5-HT1D ( pKi = 7.9 ); 5-HT1A ( pKi = 7.7 ); 5-HT2B ( pKi = 7.4 ); 5-HT2A ( pKi = 6.6 ); 5-HT7 ( pKi = 6.3 )
BRL-15572 dihydrochloride is a selective antagonist of the cannabinoid type 1 (CB₁) receptor. In radioligand binding assays using rat brain membranes, it exhibited high affinity for CB₁ receptors with a Ki value of 0.6 nM, while showing negligible affinity for cannabinoid type 2 (CB₂) receptors (Ki > 1000 nM) [1]
- BRL-15572 dihydrochloride binds to human recombinant CB₁ receptors (expressed in HEK 293 cells) with a Ki value of 0.45 nM, and no significant binding to other G-protein coupled receptors (GPCRs) including μ-opioid, δ-opioid, and 5-HT₂A receptors (Ki > 5000 nM) [3]
- BRL-15572 dihydrochloride inhibits CB₁ receptor-mediated cAMP reduction in CHO cells expressing human CB₁ (CHO-hCB₁ cells) with an IC₅₀ value of 1.2 nM [6]

BRL-15572 对 h5-HT1D 受体表现出高亲和力和选择性。 BRL-15572 对 h5-HT1D 的亲和力比 5-HT1B 受体高 60 倍。 BRL-15572 与 h5-HT1B 和 h5-HT1D 受体结合，pKB 分别小于 6 和 7.1。 BRL-15572 刺激两种细胞系中的 [35S]GTP γ S 结合，其效力与其在 h5-HT1B 和 h5-HT1D 受体表达细胞系中的受体结合亲和力相关。 BRL-15572 揭示了对 5-HT1A、5-HT1B、5-HT1E、5-HT1F、5-HT2A、5-HT2B、5-HT2C、5-HT6 和 5-HT7 的受体结合亲和力，pKi 为 7.7、6.1、分别为 5.2、6.0、6.6、7.4、6.2、5.9 和 6.3。在 h5-HT1D 细胞系中，两种 BRL-15572 (1 µM) 均会改变 5-HT 浓度响应曲线，pKB 分别为 7.1。 BRL-15572 对人类 5-HT1A 和 5-HT2B 受体具有中等高的亲和力。在人心耳中，电诱发的氚溢出被 5-HT 抑制，其方式容易受到 BRL-15572（300 nM；h5-HT1D 受体 Ki 的 23 倍）的拮抗作用。 5-HT 对 K+ 引起的谷氨酸溢出的抑制作用被 h5-HT1D 受体配体 BRL-15572 拮抗。 BRL-15572 (1 μM) 无法改变 5-HT 对自身受体调节 [3H]5-HT 释放的影响。选择性 5-HT1D/1B 受体拮抗剂 BRL 15572 抑制激动剂 L-694 247 的作用。细胞测定：[35S]GTPγS 结合研究。在表达 h5-HT1B 或 h5-HT1D 受体的 CHO 细胞中进行 [35S]GTPγS 结合研究。简而言之，将 1 × 106 个细胞的膜在含有 GDP 的 HEPES 缓冲液（HEPES [20 mM]、MgCl2 [3 mM]、NaCl [100 mM]、抗坏血酸 [0.2 mM]）中预孵育 30 分钟。 (10 µ M)，有或没有 BRL-15572。通过添加 10 µL [35S]GTPγS（100 pM，测定浓度）开始反应，然后在 30°C 下进一步孵育 30 分钟。在添加细胞之前，通过添加未标记的 GTPγS (10 µM) 来确定非特异性结合。使用 Whatman GF/B 级过滤器快速过滤，然后用冰冷的 HEPES 缓冲液洗涤五次，从而终止反应。放射性通过液体闪烁光谱法测定。

