BMS-777607 (BMS-817378; ASLAN-002)

别名: ASLAN 002; BMS 817378; BMS 777607; ASLAN-002; ASLAN002; BMS-817378; BMS817378; BMS-777607; BMS777607; ASLAN-002; N-(4-(2-Amino-3-chloropyridin-4-yloxy)-3-fluorophenyl)-4-ethoxy-1-(4-fluorophenyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide; ASLAN002;

目录号: V0594 纯度: ≥98%

COA 产品数据产品说明书 SDS

BMS-777607（也称为 BMS817378；ASLAN002）是一种口服生物可利用的酪氨酸激酶 c-Met 抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。

BMS-777607 (BMS-817378; ASLAN-002) CAS号: 1025720-94-8
产品类别: c-MET

产品仅用于科学研究，不针对患者销售

规格	价格	库存	数量
10 mM * 1 mL in DMSO
1mg
5mg
10mg
25mg
50mg
100mg
250mg
500mg
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Nature 2024 Dec 18.

Nature 2021, 597(7874):119-125.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

Science Adv 2022: 8, eabm9427.

Nat Neurosci 2024, 27:1468-1474.

Nat Metab 2024, 6: 1108-1127.

Cell Stem Cell 2024, 31:106-126.e13.

Nature 597, 119–125 (2021)

Cell Stem Cell 2020,26(6):845-861.e12.

Science Trans Med 2023,15(701):eadd7872.

STTT 2023,8(1):91.

Cell Reports 2023,42(4):112313

Science Trans Med 2023, 15: eadd7872.

Cancer Cell 2021,39(4):529-547.e7.

Cancer Discov 2022,12(4):1106-1127.

Immunity 2023,56(3):620-634.e11.

Immunity 2024,57:2651-2668.e12.

J Am Chem Soc 2022,144:21831-21836.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

Science Adv 2022:8,eabm9427.

Nature 2021,597(7874):119-125.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

PNAS Nexus 2022,1(3):pgac063.

ACS Nano 2023,17(10):9110-9125.

Biomaterial 2023 Sep16:302:122333.

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批次：

纯度: ≥98%

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产品描述

BMS-777607（也称为 BMS817378；ASLAN002）是一种口服生物可利用的酪氨酸激酶 c-Met 抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。它抑制 c-Met、Axl、Ron 和 Tyro3，在无细胞测定中 IC50 分别为 3.9 nM、1.1 nM、1.8 nM 和 4.3 nM，并且抑制 Met 的选择性比 Lck、VEGFR-2 和 TrkA 高 40 倍/B。

