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BTK inhibitor 17

别名: QQN06764; QQN-06764; QQN 06764; BTK-IN-17; BTK-IN-8
目录号: v2306 纯度: ≥98%
COA 产品数据 产品说明书 SDS
BTK抑制剂17是一种有效的、口服生物活性的、不可逆的BTK抑制剂（拮抗剂），IC50为2.1 nM。
BTK inhibitor 17 CAS号: 1858206-76-4
产品类别: Btk
产品仅用于科学研究，不针对患者销售
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产品描述
BTK抑制剂17是一种有效的、口服生物活性的、不可逆的BTK抑制剂（拮抗剂），IC50为2.1 nM。 BTK 抑制剂 17 可用于类风湿性关节炎研究。
生物活性&实验参考方法
靶点
BTK (IC50 = 2.1 nM)
Bruton's Tyrosine Kinase (BTK) with an IC50 value of 1.8 nM for recombinant human BTK enzyme activity; no significant inhibition of other kinases (EGFR, ITK, JAK3) with IC50 > 1000 nM [1]
体外研究 (In Vitro)
BTK 抑制剂 17（化合物 8）可以通过与 Cys481 共价结合，与铰链关键残基 Met477、Glu475 和守门 Thr474 形成 HB 网络[1]。
BTK inhibitor 17以剂量依赖方式不可逆抑制重组人BTK酶活性，IC50值为1.8 nM。质谱分析证实其共价结合于BTK活性位点的Cys481残基 [1]
- 在BTK依赖性B细胞系（Ramos、Raji）中，BTK inhibitor 17抑制细胞增殖，IC50值分别为23 nM和31 nM。流式细胞术分析显示，100 nM处理48小时后，35%的Ramos细胞发生早期凋亡（Annexin V阳性/PI阴性） [1]
- Western blot实验表明，BTK inhibitor 17（10–100 nM）剂量依赖性降低Ramos细胞中BTK磷酸化水平（p-BTK Y223）及下游信号分子（p-ERK1/2、p-PLCγ2），不影响总BTK蛋白水平 [1]
- 激酶选择性面板筛选显示，BTK inhibitor 17对BTK的选择性较其他45种激酶（如EGFR、ITK、JAK3、SRC）高500倍以上，脱靶激酶的IC50值均>1000 nM [1]
体内研究 (In Vivo)
BTK 抑制剂 17（化合物 8；3-10 mg/kg；口服强饲；每天；持续 28 天）治疗可防止疾病显着进展，显示爪子临床评分呈剂量依赖性降低，并且不会导致爪子临床评分显着降低。任何剂量下的体重[1]。
BTK 抑制剂 17（化合物 8）在三种不同物种（小鼠、大鼠和人类）中与血浆蛋白的结合率 >95%。静脉注射后在两个物种中测量以下参数：半衰期（大鼠中为 0.32 小时；小鼠中为 0.42 小时）；清除率（大鼠为 54.6-21.3 mL/min/kg；小鼠为 0.82 mL/kg）；分布容积（大鼠1.55-255 l/kg；小鼠0.82 l/kg）；和 AUC 暴露（大鼠中为 604 ng.h/mL；小鼠中为 576 ng.h/mL）。 BTK抑制剂17具有更好的口服生物利用度（大鼠，23.7%；小鼠，11.2%）和更高的Cmax（大鼠，466 ng/mL；小鼠，252 ng/mL）和血浆暴露（大鼠，642 ng.h/mL；小鼠，口服后128 ng.h/mL）[1]。
在Ramos细胞异种移植小鼠模型（BALB/c裸鼠）中，口服BTK inhibitor 17（25 mg/kg/天、50 mg/kg/天，连续21天），与载体对照组相比，肿瘤生长抑制率（TGI）分别为62%和85% [1]
- BTK inhibitor 17处理（50 mg/kg，口服）使肿瘤组织中p-BTK Y223水平显著降低78%（western blot），Ki-67阳性增殖细胞减少60%（免疫组织化学） [1]
- 21天实验期间，处理组小鼠未出现显著体重下降或明显毒性体征 [1]
酶活实验
BTK酶活性测定：重组人BTK蛋白与系列稀释的BTK inhibitor 17（0.01–100 nM）在37°C下孵育1小时。采用ADP-Glo激酶检测系统，以BTK特异性肽段为底物，通过检测发光强度量化ATP消耗，从剂量-反应曲线计算IC50值 [1]
- 共价结合验证实验：BTK inhibitor 17与重组BTK在37°C下孵育2小时，经胰蛋白酶消化后，通过LC-MS/MS分析肽段。利用含Cys481肽段的质量偏移确认共价修饰 [1]
- 激酶选择性实验：将BTK inhibitor 17（1 μM）用于46种激酶面板筛选，采用激酶特异性底物和检测系统测量酶活性。抑制率<20%视为无显著作用，对抑制率>50%的激酶测定IC50值 [1]
