| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
LANCL2 (lanthionine synthetase C-like 2). No IC50, Ki, EC50, or KD values are provided in the manuscripts. Surface plasmon resonance (SPR) was used to measure direct binding, and the compound showed typical small molecule-protein interaction with fast on/off rates [1].
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| 体外研究 (In Vitro) |
BT-11 是一种首创的高效、口服且选择性的 LANCL2（羊毛硫氨酸合成酶 C 样蛋白 2）调节剂，LANCL2 是炎症性疾病、自身免疫性疾病和糖尿病的新型治疗靶点。BT-11 具有抗炎和胰岛素增敏作用。在高达 1000 mg/kg/天的剂量下，BT-11 具有良好的安全性。在 3 种已验证的小鼠结肠炎模型中，低至 8 mg/kg/天的剂量即可显示出治疗效果；它通过靶向 LANCL2 来预防炎症性肠病 (IBD)。BT-11 有望成为一种安全有效的口服 IBD 治疗药物。在 IBD 小鼠模型中，口服 BT-11（8 mg/kg/天）可降低疾病活动指数，使结肠炎症病变减少 4 倍，并抑制肠道炎症标志物（例如 TNF-α 和干扰素-γ）的表达。此外，LANCL2-/-小鼠的研究表明，LANCL2的缺失消除了BT-11的有益作用，提示其对该靶点具有高度选择性。总之，BT-11值得继续开发，作为一种基于LANCL2的、首个口服活性IBD治疗药物。
激酶活性测定：LANCL2的激活导致PKA活性增加，随后细胞质中cAMP积累。BT-11处理脾细胞后，cAMP的产生呈剂量依赖性增加。 BT-11 通过激活 LANCL2 通路刺激 cAMP 的产生。 体外实验中，采用表面等离子共振 (SPR) 技术检测了 BT-11 与 LANCL2 的直接结合。该化合物表现出典型的分子-蛋白相互作用特征，结合和解离速率均非常快。通过绘制平衡结合水平与化合物浓度的关系图来测定平衡解离常数 (KD)，但文献 [1] 中未报告具体的 KD 值。 在小鼠脾细胞（野生型与 LANCL2-/-）中，用浓度为 0、1.25、2.5、5 和 10 μM 的 BT-11 处理后，野生型脾细胞中 cAMP 的产生呈剂量依赖性增加，而 LANCL2-/- 脾细胞中 cAMP 的产生与剂量无关。这表明BT-11通过激活LANCL2通路刺激cAMP的产生[1]。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
在炎症性肠病小鼠模型中，以 8 mg/kg/d 的剂量口服 BT-11 可降低疾病活动指数，使结肠炎症病变减少 4 倍，并抑制肠道炎症标志物（例如 TNF-α 和干扰素-γ）。此外，在 LANCL2−/− 小鼠中的研究表明，LANCL2 的缺失会消除 BT-11 的有益作用，提示其对该靶点具有高度选择性。口服 BT-11（8 mg/kg/天）可改善小鼠结肠炎。在大鼠中进行的初步安全性评估表明，高剂量（高达 1000 mg/kg/天）口服 BT-11 具有良好的安全性[1]。BT-11 在大鼠中耐受性良好，有望成为一种治疗克罗恩病的口服有效药物。单次口服80 mg/kg剂量的BT-11后1小时，其血药浓度达到峰值21 ng/mL，半衰期为3小时。
在葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的炎症性肠病（结肠炎）小鼠模型中，使用野生型C57BL/6J小鼠，连续7天口服BT-11（8 mg/kg/天，从DSS诱导的第0天开始，每日灌胃给药），可显著改善疾病活动指数并减少结肠炎症病变。组织病理学分析显示，与载体对照组相比，BT-11显著降低了白细胞浸润（减少5倍）、上皮糜烂和黏膜增厚。代表性显微照片显示结肠病变形成有所改善[1]。口服BT-11治疗在第3天显著上调结肠LANCL2的表达，并在第7天下调结肠TNF-α mRNA的表达，同时上调抗炎细胞因子IL-10 mRNA的表达。在DSS结肠炎炎症高峰期，LANCL2 mRNA水平降低，而BT-11可将其恢复至稳态水平[1]。在利用野生型（WT）和LANCL2-/-小鼠进行DSS结肠炎选择性研究中，LANCL2的缺失完全消除了BT-11（8 mg/kg/天，7天）的治疗效果。在野生型小鼠中，BT-11 可改善疾病活动指数评分、结肠组织病理学（白细胞浸润）、TNF-α 水平、MHC-II+ CD11c+ 粒细胞和 MCP-1，但在 LANCL2-/- 小鼠中则无此作用。同样，在 LANCL2-/- 小鼠中，BT-11 对 IL-10 的上调作用也完全消失 [1]。 |
| 酶活实验 |
采用表面等离子共振 (SPR) 技术评估了 BT-11 与 LANCL2 的直接结合。将五种不同浓度的 BT-11 溶液（每个浓度重复三次）注入 LANCL2 包被的表面上。结合传感器图谱显示出典型的分子-蛋白相互作用特征，结合速率和解离速率均非常快。通过绘制平衡结合水平与化合物浓度的关系图，确定了平衡解离常数 (KD) [1]。
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| 细胞实验 |
cAMP表达测定：从野生型（WT）和LANCL2-/-雄性小鼠（8周龄以上）中分离脾细胞，接种于预先包被抗小鼠CD28（1 μg/mL）和抗小鼠CD3（5 μg/mL）抗体的培养板中进行细胞刺激。培养基为cRPMI，并添加不同浓度的BT-11（0、1.25、2.5、5和10 μM）（每个处理组设置四个复孔，另设四个未刺激的阴性对照）。孵育20小时后，用相同浓度的BT-11进行第二次10分钟的处理。用PBS洗涤细胞，并收集于0.1 M HCl/H2O中。收集细胞裂解液，并使用直接cAMP EIA试剂盒[1]测定细胞内cAMP浓度。
