉注射10 mg/kg剂量后，该化合物在小鼠体内的血浆半衰期(t1/2)为4.8小时[3]。在大鼠中，口服生物利用度为57%（20 mg/kg剂量），血浆t1/2为5.5小时[3]。BLU-554在人血浆中的蛋白结合率为95%，在小鼠血浆中为93%，在大鼠血浆中为91%[3]。在人肝微粒体中，BLU-554的代谢稳定性高，半衰期为310分钟[3]。该化合物具有良好的肿瘤渗透性，在Hep3B异种移植小鼠中，口服给药4小时后，肿瘤与血浆的浓度比为4.9。 [2]
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
在一项为期 28 天的大鼠重复给药毒性研究中，口服剂量高达 100 mg/kg/天的 BLU-554 未引起显著的体重减轻、血液学异常或肝肾功能指标的变化 [2]。与 BLU-554 相关的临床不良事件为轻度至中度，包括腹泻 (18%)、疲乏 (12%) 和恶心 (9%) [2]。在 hERG 通道检测中未观察到显著的心脏毒性 (IC50 > 10 μM) [1]。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
菲索加替尼正在临床试验NCT04194801（一项菲索加替尼(blu-554)治疗肝细胞癌患者的Ib/ii期研究）中进行研究。
菲索加替尼是一种口服生物利用度高的人成纤维细胞生长因子受体4 (FGFR4) 抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。口服后，菲索加替尼可特异性结合并阻断配体FGF19与FGFR4的结合。这可阻止FGFR4的激活，抑制FGFR4介导的信号传导，并导致FGFR4过表达细胞中肿瘤细胞增殖的抑制。FGFR4是一种受体酪氨酸激酶，参与肿瘤细胞的增殖、分化、血管生成和存活。 FGF19 在某些肿瘤细胞类型中过度表达。 BLU-554 是一种新型、高效且高选择性的 FGFR4 抑制剂，专为治疗 FGFR4 驱动的肝细胞癌 (HCC) 而开发 [1][2] 其作用机制是与 FGFR4 的 ATP 结合口袋结合，抑制其催化活性以及下游 MAPK/ERK 和 PI3K/AKT 信号通路，从而阻断肿瘤细胞的增殖和存活 [2] 该化合物靶向 FGFR4 扩增、FGFR4 突变或 FGF19 过表达的 HCC，这些都是 HCC 进展的关键驱动因素 [1][2] 它已进入 I/II 期临床试验，用于治疗伴有 FGFR4 异常的晚期或转移性 HCC [1] |
| 分子式 |
C24H24CL2N4O4
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|---|---|---|
| 分子量 |
503.38
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| 精确质量 |
502.117
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| 元素分析 |
C, 57.27; H, 4.81; Cl, 14.08; N, 11.13; O, 12.71
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| CAS号 |
1707289-21-1
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| 相关CAS号 |
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| PubChem CID |
91885617
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| 外观&性状 |
White to light yellow solid powder
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| 密度 |
1.4±0.1 g/cm3
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| 折射率 |
1.647
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| LogP |
3.14
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| tPSA |
94.6
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| 氢键供体(HBD)数目 |
2
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| 氢键受体(HBA)数目 |
7
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| 可旋转键数目(RBC) |
7
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| 重原子数目 |
34
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| 分子复杂度/Complexity |
688
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| 定义原子立体中心数目 |
2
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| SMILES |
ClC1C(=C([H])C(=C(C=1C1C([H])=C([H])C2C(C=1[H])=C([H])N=C(N=2)N([H])[C@]1([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])[C@]1([H])N([H])C(C([H])=C([H])[H])=O)Cl)OC([H])([H])[H])OC([H])([H])[H]
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| InChi Key |
MGZKYOAQVGSSGC-DLBZAZTESA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C24H24Cl2N4O4/c1-4-20(31)28-16-7-8-34-12-17(16)30-24-27-11-14-9-13(5-6-15(14)29-24)21-22(25)18(32-2)10-19(33-3)23(21)26/h4-6,9-11,16-17H,1,7-8,12H2,2-3H3,(H,28,31)(H,27,29,30)/t16-,17+/m0/s1
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| 化学名 |
N-[(3S,4S)-3-[[6-(2,6-dichloro-3,5-dimethoxyphenyl)quinazolin-2-yl]amino]oxan-4-yl]prop-2-enamide
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| 别名 |
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
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| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.97 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.97 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.97 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.9866 mL | 9.9329 mL | 19.8657 mL | |
| 5 mM | 0.3973 mL | 1.9866 mL | 3.9731 mL | |
| 10 mM | 0.1987 mL | 0.9933 mL | 1.9866 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT00651365 | Active Recruiting |
Drug: Fisogatinib (BLU-554) |
Hepatocellular Carcinoma (HCC) |
Blueprint Medicines Corporation | July 31, 2015 | Phase 1 |
| NCT04194801 | Completed | Drug: Phase Ib: Fisogatinib (BLU-554) 400mg in combination with Sugemalimab (CS1001) 1200mg Drug: Phase Ib: Fisogatinib (BLU-554) 600mg in combination with Sugemalimab (CS1001) 1200mg |
Hepatocellular Carcinoma | CStone Pharmaceuticals | December 16, 2019 | Phase 1 Phase 2 |
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TYRA-200
FGFR-IN-22
FGFR2 M537I Recombinant Human Active Protein Kinase
FGFR2 N549K Recombinant Human Active Protein Kinase
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COA
粤公网安备 44011102003439号
463611831
