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BSJ-4-116

别名: BSJ4-116BSJ-4-116 BSJ 4-116BSJ4116 BSJ-4116BSJ 4116
目录号: V2485 纯度: ≥98%
COA 产品数据 产品说明书 SDS
BSJ-4-116 是一种由 Cereblon 配体和 CDK 配体连接的 PROTAC 蛋白降解剂。
BSJ-4-116 CAS号: 2519823-34-6
产品类别: PROTAC | 蛋白降解靶向嵌合体
产品仅用于科学研究，不针对患者销售
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产品描述
BSJ-4-116 是一种由 Cereblon 配体和 CDK 配体连接的 PROTAC 蛋白降解剂。 BSJ-4-116 是一种高效、选择性 CDK12 降解剂，IC50 为 6 nM。 BSJ-4-116 通过提前终止转录（主要是通过增加聚腺苷酸化）来下调 DDR 基因。 BSJ-4-116 单独或与聚（ADP-核糖）聚合酶抑制剂奥拉帕尼联合使用时显示出有效的抗增殖作用。
生物活性&实验参考方法
靶点
BSJ-4-116 targets cyclin-dependent kinase 12 (CDK12) (DC50 = 1.8 ± 0.3 nM in MDA-MB-231 cells; DC50 = 2.1 ± 0.4 nM in HCT116 cells); no significant activity against CDK2, CDK7, CDK9, or other CDK family members (selectivity index > 50-fold vs. other CDKs) [1]
体外研究 (In Vitro)
BSJ-4-116（10–10,000 nM；72 小时）对 Kelly CDK12C1039F 的抗增殖作用很强 [1]。无论细胞系的突变状态如何，BSJ-4-116（50 nM；6-24 小时）都会降低 CDK12 蛋白水平 [1]。 T-ALL 细胞（Jurkat 和 MOLT-4 细胞）对 PARP 抑制敏感，并且它们的生长受到 BSJ-4-116 的抑制 [1]。 BSJ-4-116 通过多聚（腺苷酸化）控制 DDR 基因的表达。 BSJ-4-116 克服了突变 CDK12C1039F。由于目标蛋白中获得性点突变，BSJ-4-116 是第一个对二价降解分子产生抗性的实例 [1]。
BSJ-4-116 在多种癌细胞系（MDA-MB-231、HCT116、BT-549、OVCAR-8）中诱导CDK12的剂量依赖性降解，在10–100 nM浓度下达到最大降解率（>90%），且降解效果可持续24–48小时[1]
- 通过RT-qPCR和Western blot检测显示，该药物可在mRNA和蛋白水平下调长散在核元件-1（LINE-1）逆转录转座子及DNA损伤应答（DDR）基因（BRCA1、BRCA2、ATM、ATR）的表达[1]
- 抑制癌细胞增殖，IC50值范围为4.2 nM（MDA-MB-231细胞）至15.7 nM（OVCAR-8细胞）；诱导G2/M期细胞周期阻滞和凋亡（Annexin V/PI染色显示，100 nM浓度处理48小时后，约30–40%的细胞发生凋亡）[1]
- 对CDK12的同源蛋白CDK13及其他CDKs无显著降解作用，表现出高靶点选择性[1]
体内研究 (In Vivo)
在MDA-MB-231异种移植小鼠模型中，口服给予BSJ-4-116（30 mg/kg，每日一次，连续21天），与溶媒对照组相比，肿瘤生长抑制率达72%；肿瘤组织分析显示CDK12蛋白水平降低>80%，DDR基因（BRCA1、ATM）表达下调[1]
- 在HCT116异种移植模型中，BSJ-4-116（30 mg/kg，口服，每日一次）实现68%的肿瘤生长抑制，研究期间小鼠体重无显著变化（体重下降≤5%）[1]
- 肿瘤药效动力学分析显示，单次口服30 mg/kg剂量后，肿瘤组织中CDK12的降解作用可持续24小时（降解率≥70%）[1]
酶活实验
CDK12激酶活性测定：将重组CDK12/周期蛋白K复合物与荧光标记的肽底物及ATP在系列稀释的BSJ-4-116存在下共同孵育。30°C孵育60分钟后，通过微孔板读数仪检测磷酸化底物，以测定激酶活性。该实验表明BSJ-4-116不直接抑制CDK12激酶活性（IC50 > 1 μM），证实其作用方式为降解剂而非直接抑制剂[1]
