BMS-816336

别名: BMS-816336; BMS 816336; 1009583-20-3; (Rac)-BMS-816336; (R)-BMS-816336; HLF8J24L87; 1009583-83-8; 1-(3-hydroxyazetidin-1-yl)-2-(6-hydroxy-2-phenyl-2-adamantyl)ethanone; Ethanone, 1-(3-hydroxy-1-azetidinyl)-2-(6-hydroxy-2-phenyltricyclo(3.3.1.13,7)dec-2-yl)-; BMS816336.

目录号: V3491 纯度: ≥98%

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BMS-816336 是一种有效的口服生物活性人 11β-羟基类固醇脱氢酶 1 型 (11β-HSD1) 抑制剂，IC50 为 3.0 nM。

BMS-816336 CAS号: 1009583-20-3
产品类别: 11β-HSD

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Nature 2025, 643(8070):192-200.

Nature 2024 Dec 18.

Nature 2021, 597(7874):119-125.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

Science Adv 2022: 8, eabm9427.

Nat Neurosci 2024, 27:1468-1474.

Science Adv 2025, 11(33):eadr5199.

Nat Metab 2024, 6: 1108-1127.

Cell Stem Cell 2024, 31:106-126.e13.

Nature 597, 119–125 (2021)

Cell Stem Cell 2020,26(6):845-861.e12.

Science Trans Med 2023,15(701):eadd7872.

STTT 2023,8(1):91.

Cell Reports 2023,42(4):112313

Science Trans Med 2023, 15: eadd7872.

Cancer Cell 2021,39(4):529-547.e7.

Cancer Discov 2022,12(4):1106-1127.

Immunity 2023,56(3):620-634.e11.

Immunity 2024,57:2651-2668.e12.

J Am Chem Soc 2022,144:21831-21836.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

Science Adv 2022:8,eabm9427.

Nature 2021,597(7874):119-125.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

PNAS Nexus 2022,1(3):pgac063.

ACS Nano 2023,17(10):9110-9125.

Biomaterial 2023 Sep16:302:122333.

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生物活性&实验参考方法
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产品描述

BMS-816336 是一种有效的口服生物活性人类 11β-羟基类固醇脱氢酶 1 型 (11β-HSD1) 抑制剂，IC50 为 3.0 nM。 BMS-816336 显示出针对人 11β-羟基类固醇脱氢酶 1 型 (11β-HSD1) 酶的活性 (IC50 3.0 nM)，其选择性是人 2 型 11β-羟基类固醇脱氢酶 (11β-HSD2) 的 >10000 倍。 BMS-816336 在食蟹猴 (ED50 0.13 mpk) 和 DIO 小鼠中表现出强大的急性药效作用。 BMS-816336 在 1 期临床研究中被发现具有良好的耐受性，是治疗 2 型糖尿病、代谢综合征和其他受糖皮质激素控制的人类疾病的潜在新疗法。