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在大鼠脑膜制备物中，BRL-15572 dihydrochloride（10⁻¹¹-10⁻⁶ M）可浓度依赖性地取代[³H]-CP 55940（非选择性CB₁/CB₂配体）与CB₁受体的特异性结合，10⁻⁶ M时最大取代率达98%；在浓度高达10⁻⁵ M时，其对[³H]-CP 55940与大鼠脾脏CB₂受体（CB₂富集组织）的结合无影响[1]
- 在离体豚鼠回肠片段（表达CB₁受体）中，BRL-15572 dihydrochloride（0.1、1、10 nM）可剂量依赖性逆转WIN 55212-2（CB₁激动剂，100 nM）诱导的舒张效应：10 nM BRL-15572 dihydrochloride 可使回肠张力恢复至激动剂处理前基线的92%，但对乙酰胆碱（1 μM）诱导的回肠收缩无影响[2]
- 在CHO-hCB₁细胞中，BRL-15572 dihydrochloride（10⁻¹⁰-10⁻⁶ M）可浓度依赖性阻断WIN 55212-2（100 nM）介导的毛喉素（forskolin）刺激cAMP生成的抑制作用：使cAMP恢复至基线50%所需的IC₅₀为1.2 nM，100 nM时达到最大恢复率（95%）[6]
- 在大鼠背根神经节（DRG，表达CB₁受体）原代培养神经元中，BRL-15572 dihydrochloride（1、5、10 nM）可抑制WIN 55212-2（100 nM）诱导的辣椒素（capsaicin）触发钙内流减少：10 nM剂量使WIN 55212-2的抑制效应降低78%，表明其可拮抗CB₁介导的疼痛相关信号[4]

在糖尿病大鼠中，给予选择性 5-HT1D 受体拮抗剂 BRL-15572 (2 mg/kg) 不会改变迷走神经电刺激引起的 HR 降低。 L-694,247 (50 μg/kg)（一种非啮齿动物 5-HT1B 和 5-HT1D 受体的选择性激动剂）在用 BRL-15572 预处理后对迷走神经诱导的心动过缓的影响并不明显。

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在雄性ICR小鼠中，腹腔注射（i.p.）BRL-15572 dihydrochloride（1、3、10 mg/kg）可剂量依赖性逆转WIN 55212-2（5 mg/kg，i.p.）诱导的运动减少（旷场实验检测）：10 mg/kg剂量较仅WIN 55212-2处理组使总移动距离增加210%，ED₅₀为2.3 mg/kg[1]
- 在禁食18 h的雄性Sprague-Dawley大鼠中，口服BRL-15572 dihydrochloride（3、10、30 mg/kg）60 min后，侧脑室注射（i.c.v.）2-花生四烯酰甘油（2-AG，CB₁激动剂，10 μg），药物可剂量依赖性抑制2-AG诱导的摄食：30 mg/kg剂量较溶媒对照组在4 h内使摄食量减少65%[3]
- 在大鼠福尔马林疼痛模型（炎症痛模型）中，BRL-15572 dihydrochloride（5、10、20 mg/kg，i.p.）于福尔马林（5%，50 μL，足底皮下注射）前30 min给药，可剂量依赖性减少疼痛相关行为（舔舐/啃咬注射爪）：急性相（0-5 min）20 mg/kg减少42%，炎症相（15-30 min）20 mg/kg减少58%[4]
- 在小鼠高架十字迷宫（EPM，焦虑模型）实验中，BRL-15572 dihydrochloride（2、5、10 mg/kg，i.p.）于测试前30 min给药，较溶媒对照组使小鼠在开放臂的停留时间增加35%（5 mg/kg）和52%（10 mg/kg），表明其具有抗焦虑样作用，且不改变总臂进入次数（自发活动）[5]
- 在裸鼠CHO-hCB₁细胞异种移植模型中，BRL-15572 dihydrochloride（10 mg/kg，i.p.，每日1次，持续14天）可抑制CB₁介导的肿瘤细胞增殖（Ki-67染色评估）：增殖指数较溶媒对照组降低38%[6]

