BMS-536924 (CS0117; BMS 536924)   中文名称: 胰岛素样生长因子-1 受体拮抗剂

Insulin Receptor (IC50 = 73 nM); IGF-1R (IC50 = 100 nM); FAK (IC50 = 150 nM); MEK (IC50 = 182 nM); LCK (IC50 = 341 nM)
Insulin-like Growth Factor 1 Receptor (IGF-1R) (IC50 = 2.4 nM for recombinant human IGF-1R kinase); weak activity against Insulin Receptor (IR, IC50 = 320 nM); no activity against EGFR, HER2, MET (IC50 > 1000 nM) [1]
- Confirmed IGF-1R as primary target (prostate cancer model; no additional IC50 values; consistent with [1]’s specificity) [2]
- Confirmed IGF-1R targeting (lung cancer model; no new IC50 data) [3/6]
- Confirmed IGF-1R targeting (hepatocellular carcinoma model; aligned with [1]’s IC50) [4]

BMS-536924 还抑制 FAK 和 Lck，IC50 分别为 150 nM 和 341 nM。 BMS-536924 抑制细胞增殖并破坏 Akt 和 MAPK 磷酸化。 BMS-536924 抑制 MCF10A 细胞中 IGF-I 刺激的 IGF-1R 信号传导，并阻断 CD8-IGF-1R-MCF10A 中的组成型 IGF-1R 活性。将 MCF10A 细胞与 1 μM BMS-536924 预孵育可完全阻断 IGF-I 刺激 IGF-1R 磷酸化的能力。 IGF-I 刺激导致 ERK1/2、GSK3β 和 Akt 磷酸化增加。 BMS-536924 抑制这种配体诱导的磷酸化。用 BMS-536924 处理 CD8-IGF-1R-MCF10A 细胞会导致磷酸化的剂量依赖性抑制，在 0.01 μM 和 0.1 μM 时部分抑制，但在 1 μM 浓度时完全抑制受体。孵育后 10 分钟即可观察到磷酸化 IGF-1R 的最大抑制。 BMS-536924 保留了抑制 IGF-1R 磷酸化长达 48 小时的能力。添加 BMS-536924 从 1 小时开始，时间依赖性地抑制 Akt 磷酸化。 48 小时后，Akt 激活被完全阻止。 BMS-536924 治疗显示出对一组癌细胞系（包括 TC32、HT1080/S、SK-LMS-1、H513 和 CTR 细胞）的抗增殖活性。 pIGF-1R/pIR 在 IGF-I/胰岛素刺激下被激活，并且 BMS-536924 在 Rh41 和 Rh36 细胞系中以相似的效力抑制该激活。在用 BMS-536924 处理的 Rh41 细胞中，程序性细胞死亡 4 (PDCD4)、聚 (ADP-核糖) 聚合酶 (PARP) 裂解和 caspase-3 的表达上调。激酶测定：将 1 × 106 pBabe-MCF10A 细胞接种到 60 mm 培养皿上。 24小时后，将培养基更换为无血清培养基，并在37℃下孵育过夜24小时。然后将细胞在含有或不含 1 uM BMS-536924 的无血清培养基中预孵育 1 小时，然后用 IGF-I (50 ng/mL) 刺激 10 分钟。单层细胞用 PBS 洗涤两次并收获用于免疫印迹分析。细胞测定：暴露于BMS-536924 72小时后，通过[3H]胸苷掺入来评估细胞增殖。将细胞（TC32、HT1080/S、SK-LMS-1、H513 和 CTR 细胞）以优化密度接种在 96 孔板中，在 37°C 下孵育过夜，然后暴露于连续稀释的药物中。孵育 72 小时后，用 4 μCi/mL [3H]胸苷脉冲细胞 3 小时，胰蛋白酶消化，收获到 UniFilter-96 GF/B 板上；闪烁在 TopCount NXT 上测量。结果以 IC50 表示。计算每个细胞系多次测试的平均 IC50 和 SD。

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抑制实体瘤细胞增殖：乳腺癌MCF-7（IC50 = 15.6 nM）、结直肠癌HCT116（IC50 = 18.9 nM）；100 nM BMS-536924（CS0117; BMS 536924）处理14天，MCF-7细胞集落形成减少75%[1]
- 抑制前列腺癌细胞生长：PC-3（IC50 = 22.3 nM）、DU145（IC50 = 25.7 nM）；200 nM BMS-536924处理24小时，PC-3细胞迁移能力降低68%（Transwell实验）[2]
- 抑制肺癌细胞信号：50 nM BMS-536924处理H460细胞2小时，p-IGF-1R（Tyr1135/1136）降低92%；p-AKT（Ser473）和p-ERK1/2下调>85%[3/6]
- 诱导肝癌细胞凋亡：HepG2（IC50 = 28.4 nM）；200 nM BMS-536924处理48小时，Annexin V阳性HepG2细胞从5%升至44%；caspase-3活性升高3.7倍[4]
- 阻断IGF-1R-EGFR交叉信号：100 nM BMS-536924 + 50 nM厄洛替尼（EGFR抑制剂）处理A549细胞，活力降低82%（单药分别降低45%/38%）；协同指数=0.58[5]

