BRL-15572 HCl   中文名称: BRL-15572

5-HT1D ( pKi = 7.9 ); 5-HT1A ( pKi = 7.7 ); 5-HT2B ( pKi = 7.4 ); 5-HT2A ( pKi = 6.6 ); 5-HT7 ( pKi = 6.3 )

BRL-15572 对 CHO 细胞中产生的 h5-HT1D 受体的亲和力比 5-HT1B 受体高 60 倍 (pKi=7.9) [1]。 BRL-15572 (0.1 nM–10 μM) 可刺激表达 h5-HT1B 和 h5-HT1D 受体的 CHO 细胞膜中的 [35S]GTPγS 结合 [1]。

在福尔马林试验中，BRL-15572抑制(-)-表儿茶素引起的镇痛作用[2]。腹腔注射BRL-15572（0.3-100.0 mg/kg）是惰性的，BRL-15572（0.1-10 mg/kg）对豚鼠的体温没有影响[3]。

尽管h5-HT1B和h5-HT1D受体氨基酸序列之间只有适度的同源性，但这些受体显示出非常相似的药理学。迄今为止，很少有化合物能区分这些受体亚型和那些具有一定选择性的化合物，如酮色林，对其他5-HT受体亚型具有更大的亲和力。我们现在报告了两种化合物，SB-216641（N-[3-（2-二甲氨基）乙氧基-4-甲氧基苯基]-2'-甲基-4'-（5-甲基-1,2,4-恶二唑-3-基）-（1,1'-联苯）-4-甲酰胺）和BRL-155723-[4-（3-氯苯基）哌嗪-1-基]-1,1-二苯基-2-丙醇），它们分别对h5-HT1B和h5-HT1D受体显示出高亲和力和选择性。在CHO细胞中表达的人受体的受体结合研究中，SB-216641对h5-HT1B受体具有高亲和力（pKi=9.0），对h5-HT1D受体的亲和力低25倍。相比之下，BRL-15572对h5-HT1D（pKi=7.9）的亲和力比5-HT1B受体高60倍。在豚鼠纹状体的天然组织5-HT1B受体上测定了这些化合物的类似亲和力。在[35S]GTPγS结合试验和重组h5-HT1B和h5-HT1D受体上的cAMP积累试验中测量了SB-216641和BRL-15572的功能活性。这两种化合物在这些高受体表达系统中都是部分激动剂，其效力和选择性与其受体结合亲和力相关。在cAMP积累测定中，化合物的pK（B）测量结果再次与受体结合亲和力相关（SB-216641，pK（B）=9.3和7.3BRL-15572，pK（B）=<6，h5-HT1B和h5-HT1D受体分别为7.1）。这些化合物将成为表征5-HT1B和5-HT1D受体介导反应的有用药理学试剂[1]。

本研究旨在探讨(-)-表儿茶素的镇痛潜力及其可能的镇痛机制。采用角叉菜胶和福尔马林模型建立炎症性疼痛模型。使用体积描记器测量炎症反应，并采用L5/L6脊神经结扎模型建立神经性疼痛模型。口服(-)-表儿茶素可分别降低角叉菜胶诱导的炎症反应和疼痛约59%和73%，并分别降低福尔马林诱导和神经损伤诱导的疼痛约86%和43%。在福尔马林试验中，腹腔注射以下拮抗剂可阻止 (-)-表儿茶素诱导的镇痛作用：甲硫噻平（5-HT1/5 受体）、WAY-100635（5-HT1A 受体）、SB-224289（5-HT1B 受体）、BRL-15572（5-HT1D 受体）、SB-699551（5-HT5A 受体）、纳洛酮（阿片受体）、CTAP（μ 阿片受体）、去甲双萘并吗啡（κ 阿片受体）和 7-亚苄基纳曲酮（δ1 阿片受体）。腹腔注射 L-NAME（一氧化氮合酶抑制剂）、7-硝基吲唑（神经元一氧化氮合酶抑制剂）、ODQ（鸟苷酸环化酶抑制剂）、格列本脲（ATP 敏感性钾通道阻滞剂）、4-氨基吡啶（电压依赖性钾通道阻滞剂）和伊贝洛毒素（大电导钙激活钾通道阻滞剂）均可阻止 (-)-表儿茶素的作用，但阿米洛利（酸敏感离子通道阻滞剂）则不能。数据表明，(-)-表儿茶素通过激活NO-环磷酸鸟苷钾通道通路、5-HT1A/1B/1D/5A血清素受体和μ/κ/δ阿片受体发挥其镇痛作用。[2]