生物活性&实验参考方法

靶点	c-Met (IC50 = 3.9 nM); Axl (IC50 = 1.1 nM); Ron (IC50 = 1.8 nM); Tyro3 (IC50 = 4.3 nM)
体外研究 (In Vitro)	体外活性：BMS-777607 是一种选择性 ATP 竞争性 Met 激酶抑制剂，可有效阻断 c-Met 的自磷酸化，在 GTL-16 细胞裂解物中 IC50 为 20 nM，并表现出对 Met 驱动的肿瘤细胞系增殖的选择性抑制，如GTL-16细胞系、H1993和U87。 BMS-777607 在 PC-3 和 DU145 前列腺癌细胞中抑制肝细胞生长因子 (HGF) 触发的 c-Met 自磷酸化，IC50 <1 nM。 BMS 777607 对肿瘤细胞生长影响不大，但对 PC-3 和 DU145 细胞中 HGF 诱导的细胞散射具有抑制作用，在 0.5 μM 时几乎完全抑制。 BMS 777607 还以剂量依赖性方式抑制两种细胞系中受刺激的细胞迁移和侵袭 (IC50 < 0.1 μM)。将 BMS 777607 (~10 μM) 应用于高度转移的鼠 KHT 细胞 2 小时，可有效消除自磷酸化 c-Met 的基础水平，IC50 为 10 nM，而不影响总 c-Met，从而对自磷酸化 c-Met 产生剂量依赖性抑制。下游信号分子包括 ERK、Akt、p70S6K 和 S6。用 BMS-777607 (~1 μM) 处理 24 小时，在纳摩尔范围内的剂量下可有效抑制 KHT 细胞的分散、运动和侵袭，这与 MET 基因敲低有关，并适度影响细胞增殖和集落形成。激酶测定：激酶反应由杆状病毒表达的 GST-Met、3 μg 聚 (Glu/Tyr)、0.12 μCi 33P γ-ATP、1 μM ATP 溶于 30 μL 激酶缓冲液（20 mM Tris-Cl、5 mM MnCl2）组成，0.1 mg/mL BSA，0.5 mM DTT）。反应在 30°C 下孵育 1 小时，并通过添加冷三氯乙酸 (TCA) 至终浓度 8% 来终止反应。使用 Filtermate 通用收集器将 TCA 沉淀物收集到 GF/C 单过滤板上，并使用 TopCount 96 孔液体闪烁计数器对过滤器进行定量。生成剂量响应曲线以确定抑制 50% 底物磷酸化所需的浓度 (IC50)。 BMS 777607 以 10 mM 的浓度溶解在二甲基亚砜 (DMSO) 中，并在 10 个浓度下进行评估，一式两份。细胞测定：将KHT细胞暴露于BMS 777607系列稀释液中96小时，然后分别使用MTT测定和台盼蓝排除法测定细胞增殖和细胞死亡。 KHT 细胞集落与 BMS 777607 一起孵育 24 小时，然后用结晶紫 (0.1%) 染色并拍照以评估细胞散射。使用灭菌的 1 ml 移液器吸头在汇合的 KHT 细胞单层上划出 2 mm 划痕，然后用 BMS-777607 处理 24 小时，然后在 4 个随机视野中计数迁移到裸露区域的细胞数量以进行评估细胞迁移。为了检查细胞侵袭，将预先装载有基质胶的商业 Transwell 插入物（8 μm 孔膜）与无血清培养基在存在或不存在 BMS 777607 的情况下在 37 °C 下孵育 2 小时，以使基质胶再水化。然后将悬浮在无血清培养基中的细胞加载到顶室（5×103/插入物）上，并在下室中使用完全培养基（含有10％FBS）作为化学引诱剂。孵育24小时后，除去基质胶并用结晶紫对插入物进行染色。对过滤器底部的入侵细胞进行拍照和计数。
体内研究 (In Vivo)	口服 BMS 777607 (6.25-50 mg/kg) 可显着减少无胸腺小鼠中 GTL-16 人类肿瘤异种移植物的肿瘤体积，且未观察到毒性。注射 BMS 777607（25 mg/kg/天）可减少 KHT 肺肿瘤结节的数量 (28.3%)，改善形态学出血，并显着损害注射的 6-8 周龄雌性 C3H/HeJ 小鼠的转移表型与对照治疗相比，啮齿动物纤维肉瘤 KHT 细胞没有明显的全身毒性。与载体对照相比，低剂量的 BMS 777607 (10 mg/kg) 也对肺结节形成有轻微但不显着的抑制作用。
酶活实验	激酶反应包含 30 μL 激酶缓冲液（20 mM Tris-Cl、5 mM MnCl2、0.1 mg/mL BSA、0.5 mM DTT）、3 μg 聚（Glu/Tyr）、0.12 μCi ³³P γ-ATP 和杆状病毒表达的 1 μM ATP。添加冷三氯乙酸 (TCA)，终浓度为 8%，30 °C 孵育 1 小时后结束反应。 Filtermate 通用收集器用于将 TCA 沉淀收集到 GF/C unifilter 板上，并使用 TopCount 96 孔液体闪烁计数器对过滤器进行定量。为了找到阻止 50% 底物磷酸化所需的浓度，创建了剂量响应曲线 (IC50)。将 BMS 777607 以 10 mM 的浓度溶解在二甲基亚砜 (DMSO) 中，并在十种浓度下进行评估，一式两份。
