| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
11β-HSD1/11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1
BMS‑816336 targets 11β‑HSD1, the enzyme that converts inactive cortisone to active cortisol in liver and adipose tissue. Its high selectivity over 11β‑HSD2 (>10,000‑fold) is critical to avoid mineralocorticoid side effects, as 11β‑HSD2 protects the kidney by inactivating cortisol. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
除了在治疗 II 型糖尿病方面的潜在临床应用外，11β-HSD1 抑制剂还可能有助于预防动脉粥样硬化和认知功能下降。在 HEK 和 3T3L1 细胞中，BMS-816336 (6n-2) 对 11β-HSD1 酶的抑制 IC50 值分别为 37.3 nM 和 28.6 nM [1]。体外实验表明，BMS-816336 对人 11β-HSD1 的抑制 IC50 值为 3.0 nM，对 11β-HSD2 的活性可忽略不计。这种选择性确保了肾脏中皮质醇的失活不受影响，从而降低了高血压和电解质紊乱的风险。
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| 体内研究 (In Vivo) |
BMS-816336 是一种潜在的新型药物，可用于治疗代谢综合征、2 型糖尿病和其他糖皮质激素调节的人类疾病。在 DIO 小鼠（1、3、10、30、100 mg/kg，120 分钟）和食蟹猴（ED50=0.12 mg/kg）中，BMS-816336 (6n-2) 表现出显著的急性药效学作用。其在临床前动物模型中的口服生物利用度为 20% 至 72%。其在人体内的预期药代动力学特性包括较短的半衰期和峰谷比 [1]。体内研究表明，口服 BMS-816336 有望降低肝脏和脂肪组织中的局部皮质醇水平，从而改善胰岛素敏感性和葡萄糖稳态。尽管具体的体内疗效数据尚未完全明确，但该药物具有治疗 2 型糖尿病和代谢综合征的潜力。
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| 酶活实验 |
11β-HSD1 SPA酶活性测定[1]
采用闪烁邻近测定法 (SPA) 在384孔PerkinElmer白色板中测定11β-HSD1活性。化合物的剂量反应通过DMSO中化合物的11个半对数稀释度（每个稀释度设两个复孔）进行测定。向每个孔中加入0.5 μL DMSO稀释的化合物溶液。然后加入15 μL测定缓冲液（空白对照）或15 μL测定缓冲液中的人微粒体溶液，并在室温下孵育10分钟。最终微粒体蛋白浓度为1.1 μg/孔。每个复孔位于同一板的上下一行。之后，向每个孔中加入10 μL 3H-可的松（最终浓度40 nM），离心混匀并使溶液沉至孔底。将反应板在室温下轻柔摇晃孵育 4 小时。加入 10 μL 10 mM 卡贝诺酮终止反应。然后，将 20 μL 含有 0.5 mg 抗皮质醇抗体偶联的硅酸钇 SPA 微珠加入反应板的所有孔中，再次离心后，于室温孵育过夜。使用 TopCount 仪器读取反应板（每孔 1 分钟）。数据自动上传至 Tool Set（一款用于先导化合物评估的信息学程序），用于数据采集和计算。使用 Curve Master 程序生成图表。 11β-HSD1 抑制活性在无细胞酶活性测定中进行测定，使用人 11β-HSD1、皮质酮底物和 NADPH 辅因子；皮质醇生成量通过 HPLC 或质谱法定量，并测定 IC50 值。选择性评估采用类似的 11β-HSD2 测定方法。 |
| 细胞实验 |
基于细胞的检测采用表达 11β-HSD1 的肝细胞或脂肪细胞；用 BMS-816336 和可的松处理细胞，并测量皮质醇转化率以确认细胞抑制效力。
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| 动物实验 |
动物/疾病模型：非禁食饮食诱导的肥胖雄性小鼠[1]
剂量：1、3、10、30、100 mg/kg 给药途径：po（口服灌胃）120分钟 实验结果：ED50=8.6 mg/kg，血浆EC50为0.85 μM模型[1]。 小鼠体内药效学评估[1] 称量非禁食饮食诱导的肥胖雄性小鼠的体重，并将它们分成若干组（n = 6），使各组小鼠的体重无统计学差异。从小鼠尾部采集-60分钟时间点的血液样本，然后口服给予赋形剂或药物。载体由0.5% Methocel，0.1% Tween 80 水溶液组成。给药 60 分钟后，再次通过尾部采血，并口服给予小鼠 10 mg/kg 的 DHC。随后，所有动物分别在 DHC 给药后 30、60 和 120 分钟采血。分离血浆，使用市售酶联免疫吸附试验 (ELISA) 分析皮质酮水平。同时，也测定了末次采血样本中的药物浓度。 食蟹猴体内药效学评估[1] 食蟹猴药效学研究的实验设计与上述小鼠模型非常相似。根据化合物的药代动力学，在实验开始前预定的时间点给予受试化合物。然后，给猴子给予一定剂量的底物，并在之后的不同时间点采集血样。与小鼠实验方案的一个显著区别在于，尽管灵长类动物体内11β-HSD-1的天然底物是可的松，但本研究使用的是啮齿类动物的天然底物11-脱氢皮质酮（DHC）。 在糖尿病啮齿类动物模型中进行的体内研究采用口服给药；研究结果包括葡萄糖耐量试验、胰岛素敏感性和组织皮质醇水平。这些研究旨在评估该化合物改善代谢参数的疗效。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
