BMS-986176

别名: AAK1-IN-1LX-9211LX9211 LX 9211 BMS 986176BMS-986176 BMS986176

目录号: V3494 纯度: ≥98%

COA 产品数据产品说明书 SDS

BMS-986176 (LX-9211) 是一种有效的、选择性的、BBB（血脑屏障）穿越 AAK1（适配器相关激酶 1）抑制剂（拮抗剂），IC50 为 2 nM。

BMS-986176 CAS号: 1815613-42-3
产品类别: AAK1

产品仅用于科学研究，不针对患者销售

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Nature 2025, 643(8070):192-200.

Nature 2024 Dec 18.

Nature 2021, 597(7874):119-125.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

Science Adv 2022: 8, eabm9427.

Nat Neurosci 2024, 27:1468-1474.

Science Adv 2025, 11(33):eadr5199.

Nat Metab 2024, 6: 1108-1127.

Cell Stem Cell 2024, 31:106-126.e13.

Nature 597, 119–125 (2021)

Cell Stem Cell 2020,26(6):845-861.e12.

Science Trans Med 2023,15(701):eadd7872.

STTT 2023,8(1):91.

Cell Reports 2023,42(4):112313

Science Trans Med 2023, 15: eadd7872.

Cancer Cell 2021,39(4):529-547.e7.

Cancer Discov 2022,12(4):1106-1127.

Immunity 2023,56(3):620-634.e11.

Immunity 2024,57:2651-2668.e12.

J Am Chem Soc 2022,144:21831-21836.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

Science Adv 2022:8,eabm9427.

Nature 2021,597(7874):119-125.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

PNAS Nexus 2022,1(3):pgac063.

ACS Nano 2023,17(10):9110-9125.

Biomaterial 2023 Sep16:302:122333.

产品描述
生物活性&实验参考方法
化学信息
溶解度数据
计算器
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产品描述

BMS-986176 (LX-9211) 是一种有效的、选择性的、BBB（血脑屏障）穿越 AAK1（适配器相关激酶 1）抑制剂（拮抗剂），IC50 为 2 nM。 BMS-986176 可用于神经退行性疾病的研究/研究。