细胞实验	MTT 测定和台盼蓝排除法用于测定 KHT 细胞经 BMS 777607 连续稀释 96 小时后的增殖和死亡。将 BMS 777607 添加到 KHT 细胞集落中，孵育 24 小时后，将集落用结晶紫 (0.1%) 染色并用相机捕获以测量细胞的散射。使用无菌 1 毫升移液器尖端在汇合的 KHT 细胞单层上制作 2 毫米切口。然后用 BMS-777607 处理单层细胞一整天。为了评估细胞迁移，随机计算四个相邻视野中移动到裸露区域的细胞数量。无论是否存在 BMS 777607，预装载有 Matrigel 的商业 Transwell 插入物（8 μm 孔膜）与无血清培养基在 37 °C 下孵育两小时，以使 Matrigel 重新水合。这允许检查细胞侵袭。随后，将悬浮在无血清培养基中的细胞插入上室（5 × 10³/插入），而下室则用作含有 10% FBS 的完全培养基的化学引诱剂。 24 小时孵育期后，取下基质胶并用结晶紫对插入物进行染色。对过滤器底部的侵入细胞进行计数并拍照。
动物实验	Male Balb/C mice are used to study the pharmacokinetics of BMS 777607. After an overnight fast, two groups of animals (N = 6 per group; 20–25 g) receive BMS 777607 either by gavage (10 mg/kg) or as an intravenous (IV) bolus dose (5 mg/kg) through the tail vein. Six hours after the dose, the mice are fed. Retro-orbital bleeding is used to collect blood samples (about 0.2 mL) at 0.05 (or 0.25 for oral), 0.5, 1, 3, 6, 8, and 24 hours after the dose. A composite pharmacokinetic profile is produced by blenching half of the animals in each group at 0.05 (or 0.25 for oral), 1, 6, and 24 hours, and the other half at 0.5, 3, and 8 hours (3 mice per time point). Serum is obtained by allowing blood samples to coagulate and centrifuging them at 4°C (1500–2000 ×g). Before being analyzed by LC/MS/MS, serum samples are kept at about 20°C.
参考文献	[1]. J Med Chem . 2009 Mar 12;52(5):1251-4. [2]. Mol Cancer Ther . 2010 Jun;9(6):1554-61. [3]. Clin Exp Metastasis . 2012 Mar;29(3):253-61. [4]. J Med Chem . 2008 Sep 11;51(17):5330-41.
其他信息	N-[4-[(2-amino-3-chloro-4-pyridinyl)oxy]-3-fluorophenyl]-4-ethoxy-1-(4-fluorophenyl)-2-oxo-3-pyridinecarboxamide is an aromatic amide. BMS-777607 has been investigated for the basic science of Malignant Solid Tumour. MET Tyrosine Kinase Inhibitor BMS-777607 is an inhibitor of MET tyrosine kinase with potential antineoplastic activity. MET tyrosine kinase inhibitor BMS-777607 binds to c-Met protein, or hepatocyte growth factor receptor (HGFR), preventing binding of hepatocyte growth factor (HGF) and disrupting the MET signaling pathway; this agent may induce cell death in tumor cells expressing c-Met. c-Met, a receptor tyrosine kinase overexpressed or mutated in many tumor cell types, plays an important role in tumor cell proliferation, survival, invasion, and metastasis, and in tumor angiogenesis.