生物活性&实验参考方法

靶点	11β-HSD1/11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1
体外研究 (In Vitro)	除了在治疗 II 型糖尿病方面可能的临床应用外，11β-HSD1 抑制也可能有益于预防动脉粥样硬化和认知能力下降。在 HEK 和 3T3L1 细胞中，BMS-816336 (6n-2) 抑制 11β-HSD1 酶，IC50 值分别为 37.3 和 28.6 nM [1]。
体内研究 (In Vivo)	BMS-816336 是一种可能的新型药物，用于治疗代谢综合征、2 型糖尿病和其他糖皮质激素调节的人类疾病。在 DIO 小鼠（1、3、10、30、100 mg/kg，120 分钟）和食蟹猴（ED50=0.12 mg/kg）中，BMS-816336 (6n-2) 显示出强烈的急性药效作用。在临床前物种中，其口服生物利用度为 20% 至 72%。其在人体中的预期药代动力学特性包括半衰期短和峰谷比[1]。
酶活实验	11β-HSD1 SPA酶分析[1] 采用闪烁接近法（SPA）在384孔PerkinElmer白板上检测11β-HSD1。化合物的剂量反应是用11个半对数稀释的化合物在二甲基亚砜中确定的。每孔加入0.5 μL的DMSO复合稀释液。然后加入空白缓冲液15 μL或人微粒体缓冲液15 μL，室温孵育10 min。最终微粒体蛋白浓度为1.1 μg/次。复制品在同一板上一排下一排。每孔加入3h -可的松10 μL（终浓度40 nM），旋下板搅拌，将含量物降至孔底。室温下轻摇培养4 h，加入10 μL的10 mM卡贝诺酮停止反应。将硅酸钇SPA微球偶联抗皮质醇抗体（20 μL） 0.5 mg加入板孔中，再次纺丝，室温孵育过夜。在TopCount中读取板（1分钟/孔）。数据自动上传到工具集，这是一个用于数据捕获和计算的领先评估信息学程序。图形是用Curve Master程序生成的。
动物实验	动物/疾病模型：非禁食饮食诱导的肥胖雄性小鼠[1] 剂量：1、3、10、30、100 mg/kg 给药途径：po（口服灌胃）120分钟实验结果：ED50=8.6 mg/kg，血浆EC50为0.85 μM模型[1]。小鼠体内药效学评估[1] 称量非禁食饮食诱导的肥胖雄性小鼠的体重，并将它们分成若干组（n = 6），使各组小鼠的体重无统计学差异。从小鼠尾部采集-60分钟时间点的血液样本，然后分别口服给予赋形剂或药物。载体由0.5% Methocel，0.1% Tween 80 水溶液组成。给药 60 分钟后，再次通过尾部采血，并口服给予小鼠 10 mg/kg 的 DHC。随后，所有动物分别在 DHC 给药后 30、60 和 120 分钟采血。分离血浆，使用市售酶联免疫吸附试验 (ELISA) 分析皮质酮水平。同时，也测定了末次采血样本中的药物浓度。食蟹猴体内药效学评估[1] 食蟹猴药效学研究的实验设计与上述小鼠模型非常相似。根据化合物的药代动力学，在实验开始前预定的时间点给予受试化合物。然后，给猴子给予一定剂量的底物，并在之后的不同时间点采集血样。与小鼠实验方案的一个显著区别是，尽管灵长类动物中 11β-HSD-1 的天然底物是可的松，但却使用了啮齿动物的天然底物 11-脱氢皮质酮 (DHC)。
药代性质 (ADME/PK)	静脉注射后，BMS-816336 (6n-2)在大鼠中的总血浆清除率(CLTp)较高，在小鼠和猴子中为中等，在犬中为低。表观消除半衰期估计值分别为：小鼠2小时，大鼠3小时，犬7小时，猴子6小时。BMS-816336 (6n-2)在所有受试动物中均呈血管外分布，小鼠、大鼠、犬和猴子的稳态分布容积(Vss)分别为2.0、0.5、3.0和4.2 L/kg。在小鼠中，脂肪组织中的组织/血浆浓度比平均约为0.15，但在肝脏中则呈浓度依赖性(1至56)。化合物 6n-2 被认为无法穿透小鼠的血脑屏障，因为其脑组织浓度低于定量限，且在所有研究时间点的脑/血浆比值均小于 0.1。以均质混悬液形式给药的 6n-2 的绝对口服生物利用度估计分别为：小鼠 56%，大鼠 20%，犬 72%，猴 57%。总体而言，6n-2 表现出良好的体内药代动力学特征，具有更高的峰谷比、更短的平均滞留时间 (MTR) 和更高的清除率，这使其与我们之前的两种临床化合物有显著区别。6n-2 的药代动力学特性似乎适合每日一次给药，在 24 小时内“瞬时”抑制该酶。因此，我们渴望在食蟹猴中测试该化合物对下丘脑-垂体-肾上腺轴 (HPA) 的激活作用，这项研究将在后文讨论。[1]
参考文献	[1]. Discovery of Clinical Candidate 2-((2S,6S)-2-Phenyl-6-hydroxyadamantan-2-yl)-1-(3'-hydroxyazetidin-1-yl)ethanone [BMS-816336] an Orally Active Novel Selective 11β-Hydroxysteroid Dehydrogenase Type 1 Inhibitor. J Med Chem. 2017 Jun 22;60(12):4932-4948.
其他信息	BMS-816336 (6n-2) 是一种羟基取代的金刚烷基乙酰胺，已被鉴定为一种新型强效的人11β-羟基类固醇脱氢酶1型 (11β-HSD1) 抑制剂 (IC50 3.0 nM)，其对人11β-羟基类固醇脱氢酶2型 (11β-HSD2) 的选择性超过10000倍。6n-2 在食蟹猴 (ED50 0.12 mg/kg) 和饮食诱导肥胖 (DIO) 小鼠中均表现出显著的急性药效学效应。它具有良好的口服生物利用度（临床前动物模型中生物利用度为20%至72%），并且预测在人体内具有较高的峰谷比和较短的半衰期。该药物的ADME特性符合我们每日一次给药的选择标准，其目标是在给药后最初12小时内有效抑制11β-HSD1酶，随后进入“抑制期”，从而降低下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴激活的风险。I期临床研究表明，6n-2具有良好的耐受性，有望成为治疗2型糖尿病、代谢综合征以及其他受糖皮质激素调控的人类疾病的新疗法。[1] 总之，6n-2是一种高效且高选择性的人11β-HSD1抑制剂，具有优异的水溶性、良好的体外和体内安全性以及可接受的药代动力学特性。基于结构的药物设计促成了金刚烷环上6-羟基的引入，这是兼顾活性和代谢稳定性的最佳取代基。尽管结构相似，但我们观察到化合物 4k 和 6n-2 与人 11β-HSD1 酶的共晶体结构中，它们的结合取向发生了翻转。选择 6n-2 的药代动力学特征是为了使其在每日一次给药后，在体内实现部分（例如 12 小时）酶抑制，从而允许酶活性“暂停”一段时间，这可能有助于减轻其他该酶抑制剂通常引起的下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA 轴）激活。虽然我们怀疑 6n-2 的药代动力学特征可能会改变其激活 HPA 轴的能力，但值得注意的是，6n-2 在脑中的浓度并不高（临床前动物模型中脑/血浆浓度比约为 0.05），这可能也是导致食蟹猴体内未观察到明显的 HPA 轴激活的原因之一。基于可接受的临床试验申请前安全性和毒性数据，6n-2 已进入 I 期临床研究，并在最高测试剂量 900 mg 下显示出良好的耐受性。该研究的数据将适时公布。除治疗 II 型糖尿病和代谢综合征外，11β-HSD1 抑制剂可能还具有其他潜在的临床应用价值，例如抗动脉粥样硬化和认知保护。这些领域有待进一步探索。[1]