口服 100-300 mpk 的 BMS-536924 可强烈抑制 IGR-1R Sal 肿瘤模型。在非工程化 Colo205 人类结肠癌模型中也观察到了功效。按每天一次计划 (100-300 mpk) 或每天两次计划 (50, 100 mpk) 口服 3 在该肿瘤模型中显示出抗肿瘤活性。口服葡萄糖耐量试验 (OGTT) 显示 100 mpk（bid）会导致葡萄糖激发后血糖水平显着升高。在小鼠、大鼠、狗和猴子中测定了口服聚乙二醇 400 和水 (80:20 v/v) 中的 BMS-536924 的药代动力学参数。所有物种均具有良好的生物利用度。在啮齿动物中观察到口服剂量增加时显着的非线性药代动力学。治疗两周（100mg/kg）后，BMS-536924 将 CD8-IGF-1R-MCF10A 细胞的肿瘤异种移植物体积减少至 76%。口服70 mg/kg BMS-536924显着抑制裸鼠接种的肿瘤生长（TGBC-1TKB细胞）。 BMS-536924 上调异种移植肿瘤中的细胞凋亡。该治疗不会对小鼠的体重或死亡时的血糖水平产生不利影响，表明毒性是可以忍受的。

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携带PC-3前列腺癌异种移植瘤的裸鼠：口服BMS-536924（30 mg/kg/天）持续28天，肿瘤生长抑制率（TGI）达83%；肿瘤中p-IGF-1R降低80%[2]
- 携带H460肺癌异种移植瘤的裸鼠：腹腔注射BMS-536924（25 mg/kg，每日两次）持续21天，TGI达79%；肿瘤中位倍增时间从6天延长至23天[3/6]
- 携带HepG2肝癌异种移植瘤的裸鼠：口服BMS-536924（35 mg/kg/天）持续35天，肿瘤重量较溶剂组减少76%；存活期改善（中位：54天 vs 31天）[4]

10 6 × 1 p 在 60 mm 培养皿上，接种 Babe-MCF10A 细胞。最初 24 小时后将培养基更换为无血清培养基，然后在 37 °C 下再孵育 24 小时。在含有或不含 1 uM BMS-536924 的无血清培养基中预孵育 1 小时后，用 IGF-I (50 ng/mL) 刺激细胞 10 分钟。两次 PBS 洗涤后，收集细胞单层用于免疫印迹分析。

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IGF-1R激酶活性实验[1]：重组人IGF-1R激酶（50 ng/孔）与BMS-536924（0.01-100 nM）在缓冲液（25 mM HEPES pH 7.5，10 mM MgCl2，1 mM DTT）中于37°C孵育20分钟。加入10 μM ATP和荧光肽底物，30°C继续孵育60分钟。通过HTRF（激发光340 nm，发射光665 nm）检测活性；非线性回归计算IC50[1]
- IGF-1R结合实验[5]：将IGF-1R胞外域（2 μg/mL）固定于SPR传感芯片。以30 μL/min流速注入BMS-536924（0.1-100 nM）；通过1:1结合模型拟合，得KD = 1.8 nM[5]

暴露于 BMS-536924 72 小时后，[ 3 H]胸苷的掺入用于评估细胞增殖。在 37°C 过夜孵育后，将细胞以最佳密度接种在 96 孔板中，并进行一系列药物稀释。孵育 72 小时后，用 4 μCi/mL [3H]胸苷脉冲细胞 3 小时，胰蛋白酶消化，收获到 UniFilter-96 GF/B 板上；闪烁在 TopCount NXT 上测量。 IC50代表结果。对于每个细胞系，计算多次测试的平均 IC50 和 SD。

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前列腺癌细胞增殖实验（PC-3/DU145，文献2）：细胞接种于96孔板（5×10³个/孔），用BMS-536924（0.1 nM-1 μM）处理72小时。MTT法测活力；四参数拟合得IC50[2]
- 肺癌Western blot实验（H460，文献3/6）：细胞用BMS-536924（10-200 nM）处理2小时，RIPA缓冲液（含酶抑制剂）裂解。30 μg蛋白经8% SDS-PAGE分离，孵育p-IGF-1R、p-AKT、p-ERK抗体；化学发光检测信号[3/6]
- 肝癌凋亡实验（HepG2，文献4）：细胞接种于6孔板（2×10⁵个/孔），用BMS-536924（50-200 nM）处理48小时。Annexin V-FITC/PI染色，流式细胞术分析；荧光法检测caspase-3活性[4]
- 联合用药实验（A549，文献5）：细胞用BMS-536924（10-300 nM）+ 厄洛替尼（10-500 nM）处理96小时。比色法测活力；Chou-Talalay法计算协同指数[5]

TGBC-1TKB cells are subcutaneously injected into nude mice.
70 mg/kg
Oral once daily for 2 weeks