静脉注射后，BMS-816336 (6n-2) 在大鼠中表现出较高的总血浆清除率 (CLTp)，在小鼠和猴子中表现出中等的清除率，在犬中表现出较低的清除率。估计的表观消除半衰期在小鼠中为 2 小时，在大鼠中为 3 小时，在犬中为 7 小时，在猴子中为 6 小时。BMS-816336 (6n-2) 在所有受试动物中均呈血管外分布，其稳态分布容积 (Vss) 在小鼠、大鼠、犬和猴子中分别为 2.0、0.5、3.0 和 4.2 L/kg。在小鼠中，脂肪组织中的组织/血浆浓度比平均约为 0.15，但在肝脏中则呈浓度依赖性（1 至 56）。化合物 6n-2 被认为无法穿过小鼠的血脑屏障，因为其脑组织浓度低于定量限，且在所有研究时间点脑/血浆比值均小于 0.1。以均质混悬液形式给药的 6n-2 的绝对口服生物利用度估计在小鼠中为 56%，在大鼠中为 20%，在犬中为 72%，在猴中为 57%。总体而言，6n-2 表现出良好的体内药代动力学特征，具有更高的峰谷比、更短的平均滞留时间 (MTR) 和更高的清除率，这使其与我们之前的两种临床化合物显著不同。6n-2 的药代动力学特性似乎适合每日一次给药，并在 24 小时内对酶产生“瞬时”抑制作用。因此，我们渴望在食蟹猴中测试该化合物对下丘脑-垂体-肾上腺轴 (HPA) 的激活作用，这项研究将在后文讨论。[1]
BMS-816336 具有口服活性；详细的药代动力学数据（半衰期、生物利用度、代谢）尚未完全发表，但其口服疗效表明吸收良好。作为一种选择性 11β-HSD1 抑制剂，它被设计为每日一次口服给药。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
目前尚无具体的毒性数据报告；然而，其对11β-HSD1而非11β-HSD2的高选择性可最大限度地降低盐皮质激素过多的风险。潜在的不良反应可能包括肾上腺轴紊乱，但需要进行临床前安全性研究。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
BMS-816336 (6n-2) 是一种羟基化金刚烷基乙酰胺，已被鉴定为一种新型高效的人类11β-羟基类固醇脱氢酶1型 (11β-HSD1) 抑制剂 (IC50 3.0 nM)，对人类11β-羟基类固醇脱氢酶2型 (11β-HSD2) 的选择性超过10,000倍。6n-2 在食蟹猴 (ED50 0.12 mg/kg) 和饮食诱导肥胖 (DIO) 小鼠中均表现出显著的急性药效学作用。它具有良好的口服生物利用度（在临床前动物模型中为20%至72%），预计在人体内具有较高的峰谷比和较短的半衰期。该药物的ADME特性符合我们每日一次给药方案的选择标准，旨在给药后12小时内有效抑制11β-HSD1酶，随后进入“抑制期”，以降低下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴激活的风险。I期临床研究表明，6n-2耐受性良好，有望成为治疗2型糖尿病、代谢综合征和其他糖皮质激素调控的人类疾病的新疗法。[1] 总之，6n-2是一种高效、高选择性的人11β-HSD1抑制剂，具有优异的水溶性、良好的体外和体内安全性以及可接受的药代动力学特性。基于结构的药物设计在金刚烷环上引入了6-羟基，这是平衡活性和代谢稳定性的最佳取代基。尽管结构相似，我们观察到化合物 4k 和 6n-2 与人 11β-HSD1 酶的共晶体结构中，它们的结合方向发生了逆转。选择 6n-2 的药代动力学特征是为了使其在每日一次给药后，能够在体内实现部分（例如 12 小时）酶抑制，从而使酶活性“暂停”一段时间，这可能有助于减轻通常由该酶的其他抑制剂引起的下丘脑-垂体-肾上腺 (HPA) 轴的激活。虽然我们怀疑 6n-2 的药代动力学特征可能会改变其激活 HPA 轴的能力，但值得注意的是，6n-2 在脑内的浓度并不高（临床前动物模型中脑/血浆浓度比约为 0.05），这可能也是在食蟹猴中未观察到显著 HPA 轴激活的原因之一。基于可接受的预申请安全性和毒性数据，6n-2 已进入 I 期临床试验，并在最高试验剂量 900 mg 下显示出良好的耐受性。该研究的数据将适时发表。除治疗 II 型糖尿病和代谢综合征外，11β-HSD1 抑制剂可能还具有其他潜在的临床应用，例如抗动脉粥样硬化和认知保护。这些领域需要进一步探索。[1]
BMS-816336 是一种尚未获批的在研化合物；它通过局部调节糖皮质激素的作用，有望成为治疗 II 型糖尿病和代谢综合征的候选药物。需要进一步的临床开发来证实其治疗益处和安全性。 |
| 分子式 |
C21H27NO3
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|---|---|
| 分子量 |
341.443986177444
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| 精确质量 |
341.199
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| 元素分析 |