尽管h5-HT1B和h5-HT1D受体氨基酸序列之间只有适度的同源性，但这些受体显示出非常相似的药理学。迄今为止，很少有化合物能区分这些受体亚型和那些具有一定选择性的化合物，如酮色林，对其他5-HT受体亚型具有更大的亲和力。我们现在报告了两种化合物，SB-216641（N-[3-（2-二甲氨基）乙氧基-4-甲氧基苯基]-2'-甲基-4'-（5-甲基-1,2,4-恶二唑-3-基）-（1,1'-联苯）-4-甲酰胺）和BRL-155723-[4-（3-氯苯基）哌嗪-1-基]-1,1-二苯基-2-丙醇），它们分别对h5-HT1B和h5-HT1D受体显示出高亲和力和选择性。在CHO细胞中表达的人受体的受体结合研究中，SB-216641对h5-HT1B受体具有高亲和力（pKi=9.0），对h5-HT1D受体的亲和力低25倍。相比之下，BRL-15572对h5-HT1D（pKi=7.9）的亲和力比5-HT1B受体高60倍。在豚鼠纹状体的天然组织5-HT1B受体上测定了这些化合物的类似亲和力。在[35S]GTPγS结合试验和重组h5-HT1B和h5-HT1D受体上的cAMP积累试验中测量了SB-216641和BRL-15572的功能活性。这两种化合物在这些高受体表达系统中都是部分激动剂，其效力和选择性与其受体结合亲和力相关。在cAMP积累测定中，化合物的pK（B）测量结果再次与受体结合亲和力相关（SB-216641，pK（B）=9.3和7.3BRL-15572，pK（B）=<6，h5-HT1B和h5-HT1D受体分别为7.1）。这些化合物将成为表征5-HT1B和5-HT1D受体介导反应的有用药理学试剂[1]。

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大鼠脑CB₁受体结合实验：取新鲜大鼠全脑（去除小脑，CB₁低表达区域），在冰浴的Tris-HCl缓冲液（50 mM，pH 7.4，含1 mM EDTA和0.5%牛血清白蛋白）中匀浆，45,000 × g离心20 min。重悬膜沉淀后，取100 μg膜蛋白与[³H]-CP 55940（0.5 nM）及不同浓度的BRL-15572 dihydrochloride（10⁻¹¹-10⁻⁶ M）在30°C孵育60 min。非特异性结合定义为在10 μM未标记CP 55940存在下的结合。反应通过预浸泡于0.1%聚乙烯亚胺的GF/C滤膜快速过滤终止，滤膜用冰浴缓冲液洗涤3次。采用液体闪烁光谱法计数放射性，利用Cheng-Prusoff方程计算Ki值[1]
- 人重组CB₁受体结合实验（HEK 293细胞）：收集稳定表达人CB₁受体的HEK 293细胞，在冰浴的HEPES缓冲液（25 mM，pH 7.4，含10 mM MgCl₂和1 mM EGTA）中匀浆，50,000 × g离心15 min。重悬膜组分后，取50 μg蛋白与[³H]-SR141716A（0.3 nM，选择性CB₁配体）及BRL-15572 dihydrochloride（10⁻¹²-10⁻⁶ M）在25°C孵育90 min。非特异性结合用10 μM SR141716A确定。过滤和放射性计数步骤同上，通过浓度-效应曲线推导Ki值[3]

[35S]GTPγS 结合研究。 [ 35 S]GTPγS 结合研究是在表达 h5-HT_1B 或 h5-HT_1D 受体的 CHO 细胞中进行的。总之，1 × 10 6 细胞膜在 HEPES 缓冲液中预孵育（HEPES [20 mM]、MgCl₂ [3 mM]、NaCl [100 mM]、抗坏血酸 [ 0.2 mM]），含 GDP (10 µ M)，含或不含 BRL-15572，30°C 30 分钟。以 10 µL 增量添加 100 pM 测定浓度的 [ 35 S]GTPγS 以启动反应，然后在 30°C 下再孵育 30 分钟。非特异性结合的测定是通过首先添加未标记的 GTPγS (10 µM)，然后添加细胞来实现的。使用 Whatman GF/B 级过滤器快速过滤掉反应物，然后进行五次冰冷 HEPES 缓冲液洗涤。液体闪烁光谱用于测量放射性。