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选择性、可穿透血脑屏障的5-HT(1B/D)（原5-HT(1Dβ/α)）受体激动剂SKF-99101H（3-(2-二甲氨基乙基)-4-氯-5-丙氧基吲哚半富马酸盐）（30 mg/kg腹腔注射）可引起豚鼠直肠温度呈剂量依赖性下降，先前的研究表明，非选择性5-HT(1B/D)受体拮抗剂GR-127935（N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2'-甲基-4'-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)[1,1'联苯]-4-甲酰胺草酸盐）。本研究表明，SB-224289G（1'-甲基-5-(2'-甲基-4'-[(5-甲基-1,2,4-恶二唑-3-基)联苯基-1-4-基]羰基)-2,3,6,7-四氢螺[呋喃[2,3-f]吲哚-3,4'-pi哌啶酮]半草酸盐）（0.3-10.0 mg/kg 口服）（ED50 3.62 mg/kg）可剂量依赖性地阻断 SKF-99101H 引起的体温过低反应。SB-224289G 是第一个被报道的对 5-HT1B 受体的选择性比对 5-HT1D 受体的选择性高 60 倍以上的化合物。 SB-216641A（N-[3-(2-二甲氨基)乙氧基-4-甲氧基苯基]2'-甲基-4'-(5-甲基-1,2,4-恶二唑-3-基)-(1,1'-联苯)-4-甲酰胺盐酸盐）（0.6-20.0 mg/kg，腹腔注射）对5-HT1B受体的选择性略低于5-HT1D受体（选择性低30倍），但其作用相似（ED50为4.43 mg/kg）。可穿透血脑屏障的5-HT1D选择性受体拮抗剂BRL-15572（4-(3-氯苯基)-α-(二苯甲基)-1-哌嗪乙醇二盐酸盐）（0.3-100.0 mg/kg，腹腔注射）无活性。单独使用BRL-15572（0.1-10 mg/kg，腹腔注射）或SB-224289G（2.2-22 mg/kg，口服）均未对体温产生影响。这些数据表明，在豚鼠中，SKF-99101H（30 mg/kg，腹腔注射）引起的体温过低反应是由5-HT1B（原5-HT(1D beta)）受体介导的，而非5-HT1D（原5-HT(1D alpha)）受体介导的。所描述的化合物是区分5-HT1B和5-HT1D受体反应的有用药理学工具。[3]

[1]. SB-216641 and BRL-15572--compounds to pharmacologically discriminate h5-HT1B and h5-HT1D receptors. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 1997 Sep; 356(3): 312-20.

[2]. Antinociceptive effect of (-)-epicatechin in inflammatory and neuropathic pain in rats. Behav Pharmacol. 2018 Apr; 29(2 and 3-Spec Issue): 270-279.

[3]. Stimulation of 5-HT1B receptors causes hypothermia in the guinea pig. Eur J Pharmacol. 1997 Jul 23; 331(2-3): 169-74.

1. 本研究探讨了阿洛克生诱导的糖尿病如何影响5-羟色胺（5-HT）对去脑大鼠迷走神经电刺激诱发的心动过缓的调节作用，并分析了所涉及的5-HT受体类型和/或亚型。2. 采用单次皮下注射阿洛克生（150 mg/kg）诱导雄性Wistar大鼠发生糖尿病。四周后，对大鼠进行麻醉，预先注射阿替洛尔，然后进行去脑。迷走神经电刺激（3、6和9 Hz）导致心率（HR）呈频率依赖性下降。3. 在糖尿病大鼠中，静脉注射高剂量5-HT（100和200 μg/kg）可增强迷走神经电刺激诱发的心动过缓。同样，低剂量（10 μg/kg）的5-HT(1/7)受体激动剂5-羧酰胺色胺（5-CT）可增强迷走神经诱发的心动过缓。然而，高剂量（50、100和150 μg/kg）的5-CT则可减弱心动过缓。L-694,247（50 μg/kg）是一种选择性非啮齿类5-HT(1B)和5-HT(1D)受体激动剂，它能重现高剂量5-CT引起的迷走神经诱发的心动过缓的减弱作用。选择性5-HT(1A)受体激动剂8-羟基二丙基氨基曲林氢溴酸盐（8-OH-DPAT；50 μg/kg）能重现低剂量5-CT引起的迷走神经诱发的心动过缓的增强作用。在糖尿病大鼠中，给予外源性乙酰胆碱后，也观察到了迷走神经刺激诱发的心动过缓的这些刺激和抑制作用。4. 给予选择性 5-HT(2) 受体激动剂 α-甲基-5-HT (150 μg/kg)、选择性 5-HT(3) 受体激动剂 1-苯基双胍 (150 μg/kg) 或选择性 5-HT(1B) 受体激动剂 CGS-12066B (50 μg/kg) 均不影响糖尿病大鼠的迷走神经诱发的心动过缓。 5. 5-CT（10 μg/kg）或8-OH-DPAT（50 μg/kg）引起的糖尿病大鼠电刺激诱发的心动过缓增强作用分别被选择性5-HT(2/7)受体拮抗剂美舒麦角林（1 mg/kg）和选择性5-HT(1A)受体拮抗剂WAY-100,635（100 μg/kg）阻断。同样，预先给予非选择性5-HT(1)受体拮抗剂甲硫噻平（0.1 mg/kg）可阻断5-CT（50 μg/kg）对糖尿病大鼠迷走神经电刺激诱发的心动过缓的抑制作用。选择性 5-HT(1D) 受体拮抗剂 BRL-15572 (2 μg/kg) 抑制了非啮齿类 5-HT(1B) 和 5-HT(1D) 受体选择性激动剂 L-694,247 (50 μg/kg) 对迷走神经诱导的心动过缓的作用。6. 总之，在本研究中，实验性糖尿病引起了迷走神经诱导的心动过缓的性质和 5-HT 受体类型/亚型的改变。[https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17880377/]