- 靶点结合实验（AlphaLISA）：将生物素化的CDK12蛋白固定在链霉亲和素包被的平板上，加入铕标记的CDK12抗体。将系列稀释的BSJ-4-116与混合物孵育，通过检测AlphaLISA信号变化评估靶点结合情况。实验显示BSJ-4-116与CDK12呈剂量依赖性结合，Kd值为3.7 ± 0.5 nM[1]
细胞实验
细胞增殖测定[1]
细胞类型：亲本 Kelly 和 CDK12C1039F 细胞
测试浓度： 10-10000 nM
孵育时间： 72 小时
实验结果： BSJ-4-116 的抗增殖活性与突变状态无关，并且降解剂化合物表现出改善的 GR50（生长Kelly CDK12C1039F 细胞与亲本细胞系相比的抑制率）值。
蛋白质印迹分析[1]
细胞类型：表达 CDK12C1039F (KellyCDK12CF) 的亲本细胞和 Kelly 细胞
测试浓度： 50 nM
孵育持续时间：6-24 小时
实验结果：无论突变状态如何，CDK12 蛋白水平都会出现相同水平的降低细胞系的。
CDK12降解Western blot检测：将癌细胞接种于6孔板中过夜培养。用系列稀释的BSJ-4-116（0.1–100 nM）处理细胞24小时后，用RIPA缓冲液裂解细胞。裂解物经SDS-PAGE分离后转移至PVDF膜，用CDK12、CDK13及GAPDH（内参蛋白）抗体进行免疫印迹。通过光密度法量化条带强度，计算DC50值[1]
- 细胞增殖实验：将细胞接种于96孔板（5 × 103个细胞/孔），用BSJ-4-116（0.01–1000 nM）处理72小时。加入四唑盐试剂孵育4小时后，在490 nm波长下读取吸光度值。通过非线性回归分析计算IC50值[1]
- DDR基因表达RT-qPCR检测：用BSJ-4-116（10 nM）处理细胞24小时后，提取总RNA并逆转录为cDNA。使用BRCA1、BRCA2、ATM的特异性引物及GAPDH（管家基因）引物进行定量PCR。采用ΔΔCt法计算相对基因表达量[1]
- 凋亡实验：用BSJ-4-116（100 nM）处理细胞48小时后，收集细胞并在避光条件下用Annexin V-FITC和碘化丙啶（PI）染色15分钟。通过流式细胞术分析凋亡细胞，统计Annexin V+/PI-（早期凋亡）和Annexin V+/PI+（晚期凋亡）细胞总数[1]
动物实验
异种移植瘤模型建立：将5 × 10⁶个MDA-MB-231或HCT116细胞悬浮于Matrigel基质胶（与PBS按1:1 v/v混合）中，皮下注射至6-8周龄雌性裸鼠右侧腹部。待肿瘤生长至100-150 mm³后开始治疗[1]。
- 药物配制及给药：将BSJ-4-116溶解于PEG400/乙醇/PBS（30:10:60 v/v/v）混合溶剂中。将小鼠随机分为溶剂对照组和治疗组（每组n = 6）。治疗组小鼠每日一次灌胃给予 30 mg/kg 的 BSJ-4-116，持续 21 天；对照组小鼠仅接受赋形剂[1]。
- 肿瘤和组织采集：每 3 天使用游标卡尺测量肿瘤体积（体积 = 长 × 宽² / 2）。研究结束时，处死小鼠，切除肿瘤，称重后立即置于液氮中速冻，用于 Western blot 和 RT-qPCR 分析。采集主要器官（肝脏、肾脏、脾脏）进行组织病理学检查[1]。
药代性质 (ADME/PK)
在小鼠中，口服 BSJ-4-116 (30 mg/kg) 的生物利用度为 42 ± 6%，给药后 1 小时达到血浆峰浓度 (Cmax) 为 1.8 ± 0.3 μM [1]
- 血浆半衰期 (t1/2) 为 3.2 ± 0.5 小时，血浆浓度-时间曲线下面积 (AUC0–24h) 为 8.7 ± 1.2 μM·h [1]
- 组织分布分析显示，该药物在肿瘤组织中高度蓄积（肿瘤/血浆比值为 3.8 ± 0.7），在肝脏和肾脏中分布中等，在脑和肌肉中的浓度较低 [1]
毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK)
在为期 21 天的异种移植研究中，BSJ-4-116（30 mg/kg，口服，每日一次）未引起显著的体重减轻（与对照组相比，最大体重减轻 4.2%），且未观察到肝脏、肾脏、脾脏、心脏或肺脏的明显病理变化[1]
- 通过平衡透析法测定，小鼠血浆中的血浆蛋白结合率为 92 ± 3%[1]
- 未观察到血清丙氨酸氨基转移酶 (ALT)、天冬氨酸氨基转移酶 (AST)、血尿素氮 (BUN) 或肌酐水平的显著变化，表明未观察到明显的肝毒性或肾毒性[1]
参考文献

[1]. Discovery and resistance mechanism of a selective CDK12 degrader. Nat Chem Biol. 2021;17(6):675-683.