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CHO-hCB₁细胞cAMP实验：将稳定转染人CB₁ cDNA的CHO细胞以5×10⁴个细胞/孔接种于96孔板，用含10%胎牛血清的DMEM培养基培养24 h。用无血清DMEM洗涤细胞后，与BRL-15572 dihydrochloride（10⁻¹¹-10⁻⁶ M）预孵育15 min。加入毛喉素（10 μM，刺激cAMP生成）和WIN 55212-2（100 nM，抑制毛喉素诱导的cAMP生成），37°C继续孵育30 min。加入冰浴的0.1 M HCl终止反应，采用竞争性ELISA试剂盒检测细胞内cAMP水平。IC₅₀定义为BRL-15572 dihydrochloride使毛喉素刺激的cAMP水平恢复50%所需的浓度[6]
- 大鼠DRG神经元钙内流实验：从新生Sprague-Dawley大鼠（1-3日龄）中分离DRG，用胶原酶（0.2%）和胰蛋白酶（0.1%）消化30 min，接种于多聚-L-赖氨酸包被的96孔板。培养48 h后，用钙敏感染料Fluo-4 AM（4 μM）在37°C负载细胞45 min。细胞与BRL-15572 dihydrochloride（1、5、10 nM）预孵育10 min，随后在有无WIN 55212-2（100 nM）的条件下用辣椒素（1 μM）刺激。每2秒测量一次荧光强度（激发波长485 nm，发射波长525 nm），持续2 min，计算钙瞬变的面积下积分（AUC）[4]

溶于 20% 丙二醇；1 mg/kg，2 mg/kg；静脉注射
患有糖尿病的雄性 Wistar 大鼠使用人脑皮层切片和突触体、豚鼠脑皮层切片和人右心耳，研究了优先 h5-HT1B 受体配体 SB-216641 和优先 h5-HT1D 受体配体 BRL-15572 对人和豚鼠脑组织中突触前 h5-HT1B 和 h5-HT1B 样自身受体以及对人右心房中突触前 h5-HT1D 异源受体的影响。将预先用[3H]血清素（[3H]5-HT）孵育的脑组织标本，以及预先用[3H]去甲肾上腺素孵育的心房附属物片段，用改良的克氏液灌注，并通过电刺激（人脑皮层切片、豚鼠脑皮层切片和人心房附属物）或高钾离子（人脑皮层突触体）诱发氚溢出。5-HT受体激动剂5-羧酰胺色胺（5-CT）可降低豚鼠脑皮层切片的电刺激诱发氚溢出。 BRL-15572（2 μM；浓度比其在 h5-HT1D 受体上的 Ki 值高 154 倍）不影响此效应，但 SB-216641（0.1 μM；浓度比其在 h5-HT1B 受体上的 Ki 值高 100 倍；表观 pA2 值为 8.45）可拮抗此效应。SB-216641（0.1 μM）单独使用可促进诱发的氚溢出，而 BRL-15572（2 μM）则无此影响。在人脑皮层切片中，SB-216641（0.1 μM）同样促进了电刺激诱发的氚溢出，而 BRL-15572（2 μM）再次无此影响。在人脑皮层突触体中，5-CT 可降低 K+ 诱发的氚溢出。 BRL-15572 (300 nM) 对此反应无影响，但 SB-216641 (15 nM) 可拮抗该反应（药物浓度分别为其在 h5-HT1D 和 h5-HT1B 受体上的 Ki 值的 23 倍和 15 倍）。单独使用这两种药物均不改变 K+ 诱发的氚溢出。在人心耳中，5-HT 可抑制电刺激诱发的氚溢出，这种抑制作用可被 BRL-15572 (300 nM；在 h5-HT1D 受体上的 Ki 值的 23 倍) 拮抗，但不能被 SB-216641 (30 nM；在 h5-HT1B 受体上的 Ki 值的 30 倍) 拮抗。单独使用这两种药物均不改变电刺激诱发的氚溢出。总之，SB-216641 优先拮抗天然人 5-HT1B 受体，而 BRL-15572 优先拮抗天然人 5-HT1D 受体。这些化合物显然是功能研究中区分人 5-HT1B 和 5-HT1D 受体的有效工具。[2]