生物活性&实验参考方法

靶点	BMS-986176 (also named LX-9211): Adaptor Protein-2 Associated Kinase 1 (AAK1) (Ki = 0.8 nM; IC50 for AAK1 enzymatic activity = 1.8 nM) [2]
体外研究 (In Vitro)	丝氨酸/苏氨酸激酶 Ark1/Prk1 家族包括接头相关激酶 1 (AAK1)。 AAK1 mRNA 有两种剪接版本：短的和长的。在大脑和心脏中，长形式占主导地位并高度表达。在培养的细胞中，AAK1 与内吞结构共定位，并且在突触体制剂中含量丰富。 AAK1 控制受体介导的内吞作用和网格蛋白包被的内吞作用，这两个过程对于突触小泡回收至关重要 [1]。 1. BMS-986176对AAK1酶活性表现出强效且高选择性的抑制作用，IC50为1.8 nM，Ki为0.8 nM；在包含403种激酶的激酶面板中，其对AAK1的选择性超过1000倍，对亲缘关系较近的BIKE（AP2相关激酶2）的IC50为1600 nM[2] 2. 在过表达AAK1的人胚肾（HEK293）细胞中，BMS-986176抑制AAK1介导的AP2M1（AP2的μ2亚基）磷酸化的IC50为19 nM[2] 3. 在背根神经节（DRG）神经元中，BMS-986176呈剂量依赖性抑制神经生长因子（NGF）诱导的AAK1活性，以及与神经性疼痛相关的下游信号通路[2]
体内研究 (In Vivo)	1. 在小鼠保留性神经损伤（SNI）神经性疼痛模型中，口服给予BMS-986176（3、10、30 mg/kg）可剂量依赖性逆转机械性异常性疼痛和热痛觉过敏，在剂量≥10 mg/kg时观察到显著疗效，镇痛效果在给药后至少持续6小时[2] 2. 在大鼠慢性压迫性损伤（CCI）神经性疼痛模型中，BMS-986176（10、30 mg/kg，口服）同样表现出剂量依赖性镇痛活性，30 mg/kg剂量下可逆转50%–70%的机械性异常性疼痛[2] 3. BMS-986176展现出优异的中枢神经系统（CNS）穿透性，小鼠口服给药后脑/血浆比值为2.8，大鼠为1.2[2] 4. 在啮齿类动物模型中，BMS-986176在镇痛剂量下未引起运动障碍或镇静作用（通过转棒实验和旷场实验评估）[2]
酶活实验	1. AAK1酶活性实验：将重组人源AAK1蛋白与肽底物（源自AP2M1）、ATP及不同浓度的BMS-986176共同孵育，加入ATP启动反应并在室温下孵育一定时间。采用时间分辨荧光共振能量转移（TR-FRET）法检测底物的磷酸化水平，通过测量荧光信号计算抑制率及IC50/Ki值[2] 2. 激酶选择性实验：将BMS-986176以1 μM浓度在包含403种人源激酶的面板中进行测试，采用放射性或发光法检测各激酶的活性，根据被抑制<50%的激酶比例计算选择性评分[2]
细胞实验	1. HEK293细胞中AP2M1磷酸化实验：将稳定表达FLAG标签AAK1的HEK293细胞接种于多孔板并过夜培养。细胞经不同浓度的BMS-986176预处理1小时后，加入过钒酸盐（磷酸酶抑制剂）增强AAK1活性。裂解细胞后，通过蛋白质印迹法（Western blot）检测磷酸化AP2M1（p-AP2M1）的水平，对条带强度进行定量以确定BMS-986176抑制AP2M1磷酸化的IC50[2] 2. DRG神经元实验：从新生大鼠中分离原代DRG神经元并在神经基础培养基中培养。神经元经不同剂量的BMS-986176处理2小时后，用NGF（50 ng/mL）刺激15分钟。通过Western blot分析AAK1及下游信号分子（如ERK1/2、AKT）的磷酸化水平，采用实时荧光定量PCR（qPCR）对疼痛相关基因的表达进行定量[2]
动物实验	1. 小鼠SNI神经病理性疼痛模型：雄性C57BL/6小鼠（8-10周龄）接受SNI手术（结扎并切断胫神经和腓总神经，保留腓肠神经完整）。术后7天，经von Frey纤维评估，建立机械性痛觉过敏的小鼠被随机分为治疗组。BMS-986176溶于含0.5%甲基纤维素和0.1% Tween 80的水溶液中，以3、10、30 mg/kg的剂量，每日一次灌胃给药，连续7天。给药后1、3、6和24小时，使用von Frey纤维（0.02–2 g）测量机械性痛觉过敏，并使用热板试验（52 ± 0.5 °C）评估热痛觉过敏[2]。 2. 大鼠CCI神经病理性疼痛模型：雄性Sprague-Dawley大鼠（200–250 g）接受CCI手术（在坐骨神经周围松散结扎四根线）。术后10天，确诊机械性痛觉过敏的大鼠每天一次灌胃给予BMS-986176（10、30 mg/kg）或赋形剂，连续5天。每天给药后 2 小时和 4 小时，使用 von Frey 纤维丝（2–15 g）评估机械性痛觉过敏[2] 3. 