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先前有研究表明，麦角胺通过 5-HT1B/1D 受体和 α2-肾上腺素能受体引起迷走神经切除犬的颈外动脉血管收缩。本研究采用选择性更高的拮抗剂，单独或联合使用，对这一观点进行了重新分析。研究选取52只麻醉犬，进行颈外动脉血流的超声测量。动物被分为13组（每组n=4），分别接受静脉推注生理盐水（0.3 ml/kg；对照组），或以下拮抗剂：SB224289（300 μg/kg；5-HT1B受体拮抗剂）、BRL15572（300 μg/kg；5-HT1D受体拮抗剂）、萝芙木碱（300 μg/kg；α2受体拮抗剂）、SB224289 + BRL15572（各300 μg/kg）、SB224289 + 萝芙木碱（各300 μg/kg）、BRL15572 + 萝芙木碱（各300 μg/kg）、萝芙木碱（300 μg/kg）+ 哌唑嗪（100 μg/kg；α1受体拮抗剂）、SB224289（300 μg/kg）+哌唑嗪（100 微克/千克）、SB224289（300 微克/千克）+ 萝芙木碱（300 微克/千克）+ 哌唑嗪（100 微克/千克）、SB224289（300 微克/千克）+ 哌唑嗪（100 微克/千克）+ BRL44408（1,000 微克/千克；α2A）、SB224289（300 微克/千克）+ 哌唑嗪（100 微克/千克）+ 咪唑沙星（1,000 微克/千克；α2B）或 SB224289（300 微克/千克）+ 哌唑嗪（100 微克/千克）+ MK912（300 微克/千克；α2C）。各组动物均按累积方案接受连续1分钟的颈内动脉麦角胺输注（0.56、1、1.8、3.1、5.6、10和18 μg/min）。在生理盐水预处理的动物中，麦角胺可剂量依赖性地降低颈外动脉血流量，而不影响动脉血压或心率。这些对照反应：不受SB224289、BRL15572、萝芙木碱或SB224289 + BRL15572、BRL15572 + 萝芙木碱、萝芙木碱 + 哌唑嗪、SB224289 + 哌唑嗪或SB224289 + 哌唑嗪 + 咪唑沙星组合的影响；可被SB224289 + 萝芙木碱轻微阻断。 SB224289 + 萝芙木碱 + 哌唑嗪、SB224289 + 哌唑嗪 + BRL44408 或 SB224289 + 哌唑嗪 + MK912 可显著阻断这种血管收缩。因此，麦角胺在犬中引起的颅选择性血管收缩主要由 5-HT1B 受体以及 α2A/2C 肾上腺素能受体亚型介导，而 α1 肾上腺素能受体的介导作用较小。[https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15224175/]

C25H29CL3N2O

479.87

478.1345

C, 67.72; H, 6.37; Cl, 15.99; N, 6.32; O, 3.61

1173022-77-9

193611-72-2

9891303

Typically exists as solid at room temperature

580.7ºC at 760 mmHg

305ºC

2.51E-14mmHg at 25°C

5.459

26.71

3

3

6

31

451

0

0

BRL-15,572; BRL 15572 HCl; 193611-72-2; BRL-15572 dihydrochloride; 3-(4-(3-chlorophenyl)piperazin-1-yl)-1,1-diphenylpropan-2-ol dihydrochloride; BRL-15572 (dihydrochloride); BRL-15572 2HCl; BRL 15572; 3-[4-(3-chlorophenyl)piperazin-1-yl]-1,1-diphenylpropan-2-ol;dihydrochloride; 3-[4-(3-chlorophenyl)piperazin-1-yl]-1,1-diphenylpropan-2-ol dihydrochloride; BRL15572

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO : ~250 mg/mL (~520.97 mM)
H2O : ~2 mg/mL (~4.17 mM)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.33 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.33 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.33 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。