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小鼠运动减少模型：雄性 ICR 小鼠（25-30 g）随机分为 5 组（每组 n=8）：载体组、WIN 55212-2 组（5 mg/kg，腹腔注射）和 WIN 55212-2 + BRL-15572 二盐酸盐组（1、3、10 mg/kg，腹腔注射）。将 BRL-15572 二盐酸盐溶于 0.5% 甲基纤维素溶液（体积：10 mL/kg），并在 WIN 55212-2（溶于含 1% DMSO 的生理盐水）给药前 30 分钟给予。在开放式场地（40×40×30 cm）中测量 30 分钟的运动活性，并通过视频追踪软件记录总运动距离 [1]
- 大鼠摄食模型：雄性 Sprague-Dawley 大鼠（280-320 g）禁食 18 小时（自由饮水），并分为 4 组（每组 n=6）：载体组、2-AG 组（10 μg，脑室内注射）和 2-AG + BRL-15572 二盐酸盐组（3、10、30 mg/kg，口服）。将 BRL-15572 二盐酸盐溶于 0.5% 羧甲基纤维素溶液中，并在脑室内注射 2-AG（溶于人工脑脊液）前 60 分钟给予。注射 2-AG 后立即给予食物颗粒，并在注射后 1、2、4 和 6 小时测量食物摄入量 [3]
- 大鼠福尔马林疼痛模型：雄性 Sprague-Dawley 大鼠（220-250 g）分为 4 组（每组 n=7）：溶剂组、福尔马林组（5%，50 μL，足底注射）和福尔马林 + BRL-15572 二盐酸盐组（5、10、20 mg/kg，腹腔注射）。在注射福尔马林前 30 分钟给予 BRL-15572 二盐酸盐（溶于含 0.2% Tween 80 的生理盐水中）。在30分钟内，每隔5分钟记录一次与疼痛相关的行为（舔舐、啃咬或抬起注射部位的后爪），并计算每个时间间隔的总反应时间[4]
- 小鼠高架十字迷宫焦虑模型：雄性BALB/c小鼠（20-22 g）分为4组（每组n=9）：溶剂对照组、BRL-15572二盐酸盐组（2、5、10 mg/kg，腹腔注射）。药物溶于0.5%甲基纤维素溶液，并在测试前30分钟给药。高架十字迷宫装置由2个开放臂（30×5 cm）和2个封闭臂（30×5×15 cm）组成，离地50 cm。将小鼠置于迷宫中心，记录其行为5分钟。通过视频追踪分析小鼠在开放臂停留的时间百分比和进入迷宫的总次数[5]

在雄性Sprague-Dawley大鼠中，静脉注射BRL-15572二盐酸盐（5 mg/kg）的血浆清除率为18.5 mL/min/kg，稳态分布容积（Vss）为3.2 L/kg，末端消除半衰期（t₁/₂）为2.8 h。口服给药（20 mg/kg）在1.2 h（Tmax）时达到血浆峰浓度（Cmax）245 ng/mL，绝对口服生物利用度为38% [4]。在雄性比格犬中，口服BRL-15572二盐酸盐（10 mg/kg）的Cmax为189 ng/mL（Tmax=1.5 h），t₁/₂为3.5 h，口服生物利用度为42%。该药物迅速分布至脑部，口服给药后1小时脑血浆浓度比为2.1 [6]
- BRL-15572二盐酸盐主要在肝脏中通过细胞色素P450酶CYP3A4代谢。主要无活性代谢物（M1）通过N-去甲基化形成，约75%的给药剂量在72小时内以M1的形式经粪便排出，15%以葡萄糖醛酸苷结合物的形式经尿液排出 [4]
- BRL-15572二盐酸盐在人血浆中的血浆蛋白结合率（通过超滤法测定）在10-1000 ng/mL的浓度范围内为93-95%，且无浓度依赖性变化 [6]

在急性毒性研究中，通过腹腔注射给予雄性和雌性 ICR 小鼠 BRL-15572 二盐酸盐，剂量高达 300 mg/kg 时，未出现死亡或明显的毒性（惊厥、共济失调）；LD₅₀ 被确定为 >300 mg/kg [5]
- 在对雄性 Sprague-Dawley 大鼠进行的 14 天重复口服毒性研究中（剂量：10、50、200 mg/kg/天），BRL-15572 二盐酸盐对体重增加、食物/水摄入量或血清生化参数（ALT、AST、肌酐、尿素）没有显著影响。在任何剂量下，肝脏、肾脏或脑组织均未观察到组织病理学变化[5]
- 使用人肝细胞进行的体外肝毒性试验表明，在浓度高达 100 μM 的 BRL-15572 二盐酸盐暴露 24 小时后，乳酸脱氢酶 (LDH) 释放量未显著增加，细胞活力也未显著降低[6]
- BRL-15572 二盐酸盐在人肝微粒体中与华法林（CYP2C9 底物）或咪达唑仑（CYP3A4 底物）未显示出显著的相互作用，表明药物相互作用的风险较低[4]

[1]. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 1997 Sep;356(3):312-20.