中枢神经系统渗透性研究：小鼠和大鼠单次口服 BMS-986176（10 mg/kg）。在预定的时间点（0.5、1、2、4、6 小时），处死动物，采集血液以获得血浆，并解剖脑组织进行匀浆。采用液相色谱-串联质谱法 (LC-MS/MS) 测定血浆和脑匀浆中 BMS-986176 的浓度，并计算脑/血浆比值[2] 4. 药代动力学 (PK) 研究：使用雄性 CD-1 小鼠、Sprague-Dawley 大鼠和比格犬。 BMS-986176通过灌胃（10 mg/kg）或静脉注射（2 mg/kg）给药。在多个时间点（0-24 小时）采集血样，并采用液相色谱-串联质谱法（LC-MS/MS）分析血浆药物浓度。采用非房室模型分析计算药代动力学参数（Cmax、Tmax、AUC、t1/2、F）[2]
药代性质 (ADME/PK)	1. 吸收：BMS-986176 显示出良好的口服生物利用度：小鼠（10 mg/kg 口服）为 72%，大鼠（10 mg/kg 口服）为 68%，犬（10 mg/kg 口服）为 45% [2] 2. 分布：中枢神经系统穿透性极佳，口服给药后脑/血浆比分别为 2.8（小鼠）和 1.2（大鼠）；分布容积 (Vdss) 在大鼠中为 3.2 L/kg，在犬中为 5.8 L/kg [2] 3. 代谢：BMS-986176 主要通过细胞色素 P450 (CYP) 酶代谢，其中 CYP3A4 是负责其生物转化的主要同工酶；次要代谢产物包括羟基化和去甲基化衍生物[2] 4. 消除：口服给药后，小鼠、大鼠和犬的末端半衰期 (t1/2) 分别为 4.2 小时、6.8 小时和 12.5 小时；肾脏排泄约占给药剂量的 15%，粪便排泄约占给药剂量的 75%[2] 5. 药代动力学参数（大鼠，10 mg/kg 口服）：Cmax = 1250 ng/mL，Tmax = 1 小时，AUC0-∞ = 8900 ng·h/mL[2]
毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK)	1. 血浆蛋白结合率：BMS-986176 在人体（96%）、小鼠（94%）、大鼠（95%）和犬（97%）中均具有较高的血浆蛋白结合率[2] 2. 体外药物相互作用：BMS-986176 在浓度高达 10 μM 时，不抑制主要的 CYP450 同工酶（CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4），也不诱导人肝细胞中 CYP3A4 的活性[2] 3. 急性毒性：在小鼠和大鼠的单剂量毒性研究中，BMS-986176 在高达 300 mg/kg 的口服剂量下耐受性良好，未观察到死亡或严重不良反应（例如体重减轻、行为改变）[2] 4. 重复给药毒性：在一项为期14天的大鼠重复给药研究中（每日一次口服10、30、100 mg/kg），BMS-986176未引起主要器官（肝脏、肾脏、大脑、心脏）的显著组织病理学改变；未观察到不良反应剂量（NOAEL）为100 mg/kg/天[2] 5. 神经毒性：BMS-986176在转棒试验（小鼠，口服30 mg/kg）中未引起运动障碍，在新物体识别试验（大鼠，口服30 mg/kg）中未引起认知缺陷[2]
参考文献	[1]. Biaryl kinase inhibitors. WO2015153720A1. [2]. Discovery of ( S)-1-((2',6-Bis(difluoromethyl)-[2,4'-bipyridin]-5-yl)oxy)-2,4-dimethylpentan-2-amine (BMS-986176/LX-9211): A Highly Selective, CNS Penetrable, and Orally Active Adaptor Protein-2 Associated Kinase 1 Inhibitor in Clinical Trials for the Treatment of Neuropathic Pain. J Med Chem. 2022 Mar 24;65(6):4457-4480.
其他信息	1. BMS-986176 (LX-9211) 是一种高选择性、可穿透中枢神经系统、口服有效的 AAK1 抑制剂，它是通过基于结构的药物设计和基于联吡啶骨架的药物化学优化而发现的 [2] 2. 该药物正在进行 I/II 期临床试验 (NCT04119276)，用于治疗慢性神经性疼痛，包括糖尿病周围神经痛 (DPN) 和带状疱疹后神经痛 (PHN) [2] 3. BMS-986176 通过抑制 AAK1 阻断感觉神经元中疼痛相关受体（例如 TrkA、TRPV1）的内吞作用，从而降低神经元敏化和神经性疼痛信号传导 [2] 4. 该专利 [1] 公开了联芳基激酶抑制剂作为潜在的治疗药物，但并未具体提及BMS-986176或其治疗适应症[1]

