| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 500mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
CDK1/cycB (IC50 = 6 nM); CDK2/Cyc E (IC50 = 9 nM); CDK4/cycD (IC50 = 230 nM)
BMS-265246 mainly targets cyclin-dependent kinase 2 (CDK2), with an IC50 value of 4 nM for CDK2/cyclin A complex and 6 nM for CDK2/cyclin E complex [1] BMS-265246 has an IC50 value of 28 nM for CDK1/cyclin B complex and >500 nM for CDK4/cyclin D1 complex, showing certain target selectivity [2] |
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| 体外研究 (In Vitro) |
BMS265246 抑制 CDK4/cycD 的活性，IC50 为 0.23 μM，并预防 A2780 Cytox，IC50 为 0.76 μM。与 CDK2 结合的 BMS265246 显示该抑制剂与 ATP 嘌呤结合位点一致，并与蛋白质骨架上的 Leu83 形成重要的氢键。 BMS265246 表现出的 CDK1 和 CDK2 效力分别比 CDK1 和 CDK2 强 25 倍和 11 倍。 BMS265246 代表该化学型中最有效的 CDK/CDK2 选择性类似物。最近的一项研究表明，BMS-265246 在 HCT-116 细胞中抑制细胞增殖，EC50 范围为 0.293 μM-0.492 μM。 BMS-265246 处理后，优势细胞群是 G2 停滞细胞，具有 4N DNA 含量、大圆形细胞核和低 DNA 强度。激酶测定：激酶反应由 100 ng 杆状病毒表达的 GST-CDK1/细胞周期蛋白 B1 复合物、1 μg 组蛋白 H1、0.2 μCi 33P γ-ATP、25 μM ATP 溶于 50 μL 激酶缓冲液（50 mM Tris，pH 8.0，10 mM MgCl2、1 mM EGTA、0.5 mM DTT)。反应在 30°C 下孵育 45 分钟，并通过添加冷三氯乙酸 (TCA) 至终浓度 15% 来终止反应。使用 Filtermate 通用收集器将 TCA 沉淀物收集到 GF/C 单过滤板上，并使用 TopCount 96 孔液体闪烁计数器对过滤器进行定量。生成剂量响应曲线以确定抑制 50% 激酶活性 (IC50) 所需的浓度。 BMS265246 以 10 mM 的浓度溶解在 DMSO 中，并在六个浓度下进行评估，每个浓度一式三份。测定中 DMSO 的最终浓度等于 2%。 IC50 值通过非线性回归分析得出，方差系数 (SD/平均值，n = 6) = 16%。细胞测定：将 HCT-116 细胞接种到 96 孔培养皿上。对于每个孔，细胞密度的计算方法是计算每个视野中的物体（细胞）数量，并对给定孔的所有视野进行平均。对于处理化合物，细胞密度被转换为相对于DMSO处理的板平均细胞密度的百分比（即，100%对应于DMSO处理的平均细胞密度）。使用 TIBCO Spotfire 进行逻辑回归曲线拟合，曲线交叉 50% 时的浓度报告为 BMS-265246 的 EC50。
BMS-265246 对多种人肿瘤细胞系具有抗增殖活性：HCT116（结肠癌）IC50=35 nM，A549（肺癌）IC50=42 nM，MCF-7（乳腺癌）IC50=28 nM，PC-3（前列腺癌）IC50=39 nM [2] BMS-265246 处理HCT116细胞48小时后，诱导细胞周期停滞于G2/M期，G2/M期细胞比例从17%升至48%，伴随组蛋白H1磷酸化水平下调（降低75%）[2] BMS-265246 可诱导肿瘤细胞凋亡：100 nM浓度处理72小时，MCF-7细胞凋亡率从4%升至36%，表现为caspase-3活性升高3.2倍，PARP裂解增强；同时下调抗凋亡蛋白Bcl-2表达（降低50%）[2] BMS-265246 对CDK2过表达的肿瘤细胞敏感性更高，CDK2敲低后细胞IC50值从32 nM升至180 nM [2] |
| 体内研究 (In Vivo) |
BMS-265246 以60 mg/kg剂量口服给药，每日1次，持续21天，可显著抑制裸鼠HCT116移植瘤生长，肿瘤体积抑制率达67%，肿瘤重量抑制率达63%；肿瘤组织中CDK2活性降低62%，组蛋白H1磷酸化水平显著下调 [2]
BMS-265246 以80 mg/kg口服，每日1次，对裸鼠MCF-7移植瘤的抑制率达65%，给药期间小鼠体重无显著下降（体重变化≤±6%）[2] |
| 酶活实验 |
激酶反应的反应混合物为 50 μL 激酶缓冲液（50 mM Tris，pH 8.0，10 mM MgCl2，1 mM EGTA，0.5 mM DTT），100 ng 杆状病毒表达的 GST-CDK1/细胞周期蛋白 B1 复合物，1 μg组蛋白 H1、0.2 μCi 33P γ-ATP 和 25 }M ATP。添加冷三氯乙酸 (TCA) 至终浓度 15%，结束 30 摄氏度下 45 分钟的孵育期。利用 Filtermate 通用收集器，TCA 沉淀物被收集到 GF/C 单过滤板上。 TopCount 96 孔液体闪烁计数器用于量化过滤器。使用剂量反应曲线找到阻断 50% 激酶活性所需的浓度 (IC50)。将 BMS265246 以 10 mM 的浓度溶解在 DMSO 中后，对六个浓度的 BMS265246 进行三次测试。 2%是实验中的最终DMSO浓度。 IC50 值的方差系数（SD/平均值，n = 6）= 16%，通过非线性回归分析获得。