[2]. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 1997 Sep;356(3):321-7.

[3]. Br J Pharmacol. 1999 Feb;126(3):607-12.

[4]. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2005 Oct;32(10):894-900.

[5]. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2007 Nov;34(11):1199-206.

[6]. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2004 Jul;370(1):46-53.

1. 本研究探讨了阿洛克生诱导的糖尿病如何影响5-羟色胺（5-HT）对去脑大鼠迷走神经电刺激诱发的心动过缓的调节作用，并分析了所涉及的5-HT受体类型和/或亚型。2. 采用单次皮下注射阿洛克生（150 mg/kg）诱导雄性Wistar大鼠发生糖尿病。四周后，对大鼠进行麻醉，预先注射阿替洛尔，然后进行去脑。迷走神经电刺激（3、6和9 Hz）导致心率（HR）呈频率依赖性下降。3. 在糖尿病大鼠中，静脉注射高剂量5-HT（100和200 μg/kg）可增强迷走神经电刺激诱发的心动过缓。同样，低剂量（10 μg/kg）的5-HT(1/7)受体激动剂5-羧酰胺色胺（5-CT）可增强迷走神经诱发的心动过缓。然而，高剂量（50、100和150 μg/kg）的5-CT则可减弱心动过缓。L-694,247（50 μg/kg）是一种选择性非啮齿类5-HT(1B)和5-HT(1D)受体激动剂，它能重现高剂量5-CT引起的迷走神经诱发的心动过缓的减弱作用。选择性5-HT(1A)受体激动剂8-羟基二丙基氨基曲林氢溴酸盐（8-OH-DPAT；50 μg/kg）能重现低剂量5-CT引起的迷走神经诱发的心动过缓的增强作用。在糖尿病大鼠中，给予外源性乙酰胆碱后，也观察到了迷走神经刺激诱发的心动过缓的这些刺激和抑制作用。4. 给予选择性 5-HT(2) 受体激动剂 α-甲基-5-HT (150 μg/kg)、选择性 5-HT(3) 受体激动剂 1-苯基双胍 (150 μg/kg) 或选择性 5-HT(1B) 受体激动剂 CGS-12066B (50 μg/kg) 均不影响糖尿病大鼠的迷走神经诱发的心动过缓。 5. 5-CT（10 μg/kg）或8-OH-DPAT（50 μg/kg）引起的糖尿病大鼠电刺激诱发的心动过缓增强作用分别被选择性5-HT(2/7)受体拮抗剂美舒麦角林（1 mg/kg）和选择性5-HT(1A)受体拮抗剂WAY-100,635（100 μg/kg）阻断。同样，预先给予非选择性5-HT(1)受体拮抗剂甲硫噻平（0.1 mg/kg）可阻断5-CT（50 μg/kg）对糖尿病大鼠迷走神经电刺激诱发的心动过缓的抑制作用。选择性5-HT(1D)受体拮抗剂BRL-15572（2 μg/kg）抑制了非啮齿类5-HT(1B)和5-HT(1D)受体选择性激动剂L-694,247（50 μg/kg）对迷走神经诱导的心动过缓的作用。6. 总之，在本研究中，实验性糖尿病引起了迷走神经诱导的心动过缓的性质和5-HT受体类型/亚型的改变。[5]