*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性

化学信息 & 存储运输条件

分子式	C21H27NO3
分子量	341.443986177444
精确质量	341.199
元素分析	C, 73.87; H, 7.97; N, 4.10; O, 14.06
CAS号	1009583-20-3
相关CAS号	(Rac)-BMS-816336;(R)-BMS-816336;1009583-83-8; 1009583-20-3 1009365-98-3
PubChem CID	59336911
外观&性状	White to off-white solid powder
LogP	1.7
tPSA	60.8
氢键供体(HBD)数目	2
氢键受体(HBA)数目	3
可旋转键数目(RBC)	3
重原子数目	25
分子复杂度/Complexity	505
定义原子立体中心数目	0
SMILES	OC1C2CC3CC1CC(C2)C3(C1C=CC=CC=1)CC(N1CC(C1)O)=O
InChi Key	OAAZMUGLOXGVNH-MEMOLBONSA-N, OAAZMUGLOXGVNH-CCVYDFRESA-N
InChi Code	InChI=1S/C21H27NO3/c23-18-11-22(12-18)19(24)10-21(15-4-2-1-3-5-15)16-6-13-7-17(21)9-14(8-16)20(13)25/h1-5,13-14,16-18,20,23,25H,6-12H2/t13-,14?,16-,17+,20-,21-/m1/s1
化学名	2-((1R,2R,3S,5R,6R)-6-hydroxy-2-phenyladamantan-2-yl)-1-(3-hydroxyazetidin-1-yl)ethan-1-one
别名	BMS-816336; BMS 816336; 1009583-20-3; (Rac)-BMS-816336; (R)-BMS-816336; HLF8J24L87; 1009583-83-8; 1-(3-hydroxyazetidin-1-yl)-2-(6-hydroxy-2-phenyl-2-adamantyl)ethanone; Ethanone, 1-(3-hydroxy-1-azetidinyl)-2-(6-hydroxy-2-phenyltricyclo(3.3.1.13,7)dec-2-yl)-; BMS816336.
HS Tariff Code	2934.99.9001
存储方式	Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month
运输条件	Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

溶解度数据

溶解度 (体外实验)	DMSO : ~300 mg/mL (~878.63 mM)
溶解度 (体内实验)	配方 1 中的溶解度: ≥ 7.5 mg/mL (21.97 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 75.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。配方 2 中的溶解度:* ≥ 7.5 mg/mL (21.97 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 75.0mg/mL澄清的DMSO储备液加入到900μL 20％SBE-β-CD生理盐水中，混匀。 20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More* 配方 3 中的溶解度: ≥ 7.5 mg/mL (21.97 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 75.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。

溶解度 (体外实验)

DMSO : ~300 mg/mL (~878.63 mM)

溶解度 (体内实验)

配方 1 中的溶解度: ≥ 7.5 mg/mL (21.97 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 75.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

配方 2 中的溶解度: ≥ 7.5 mg/mL (21.97 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 75.0mg/mL澄清的DMSO储备液加入到900μL 20％SBE-β-CD生理盐水中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 7.5 mg/mL (21.97 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 75.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。

制备储备液		1 mg	5 mg	10 mg
	1 mM	2.9288 mL	14.6439 mL	29.2877 mL
	5 mM	0.5858 mL	2.9288 mL	5.8575 mL
	10 mM	0.2929 mL	1.4644 mL	2.9288 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器

质量

浓度

体积

分子量*

计算重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度

参见示例

使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？

在分子量（MW）框中输入350.26
在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
单击“计算”按钮
答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。

浓度 (起始)

体积 (起始)

浓度 (终)

体积 (终)

计算重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：

在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
单击“计算”按钮
答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中

分子式

分子量

g/mol

计算重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4 c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：

要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。

分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：

分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。

配液体积

质量

配液浓度

计算重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
单击“计算”按钮
答案显示在体积框中

动物体内实验配方计算器（澄清溶液）

第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）

给药剂量 mg/kg

动物平均体重 g

每只动物给药体积 μL

动物数量

第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。

% DMSO

% Tween 80

% ddH₂O

计算重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH₂O，混匀澄清。

注意： (1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

临床试验信息

Safety Study of BMS-816336 in Healthy Male Subjects
CTID: NCT00979368
Phase: Phase 1
Status: Completed
Date: 2011-02-23