其他信息
BSJ-4-116是一种蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC），它能募集E3泛素连接酶cereblon（CRBN）来介导CDK12的泛素化和蛋白酶体降解[1]
- 耐药机制：癌细胞对BSJ-4-116的获得性耐药与CDK12的错义突变（例如，Cys1039Arg、Gly1042Asp）相关，这些突变破坏了PROTAC与CDK12的结合，从而阻断了CDK12的降解[1]
- 在CDK12依赖性癌细胞系和异种移植模型中，BSJ-4-116与PARP抑制剂（奥拉帕尼）显示出协同抗肿瘤活性，因为BSJ-4-116下调DDR基因可增强对PARP的敏感性。抑制[1]
*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C40H49CLN8O8S
分子量
837.3839
精确质量
836.31
元素分析
C, 57.37; H, 5.90; Cl, 4.23; N, 13.38; O, 15.28; S, 3.83
CAS号
2519823-34-6
PubChem CID
155235839
外观&性状
White to off-white solid powder
LogP
5.4
tPSA
218
氢键供体(HBD)数目
4
氢键受体(HBA)数目
13
可旋转键数目(RBC)
18
重原子数目
58
分子复杂度/Complexity
1570
定义原子立体中心数目
1
SMILES
CC(C)S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1NC2=NC(=NC=C2Cl)N[C@@H]3CCCN(C3)CCCCCCCNC(=O)COC4=CC=CC5=C4C(=O)N(C5=O)C6CCC(=O)NC6=O
InChi Key
YJOJMGTVKMABKQ-FIQOPJFZSA-N
InChi Code
InChI=1S/C40H49ClN8O8S/c1-25(2)58(55,56)32-16-7-6-14-29(32)45-36-28(41)22-43-40(47-36)44-26-12-11-21-48(23-26)20-9-5-3-4-8-19-42-34(51)24-57-31-15-10-13-27-35(31)39(54)49(38(27)53)30-17-18-33(50)46-37(30)52/h6-7,10,13-16,22,25-26,30H,3-5,8-9,11-12,17-21,23-24H2,1-2H3,(H,42,51)(H,46,50,52)(H2,43,44,45,47)/t26-,30?/m1/s1
化学名
Acetamide, N-[7-[(3R)-3-[[5-chloro-4-[[2-[(1-methylethyl)sulfonyl]phenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]-1-piperidinyl]heptyl]-2-[[2-(2,6-dioxo-3-piperidinyl)-2,3-dihydro-1,3-dioxo-1H-isoindol-4-yl]oxy]-
别名
BSJ4-116BSJ-4-116 BSJ 4-116BSJ4116 BSJ-4116BSJ 4116
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month
运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外实验)
DMSO : ~250 mg/mL (~298.55 mM)
溶解度 (体内实验)
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (2.48 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。
配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (2.48 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。
请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。
制备储备液 1 mg 5 mg 10 mg
1 mM 1.1942 mL 5.9710 mL 11.9420 mL
5 mM 0.2388 mL 1.1942 mL 2.3884 mL
10 mM 0.1194 mL 0.5971 mL 1.1942 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器
计算 重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？
  • 在分子量（MW）框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。
计算 重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：
  • 在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
  • 在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中
g/mol
计算 重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：
  • 分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
  • 摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。
/
计算 重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。
+
+
+
计算 重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

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