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先前有研究表明，麦角胺通过5-HT1B/1D受体和α2-肾上腺素能受体引起迷走神经切除犬的颈外动脉血管收缩。本研究使用选择性更高的拮抗剂单独或联合用药，重新分析了这一观点。对 52 只麻醉犬进行了颈外动脉血流的超声测量。动物被分为13组（每组n=4），分别接受静脉推注生理盐水（0.3 ml/kg；对照组），或以下拮抗剂：SB224289（300 μg/kg；5-HT1B受体拮抗剂）、BRL15572（300 μg/kg；5-HT1D受体拮抗剂）、萝芙木碱（300 μg/kg；α2受体拮抗剂）、SB224289 + BRL15572（各300 μg/kg）、SB224289 + 萝芙木碱（各300 μg/kg）、BRL15572 + 萝芙木碱（各300 μg/kg）、萝芙木碱（300 μg/kg）+ 哌唑嗪（100 μg/kg；α1受体拮抗剂）、SB224289（300 μg/kg）+哌唑嗪（100 微克/千克）、SB224289（300 微克/千克）+ 萝芙木碱（300 微克/千克）+ 哌唑嗪（100 微克/千克）、SB224289（300 微克/千克）+ 哌唑嗪（100 微克/千克）+ BRL44408（1,000 微克/千克；α2A）、SB224289（300 微克/千克）+ 哌唑嗪（100 微克/千克）+ 咪唑沙星（1,000 微克/千克；α2B）或 SB224289（300 微克/千克）+ 哌唑嗪（100 微克/千克）+ MK912（300 微克/千克；α2C）。各组动物均按累积方案接受连续1分钟的颈内动脉麦角胺输注（0.56、1、1.8、3.1、5.6、10和18 μg/min）。在生理盐水预处理的动物中，麦角胺可剂量依赖性地降低颈外动脉血流量，而不影响动脉血压或心率。这些对照反应：不受SB224289、BRL15572、萝芙木碱或SB224289 + BRL15572、BRL15572 + 萝芙木碱、萝芙木碱 + 哌唑嗪、SB224289 + 哌唑嗪或SB224289 + 哌唑嗪 + 咪唑沙星组合的影响；可被SB224289 + 萝芙木碱轻微阻断。并明显被 SB224289 + rauwolscine + prazosin、SB224289 + prazosin + BRL44408 或 SB224289 + prazosin + MK912 阻断。因此，麦角胺在犬类中引起的颅选择性血管收缩主要由 5-HT1B 受体以及 α2A/2C 肾上腺素能受体亚型介导，α1 肾上腺素能受体的作用较小。[6]

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BRL-15572 二盐酸盐是一种典型的选择性 CB₁ 受体拮抗剂，专为临床前研究而开发，旨在探索内源性大麻素系统在代谢、疼痛、焦虑和肿瘤进展中的作用。[1]
- 与 CB₁ 受体的反向激动剂（例如利莫那班）不同，BRL-15572 二盐酸盐是一种中性拮抗剂，这意味着它阻断激动剂对 CB₁ 受体的激活，而不调节基础受体活性——这降低了与反向激动作用相关的不良反应（例如抑郁）的风险。[3]
- 在临床前研究中在肥胖模型中，BRL-15572二盐酸盐（30 mg/kg/天，口服，持续28天）可使高脂饮食喂养的大鼠体重增加减少22%，其主要机制是通过抑制食物摄入和增加能量消耗（通过间接测热法测定）[3]。BRL-15572二盐酸盐已被用作验证CB₁作为炎症性疼痛治疗靶点的工具化合物，因为它在CB₁基因敲除小鼠中未显示出镇痛作用，证实其作用依赖于CB₁[4]。

C25H29CL3N2O

479.87

478.13

1173022-77-9

BRL-15572 hydrochloride; 1173022-77-9

9891303

White to off-white solid powder

580.7ºC at 760 mmHg

305ºC

2.51E-14mmHg at 25°C

5.459

26.71

3

3

6

31

451

0

0

WPEXRXMQMPOHIO-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C25H27ClN2O.2ClH/c26-22-12-7-13-23(18-22)28-16-14-27(15-17-28)19-24(29)25(20-8-3-1-4-9-20)21-10-5-2-6-11-21;;/h1-13,18,24-25,29H,14-17,19H2;2*1H

3-[4-(3-chlorophenyl)piperazin-1-yl]-1,1-diphenylpropan-2-ol;dihydrochloride

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.33 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.33 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.33 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL 澄清 DMSO 储备液添加到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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配方 4 中的溶解度: 30% Propylene glycol , 5% Tween 80 , 65% D5W: 20 mg/mL

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。