C, 73.87; H, 7.97; N, 4.10; O, 14.06
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| CAS号 |
1009583-20-3
|
| 相关CAS号 |
(Rac)-BMS-816336;(R)-BMS-816336;1009583-83-8; 1009583-20-3 1009365-98-3
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| PubChem CID |
59336911
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| LogP |
1.7
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| tPSA |
60.8
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| 氢键供体(HBD)数目 |
2
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
3
|
| 可旋转键数目(RBC) |
3
|
| 重原子数目 |
25
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| 分子复杂度/Complexity |
505
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
OC1C2CC3CC1CC(C2)C3(C1C=CC=CC=1)CC(N1CC(C1)O)=O
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| InChi Key |
OAAZMUGLOXGVNH-MEMOLBONSA-N, OAAZMUGLOXGVNH-CCVYDFRESA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C21H27NO3/c23-18-11-22(12-18)19(24)10-21(15-4-2-1-3-5-15)16-6-13-7-17(21)9-14(8-16)20(13)25/h1-5,13-14,16-18,20,23,25H,6-12H2/t13-,14?,16-,17+,20-,21-/m1/s1
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| 化学名 |
2-((1R,2R,3S,5R,6R)-6-hydroxy-2-phenyladamantan-2-yl)-1-(3-hydroxyazetidin-1-yl)ethan-1-one
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| 别名 |
BMS-816336; BMS 816336; 1009583-20-3; (Rac)-BMS-816336; (R)-BMS-816336; HLF8J24L87; 1009583-83-8; 1-(3-hydroxyazetidin-1-yl)-2-(6-hydroxy-2-phenyl-2-adamantyl)ethanone; Ethanone, 1-(3-hydroxy-1-azetidinyl)-2-(6-hydroxy-2-phenyltricyclo(3.3.1.13,7)dec-2-yl)-;
BMS816336.
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~300 mg/mL (~878.63 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 7.5 mg/mL (21.97 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 75.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 7.5 mg/mL (21.97 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 75.0mg/mL澄清的DMSO储备液加入到900μL 20％SBE-β-CD生理盐水中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 7.5 mg/mL (21.97 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.9288 mL | 14.6439 mL | 29.2877 mL | |
| 5 mM | 0.5858 mL | 2.9288 mL | 5.8575 mL | |
| 10 mM | 0.2929 mL | 1.4644 mL | 2.9288 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
Link: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00979368
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