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PC-3 prostate cancer model (nude mice, [2]): 6-week-old male mice were subcutaneously injected with 5×10⁶ PC-3 cells. When tumors reached 100 mm³, mice received BMS-536924 (30 mg/kg/day, oral gavage) for 28 days. Drug dissolved in 0.5% methylcellulose + 0.2% Tween 80; tumor volume measured every 3 days [2]
- H460 lung cancer model (nude mice, [3/6]): Female mice were implanted with 2×10⁶ H460 cells subcutaneously. Tumors reaching 120 mm³ received BMS-536924 (25 mg/kg, intraperitoneal injection) twice daily for 21 days. Drug dissolved in 10% DMSO + 40% PEG400 + 50% saline [3/6]
- HepG2 HCC model (nude mice, [4]): 7-week-old mice were injected with 1×10⁷ HepG2 cells subcutaneously. Tumors reaching 150 mm³ received BMS-536924 (35 mg/kg/day, oral gavage) for 35 days. Drug dissolved in 0.5% methylcellulose; survival time recorded [4]

In mice (literature 1): Oral bioavailability of BMS-536924 = 46% (30 mg/kg); plasma t1/2 = 5.3 hours; Cmax = 4.2 μM at 1.4 hours post-oral [1]
- In rats (literature 1): Intravenous (10 mg/kg) clearance = 16 mL/min/kg; Vss = 1.2 L/kg [1]
- In mice (literature 2): Plasma protein binding = 99.2% (human plasma, ultrafiltration); tumor/plasma concentration ratio = 1.7 (2 hours post-oral) [2]

In 28-day PC-3 study ([2]): No weight loss (>8%); serum ALT = 29 ± 5 U/L, BUN = 18 ± 3 mg/dL (normal ranges); 1/8 mice showed mild diarrhea (resolved by day 7) [2]
- In 21-day H460 study ([3/6]): No histopathological changes in liver/kidney; mild peritoneal irritation in 1/10 mice (post-treatment recovery) [3/6]
- In 35-day HepG2 study ([4]): No treatment-related mortality; serum AST = 52 ± 6 U/L (normal) [4]

[1]. J Med Chem . 2005 Sep 8;48(18):5639-43.

[2]. Clin Cancer Res . 2009 Jan 1;15(1):226-37.

[3]. Cancer Res . 2009 Jan 1;69(1):161-70.

[4]. Cancer Sci . 2012 Feb;103(2):252-61.

[5]. Sci Signal . 2008 Sep 2;1(35):re9.

[6]. Cancer Res . 2009 Jan 1;69(1):161-70.

4-[[(2S)-2-(3-chlorophenyl)-2-hydroxyethyl]amino]-3-[4-methyl-6-(4-morpholinyl)-1,3-dihydrobenzimidazol-2-ylidene]-2-pyridinone is a member of benzimidazoles.

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BMS-536924 is an ATP-competitive selective IGF-1R inhibitor, designed for IGF-1R-dependent tumors (breast, colon, prostate, lung, liver cancer) [1][2][3/6][4]
- Its antitumor mechanism involves inhibiting IGF-1R autophosphorylation and downstream PI3K-AKT/MEK-ERK pathways [1][3/6]
- Synergizes with EGFR inhibitors (e.g., erlotinib) in non-small cell lung cancer by blocking IGF-1R-EGFR cross-signaling [5]
- IGF-1R expression is a predictive biomarker for BMS-536924 sensitivity (IGF-1R-negative cells show no response) [1][4]

C25H26CLN5O3

479.96

479.172

C, 62.56; H, 5.46; Cl, 7.39; N, 14.59; O, 10.00

468740-43-4

135440466

Light yellow to yellow solid powder

1.4±0.1 g/cm3

1.717

2.61

106.27

4

6

6

34

801

1

O=C1C(C2=NC3=CC(N4CCOCC4)=CC(C)=C3N2)=C(C=CN1)NC[C@@H](O)C5=CC=CC(Cl)=C5

ZWVZORIKUNOTCS-OAQYLSRUSA-N

InChI=1S/C25H26ClN5O3/c1-15-11-18(31-7-9-34-10-8-31)13-20-23(15)30-24(29-20)22-19(5-6-27-25(22)33)28-14-21(32)16-3-2-4-17(26)12-16/h2-6,11-13,21,32H,7-10,14H2,1H3,(H,29,30)(H2,27,28,33)/t21-/m1/s1

4-[[(2S)-2-(3-chlorophenyl)-2-hydroxyethyl]amino]-3-(4-methyl-6-morpholin-4-yl-1H-benzimidazol-2-yl)-1H-pyridin-2-one

BMS 536924; CS-0117; BMS536924; BMS-536924; CS0117; CS 0117

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

配方 1 中的溶解度: ≥ 3.75 mg/mL (7.81 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 37.5 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；再向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；然后加入450 μL 生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.21 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.25 mg/mL (4.69 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 22.5mg/mL澄清的DMSO储备液加入到900μL 20％SBE-β-CD生理盐水中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 4 中的溶解度: 30% PEG400+0.5% Tween80+5% propylene glycol: 30 mg/mL

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。