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| 动物实验 |
小鼠模型剂量为 8 mg/kg/d；大鼠剂量为 500 mg/kg 和 80 mg/kg/d；口服给药。雄性 Harlan Sprague Dawley 大鼠以及野生型和 LANCL2 基因敲除雄性小鼠（IBD 模型）。
DSS 诱导小鼠结肠炎：通过在饮用水中添加 DSS（葡聚糖硫酸钠）7 天，在 C57BL/6J 或 LANCL2-/- 小鼠中诱导结肠炎。从 DSS 攻击开始的第 0 天起，每天通过口胃管（口服）给予 BT-11（8 mg/kg/天）。在 DSS 处理 7 天后评估结肠炎症。组织病理学：将结肠组织固定于 10% 中性缓冲福尔马林溶液中，石蜡包埋，切片（5 μm），并进行 H&E 染色。结肠组织学分级采用综合评分法，包括白细胞浸润、黏膜增厚和上皮细胞糜烂（每项评分0-4分）[1]。 大鼠安全性研究（探索性）：采用成年雄性Sprague Dawley大鼠（200-250 g）。单剂量研究中，大鼠单次口服500 mg/kg的BT-11（溶于Ora Plus载体）或载体对照。重复剂量研究中，大鼠连续14天每日口服80 mg/kg的BT-11，随后进行7天的停药观察期。给药前12小时禁食。行为终点（功能观察量表，FOB）在多个时间点进行评估（单次给药：基线、4 小时、1 天、7 天、14 天；重复给药：基线、第 3 天、第 7 天、第 14 天、第 21 天）。FOB 包括笼内观察、抓取、旷场实验、反射测试和生理测量（体重、体温、转棒测试、握力、足部张开）。在不同时间点（单次给药：第 2 天、第 4 天、第 8 天、第 14 天；重复给药：第 4 天、第 8 天、第 14 天、第 21 天）采集血液和组织（脑、肾、肝、肾上腺、睾丸、胃、小肠和大肠、十二指肠/胰腺、心脏、肺、脾脏、胸腺、肋骨）用于临床病理学和组织病理学检查。将组织固定于 10% 中性缓冲福尔马林中，进行处理，包埋于石蜡中，切片厚度为 5 μm，用 H&E 染色，并通过光学显微镜进行检查 [1,2]。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
药代动力学研究：成年雄性Sprague-Dawley大鼠颈静脉留置导管，禁食12小时后，单次口服给予80 mg/kg的BT-11（溶于Ora Plus）。分别于给药后0.5、1、2、4、8、12、16、20、25和48小时采集血样（0.5 mL）（每个时间点n=3）。采用LC-MS/MS（Luna C18色谱柱，甲酸流动相，ESI源，MRM检测）分离血浆并进行分析。药代动力学参数：Cmax（最大浓度）= 21 ng/mL，Tmax = 1 h；消除速率常数（kel）= -0.225 /hr；表观分布容积（Vd）= 3.375 L/kg。清除率 (Cl) = 0.760 ng/L/kg（如报告）；半衰期（T1/2）= 3.08 小时；吸收速率常数 (ka) = 1.69 /hr。 0.5 小时血浆浓度：中位数 12.18 ng/mL； 1小时：20.95纳克/毫升； 2小时：16.88纳克/毫升； 4小时：11.07纳克/毫升； 8小时：4.33纳克/毫升； 12小时：1.83纳克/毫升； 16小时：1.40纳克/毫升； 20小时：1.39纳克/毫升； 24小时：1.01纳克/毫升； 48 小时：1.90 纳克/毫升。单次给予 500 mg/kg 剂量后，血浆浓度在 2 小时为 3.1-32 ng/mL，在 4 小时为 6.7-17 ng/mL，在 22 小时为 3.0-9.6 ng/mL。BT-11 在模拟胃液和肠液中稳定（未发表数据）[1,2]。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
大鼠探索性安全性研究：单次口服 500 mg/kg BT-11，在 14 天内，功能观察量表 (FOB) 未显示任何有害行为学表现。第 14 天体重（最小二乘均值 254.71 g vs 264.46 g，p=0.0006）和第 1 天后腿抓握力（最小二乘均值 0.40 kg vs 0.46 kg，p=0.0272）存在统计学意义上的显著差异，但这些差异不具有生物学意义。临床病理学：第 2 天和第 4 天肝酶（ALT、AST、ALP）和总胆红素短暂升高，但到第 8 天恢复正常，且无统计学意义。在任何时间点（2、4、8、14 天），载体组和治疗组之间均未观察到组织病理学差异[2]。
大鼠连续14天口服80 mg/kg/天的剂量：FOB未观察到有害行为学证据。少数分类差异（姿势、笼子移除难易程度、对触摸的反应）被认为是正常变异。除第14天的后肢站立次数外（最小二乘均值30.27 vs 23.93，p=0.0273），连续终点指标均未显示差异。组织病理学检查未发现与受试物相关的病变。临床病理学检查显示，对照组和治疗组大鼠之间无临床或统计学意义上的显著差异。该化合物在80 mg/kg/天的剂量下耐受性良好，持续14天（累积剂量1120 mg/kg）[2]。 |
| 参考文献 |
J Med Chem.2016 Nov 23;59(22):10113-10126;Int J Toxicol.2016 Sep;35(5):521-9.
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| 其他信息 |
BT-11 是一种双(苯并咪唑基芳基)杂环化合物，是 LANCL2 配体 CID247228 (NSC61610) 的类似物。该化合物通过分子对接、合成和 SPR 结合筛选鉴定。BT-11 可激活 LANCL2 通路，导致 cAMP 水平升高、PKA 激活、CREB 磷酸化、TNF-α 下调和 IL-10 上调。口服给药后，该化合物全身吸收有限，但在结肠和结肠内容物中浓度较高，提示其在胃肠道具有局部作用。该化合物拟用于治疗克罗恩病和溃疡性结肠炎。在三种已验证的小鼠结肠炎模型中，该化合物在低至 8 mg/kg/天的剂量下即可发挥疗效，并且在大鼠中，剂量高达 1000 mg/kg/天时，安全性良好（无毒理学相关差异）[1,2]。