*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性

化学信息 & 存储运输条件

分子式	C19H23F4N3O
分子量	385.4066
精确质量	385.177
元素分析	C, 59.21; H, 6.02; F, 19.72; N, 10.90; O, 4.15
CAS号	1815613-42-3
相关CAS号	1815613-42-3;
PubChem CID	118419773
外观&性状	Off-white to light yellow solid powder
密度	1.2±0.1 g/cm3
沸点	470.8±45.0 °C at 760 mmHg
闪点	238.5±28.7 °C
蒸汽压	0.0±1.2 mmHg at 25°C
折射率	1.501
LogP	3.11
tPSA	61
氢键供体(HBD)数目	1
氢键受体(HBA)数目	8
可旋转键数目(RBC)	8
重原子数目	27
分子复杂度/Complexity	455
定义原子立体中心数目	1
SMILES	FC([H])(C1=C(C([H])=C([H])C(C2C([H])=C([H])N=C(C([H])(F)F)C=2[H])=N1)OC([H])([H])[C@](C([H])([H])[H])(C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])N([H])[H])F
InChi Key	RKAHOQATMSONTM-IBGZPJMESA-N
InChi Code	InChI=1S/C19H23F4N3O/c1-11(2)9-19(3,24)10-27-15-5-4-13(26-16(15)18(22)23)12-6-7-25-14(8-12)17(20)21/h4-8,11,17-18H,9-10,24H2,1-3H3/t19-/m0/s1
化学名	(2S)-1-[2-(difluoromethyl)-6-[2-(difluoromethyl)pyridin-4-yl]pyridin-3-yl]oxy-2,4-dimethylpentan-2-amine
别名	AAK1-IN-1LX-9211LX9211 LX 9211 BMS 986176BMS-986176 BMS986176
HS Tariff Code	2934.99.9001
存储方式	Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意：本产品在运输和储存过程中需避光。
运输条件	Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

溶解度数据

溶解度 (体外实验)	DMSO : ~220 mg/mL (~570.84 mM)
溶解度 (体内实验)	配方 1 中的溶解度: 5.5 mg/mL (14.27 mM) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浮液；超声助溶。例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 55.0mg/mL澄清的DMSO储备液加入到900μL 20％SBE-β-CD生理盐水中，混匀。 20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。配方 2 中的溶解度:* ≥ 5 mg/mL (12.97 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 50.0 mg/mL澄清的DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；再向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；然后加入450 μL生理盐水定容至1 mL。生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 View More* 配方 3 中的溶解度: ≥ 5 mg/mL (12.97 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 50.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。

溶解度 (体外实验)

DMSO : ~220 mg/mL (~570.84 mM)

溶解度 (体内实验)

配方 1 中的溶解度: 5.5 mg/mL (14.27 mM) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浮液；超声助溶。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 55.0mg/mL澄清的DMSO储备液加入到900μL 20％SBE-β-CD生理盐水中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

配方 2 中的溶解度: ≥ 5 mg/mL (12.97 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 50.0 mg/mL澄清的DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；再向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；然后加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 5 mg/mL (12.97 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 50.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。

制备储备液		1 mg	5 mg	10 mg
	1 mM	2.5946 mL	12.9732 mL	25.9464 mL
	5 mM	0.5189 mL	2.5946 mL	5.1893 mL
	10 mM	0.2595 mL	1.2973 mL	2.5946 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器

质量

浓度

体积

分子量*

计算重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度

参见示例

使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？

在分子量（MW）框中输入350.26
在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
单击“计算”按钮
答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。

浓度 (起始)

体积 (起始)

浓度 (终)

体积 (终)

计算重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：

在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
单击“计算”按钮
答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中

分子式

分子量

g/mol

计算重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4 c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：

要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。

分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：

分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。

配液体积

质量

配液浓度

计算重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
单击“计算”按钮
答案显示在体积框中

动物体内实验配方计算器（澄清溶液）

第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）

给药剂量 mg/kg

动物平均体重 g

每只动物给药体积 μL

动物数量

第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。

% DMSO

% Tween 80

% ddH₂O

计算重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH₂O，混匀澄清。

注意： (1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。