*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性

化学信息 & 存储运输条件

分子式	C25H19CLF2N4O4
分子量	512.89
精确质量	512.106
元素分析	C, 58.54; H, 3.73; Cl, 6.91; F, 7.41; N, 10.92; O, 12.48
CAS号	1025720-94-8
相关CAS号	1025720-94-8; 1196681-44-3 (deleted);
PubChem CID	24794418
外观&性状	White solid powder
密度	1.5±0.1 g/cm3
沸点	667.9±55.0 °C at 760 mmHg
闪点	357.7±31.5 °C
蒸汽压	0.0±2.0 mmHg at 25°C
折射率	1.672
LogP	4.86
tPSA	112.69
氢键供体(HBD)数目	2
氢键受体(HBA)数目	8
可旋转键数目(RBC)	7
重原子数目	36
分子复杂度/Complexity	867
定义原子立体中心数目	0
SMILES	ClC1C(N([H])[H])=NC([H])=C([H])C=1OC1C([H])=C([H])C(=C([H])C=1F)N([H])C(C1=C(C([H])=C([H])N(C2C([H])=C([H])C(=C([H])C=2[H])F)C1=O)OC([H])([H])C([H])([H])[H])=O
InChi Key	VNBRGSXVFBYQNN-UHFFFAOYSA-N
InChi Code	InChI=1S/C25H19ClF2N4O4/c1-2-35-19-10-12-32(16-6-3-14(27)4-7-16)25(34)21(19)24(33)31-15-5-8-18(17(28)13-15)36-20-9-11-30-23(29)22(20)26/h3-13H,2H2,1H3,(H2,29,30)(H,31,33)
化学名	N-[4-(2-amino-3-chloropyridin-4-yl)oxy-3-fluorophenyl]-4-ethoxy-1-(4-fluorophenyl)-2-oxopyridine-3-carboxamide
别名	ASLAN 002; BMS 817378; BMS 777607; ASLAN-002; ASLAN002; BMS-817378; BMS817378; BMS-777607; BMS777607; ASLAN-002; N-(4-(2-Amino-3-chloropyridin-4-yloxy)-3-fluorophenyl)-4-ethoxy-1-(4-fluorophenyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide; ASLAN002;
HS Tariff Code	2934.99.9001
存储方式	Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month
运输条件	Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

溶解度数据

溶解度 (体外实验)

DMSO: ~47 mg/mL (~91.6 mM)

Water: <1 mg/mL

Ethanol: <1 mg/mL

溶解度 (体内实验)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.87 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.87 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.87 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液添加到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

配方 4 中的溶解度: 4% DMSO+30% PEG 300+ddH2O: 5 mg/mL

请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。

制备储备液		1 mg	5 mg	10 mg
	1 mM	1.9497 mL	9.7487 mL	19.4974 mL
	5 mM	0.3899 mL	1.9497 mL	3.8995 mL
	10 mM	0.1950 mL	0.9749 mL	1.9497 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器

质量

浓度

体积

分子量*

计算重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度

参见示例

使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？

在分子量（MW）框中输入350.26
在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
单击“计算”按钮
答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。

浓度 (起始)

体积 (起始)

浓度 (终)

体积 (终)

计算重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：

在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
单击“计算”按钮
答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中

分子式

分子量

g/mol

计算重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4 c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：

要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。

分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：

分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。

配液体积

质量

配液浓度

计算重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
单击“计算”按钮
答案显示在体积框中

动物体内实验配方计算器（澄清溶液）

第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）

给药剂量 mg/kg

动物平均体重 g

每只动物给药体积 μL

动物数量

第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。

% DMSO

% Tween 80

% ddH₂O

计算重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH₂O，混匀澄清。

注意： (1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

临床试验信息

NCT Number	Recruitment	interventions	Conditions	Sponsor/Collaborators	Start Date	Phases
NCT00605618	Completed	Drug: BMS-777607	Advanced Solid Tumors	Bristol-Myers Squibb	October 2012	Phase 1
NCT01721148	Completed	Drug: ASLAN002 (BMS 777607)	Malignant Solid Tumour	ASLAN Pharmaceuticals	October 2012	Phase 1

生物数据图片

BMS-777607 blocks the HGF-stimulated c-Met signaling pathways. Mol Cancer Ther. 2010 Jun;9(6):1554-61.