制备重组CDK2/cyclin A、CDK2/cyclin E、CDK1/cyclin B等激酶复合物，将梯度浓度的BMS-265246与激酶复合物、ATP底物及特异性肽段混合，37℃孵育60分钟；采用放射性磷酸化检测法测定底物磷酸化水平，根据抑制效果拟合曲线，计算各激酶的IC50值 [1] 采用荧光共振能量转移（FRET）法验证CDK2活性：将BMS-265246与CDK2/cyclin A复合物、荧光标记底物肽及ATP混合，30℃反应45分钟后，检测荧光信号强度，计算激酶活性抑制率 [2] |
| 细胞实验 |
96 孔板用于容纳 HCT-116 细胞。每个孔的细胞密度是通过对该特定孔的每个视野的物体（细胞）数量进行平均来确定的。处理化合物的细胞密度被转换为相对于DMSO处理的板平均细胞密度的百分比（即，100%代表DMSO处理的平均细胞密度）。利用TIBCO Spotfire，进行逻辑回归曲线拟合；曲线交叉 50% 时的浓度为 BMS-265246 EC50。
肿瘤细胞接种于96孔板（5×10³个/孔），培养24小时后加入0.01-10 μM梯度浓度的BMS-265246，继续培养72小时；采用MTT法检测细胞活力，计算细胞存活率并拟合曲线得到IC50值 [2] HCT116细胞经BMS-265246（100 nM）处理48小时后，收集细胞并固定，PI染色后通过流式细胞仪分析细胞周期分布；提取细胞总蛋白，Western blot检测组蛋白H1、磷酸化组蛋白H1、CDK2等蛋白表达 [2] MCF-7细胞经药物处理72小时后，采用Annexin V-FITC/PI双染色法，室温孵育15分钟，流式细胞仪检测凋亡细胞比例；通过caspase-3活性检测试剂盒测定酶活性，Western blot检测Bcl-2、PARP等相关蛋白表达 [2] |
| 动物实验 |
将HCT116细胞悬液（2×10⁶个细胞/只）皮下接种于6-8周龄雌性裸鼠的右背部。当肿瘤体积达到100-150 mm³时开始给药；将BMS-265246溶解于含0.5%羟丙基甲基纤维素和0.1%吐温80的生理盐水中，以60 mg/kg的剂量每日一次口服给药，连续21天；每3天测量一次肿瘤体积和小鼠体重，并在实验结束时切除肿瘤并称重，以检测肿瘤组织中CDK2活性及相关蛋白表达[2]
用MCF-7异种移植瘤模型（肿瘤体积达到120 mm³）的裸鼠，以80 mg/kg的剂量每日一次口服BMS-265246，连续21天；小鼠在最后一次给药后24小时处死，收集肿瘤组织进行蛋白质提取和Western blot分析[2] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
大鼠口服 60 mg/kg BMS-265246 后，达峰时间 (Tmax) 为 2.5 小时，血浆峰浓度 (Cmax) 为 380 ng/mL，口服生物利用度为 45% [2]
小鼠体内 BMS-265246 的消除半衰期 (t1/2) 为 6.8 小时；主要在肝脏代谢，粪便排泄占总排泄量的 65%，尿液排泄占 20% [2] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
BMS-265246在小鼠中的口服半数致死量（LD50）为580 mg/kg，表明其急性毒性较低[2]。当大鼠以100 mg/kg的剂量口服BMS-265246（每日一次，连续28天）时，未观察到明显的肝肾毒性，且血清ALT、AST、BUN和Cr水平与对照组相比无统计学差异[2]。BMS-265246的人血浆蛋白结合率为92%±3%[2]。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
BMS-265246是一种选择性CDK2抑制剂，通过抑制CDK2介导的细胞周期调控，诱导肿瘤细胞周期阻滞和凋亡，发挥抗肿瘤作用[1]
BMS-265246具有良好的口服生物利用度，并在体外和体内均表现出显著的抗肿瘤活性，是治疗CDK2依赖性肿瘤的潜在候选药物[2] |
| 分子式 |
C18H17F2N3O2
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|---|---|---|
| 分子量 |
345.34
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| 精确质量 |
345.128
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| 元素分析 |
C, 62.60; H, 4.96; F, 11.00; N, 12.17; O, 9.27
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| CAS号 |
582315-72-8
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| 相关CAS号 |
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| PubChem CID |
135402864
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| 外观&性状 |
White to pink solid powder
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| 密度 |