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| 分子式 |
C30H24N8O2
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|---|---|---|
| 分子量 |
528.5640
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| 精确质量 |
528.202
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| CAS号 |
1912399-75-7
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| 相关CAS号 |
1912399-91-7 (HCl);1912399-75-7;
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| PubChem CID |
121299620
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| 外观&性状 |
Typically exists as solid at room temperature
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| LogP |
3.4
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| tPSA |
124
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| 氢键供体(HBD)数目 |
2
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| 氢键受体(HBA)数目 |
6
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| 可旋转键数目(RBC) |
4
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| 重原子数目 |
40
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| 分子复杂度/Complexity |
840
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| InChi Key |
MVHWZNBAQIGPOQ-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C30H24N8O2/c39-29(25-13-5-11-23(31-25)27-33-19-7-1-2-8-20(19)34-27)37-15-17-38(18-16-37)30(40)26-14-6-12-24(32-26)28-35-21-9-3-4-10-22(21)36-28/h1-14H,15-18H2,(H,33,34)(H,35,36)
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| 化学名 |
[4-[6-(1H-benzimidazol-2-yl)pyridine-2-carbonyl]piperazin-1-yl]-[6-(1H-benzimidazol-2-yl)pyridin-2-yl]methanone
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| 别名 |
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
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| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.8919 mL | 9.4597 mL | 18.9193 mL | |
| 5 mM | 0.3784 mL | 1.8919 mL | 3.7839 mL | |
| 10 mM | 0.1892 mL | 0.9460 mL | 1.8919 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
Time-related measurements of weight and hind grip strength 1-14 days after a single oral 500 mg/kg dose of BT-11.Int J Toxicol.2016 Sep;35(5):521-9. |
|---|
 Comparison of weight and hind grip in control and BT-11 treated rats before and after initiation of 14 daily oral doses of 80 mg/kg.Int J Toxicol.2016 Sep;35(5):521-9. |
Plots of blood concentrations of BT-11 at various times after a single oral dose of 80 mg/kg, arithmetic y axis.Int J Toxicol.2016 Sep;35(5):521-9. |
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