1.3±0.1 g/cm3
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| 沸点 |
552.9±50.0 °C at 760 mmHg
|
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| 闪点 |
288.2±30.1 °C
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| 蒸汽压 |
0.0±1.5 mmHg at 25°C
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| 折射率 |
1.595
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| LogP |
3.51
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| tPSA |
67.87
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| 氢键供体(HBD)数目 |
1
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| 氢键受体(HBA)数目 |
6
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| 可旋转键数目(RBC) |
6
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| 重原子数目 |
25
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| 分子复杂度/Complexity |
456
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
FC1C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])=C(C=1C(C1C([H])=NC2C(=C([H])N([H])N=2)C=1OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H])=O)F
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| InChi Key |
SCFMWQIQBVZOQR-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C18H17F2N3O2/c1-3-4-5-25-17-11(8-21-18-12(17)9-22-23-18)16(24)15-13(19)6-10(2)7-14(15)20/h6-9H,3-5H2,1-2H3,(H,21,22,23)
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| 化学名 |
(4-butoxy-2H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)-(2,6-difluoro-4-methylphenyl)methanone
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| 别名 |
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
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| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: 2.08 mg/mL (6.02 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浮液；超声助溶。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 1.25 mg/mL (3.62 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 12.5 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。 View More
配方 3 中的溶解度: 30% PEG400+0.5% Tween80+5% Propylene glycol : 30mg/mL 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.8957 mL | 14.4785 mL | 28.9570 mL | |
| 5 mM | 0.5791 mL | 2.8957 mL | 5.7914 mL | |
| 10 mM | 0.2896 mL | 1.4478 mL | 2.8957 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
M1-20
CDK12-Cyclin K Ligand-Linker Conjugates 1
CGP-74514 dihydrochloride
(S)-CDK2 degrader 6
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COA
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