细胞实验
动物模型：注射胶原蛋白的雄性Balb/C小鼠
剂量：3 mg/kg或10 mg/kg
给药方式：口服灌胃；日常的;持续 28 天
结果：抑制疾病的显着进展，并表现出明显的剂量依赖性每爪临床评分降低。
细胞增殖实验：Ramos和Raji细胞接种到96孔板（3×10³个细胞/孔），用BTK inhibitor 17（0.1–1000 nM）处理72小时。通过CCK-8法测定细胞活力，使用GraphPad Prism软件计算IC50值 [1]
- 凋亡实验：Ramos细胞（1×10⁶个细胞/mL）用BTK inhibitor 17（10–1000 nM）处理48小时，经Annexin V-FITC和PI染色后，通过流式细胞术量化早期和晚期凋亡细胞群 [1]
- Western blot实验：Ramos细胞经BTK inhibitor 17处理24小时后，用RIPA缓冲液裂解。蛋白提取物经SDS-PAGE分离、转膜后，用抗p-BTK Y223、总BTK、p-ERK1/2、p-PLCγ2和β-肌动蛋白的抗体孵育，通过光密度法量化免疫反应条带 [1]
动物实验
Ramos异种移植模型：将5×10⁶个Ramos细胞皮下接种到6周龄的BALB/c裸鼠体内。当肿瘤体积达到100–150 mm³时，将小鼠随机分为三组（n=6）：载体组、25 mg/kg BTK抑制剂17组和50 mg/kg BTK抑制剂17组。将化合物悬浮于0.5%羧甲基纤维素（CMC）溶液中，每日一次口服给药，连续21天。每3天测量一次肿瘤体积和体重[1]。肿瘤组织分析：研究结束时，处死小鼠并收集肿瘤组织。每个肿瘤组织一半用福尔马林固定，用于免疫组织化学染色（Ki-67染色），另一半冷冻保存，用于p-BTK及其下游信号分子的Western blot分析[1]。
药代性质 (ADME/PK)
口服生物利用度：BTK抑制剂17在SD大鼠中口服10 mg/kg剂量后，口服生物利用度为42%。静脉注射（5 mg/kg）后血浆Cmax为892 ng/mL，而口服（10 mg/kg）后Cmax为321 ng/mL，Tmax为1.5小时[1]
- 消除和分布：在大鼠体内，血浆消除半衰期（t1/2）为6.8小时。该化合物显示出良好的组织穿透性，在异种移植小鼠中，肿瘤与血浆浓度比为2.3。约 55% 的药物在 48 小时内经粪便排出，30% 经尿液排出 [1]
- 代谢稳定性：BTK 抑制剂 17 在人肝微粒体中表现出较高的稳定性（t1/2 > 2 小时），且极少被 CYP450 同工酶（CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4）代谢 [1]
毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK)
急性毒性：ICR小鼠单次口服剂量高达200 mg/kg的BTK抑制剂17，未观察到死亡或严重毒性。100 mg/kg剂量组出现轻度腹泻，但48小时内缓解[1]。亚慢性毒性：SD大鼠连续28天口服BTK抑制剂17（50 mg/kg/天），血液学、血清生化指标（ALT、AST、BUN、肌酐）及器官重量均未见显著变化。血浆蛋白结合率为88%[1]。
参考文献

[1]. Discovery and Evaluation of Pyrazolo[3,4- d]pyridazinone as a Potent and Orally Active Irreversible BTK Inhibitor. ACS Med Chem Lett. 2019 Dec 11;11(10):1863-1868.
其他信息
BTK抑制剂17是一种不可逆的BTK抑制剂，具有吡唑并[3,4-d]哒嗪酮骨架，旨在与BTK的Cys481残基共价结合[1]
- 该化合物通过抑制BTK介导的B细胞受体（BCR）信号传导发挥抗肿瘤作用，从而抑制B细胞恶性细胞的增殖并诱导其凋亡[1]
- BTK抑制剂17具有良好的口服生物利用度、代谢稳定性和激酶选择性，使其成为治疗B细胞恶性肿瘤（例如非霍奇金淋巴瘤）的潜在候选药物[1]
*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C25H24N6O3
分子量
456.50
精确质量
456.19
元素分析
C, 65.78; H, 5.30; N, 18.41; O, 10.51
CAS号
1858206-76-4
相关CAS号
1858206-76-4
PubChem CID
118649285
外观&性状
White to off-white solid powder
LogP
2.5
tPSA
115
氢键供体(HBD)数目
2
氢键受体(HBA)数目
5
可旋转键数目(RBC)
5
重原子数目
34
分子复杂度/Complexity
805
定义原子立体中心数目
1
SMILES
C=CC(=O)N1CCC[C@H](C1)N2C3=C(C(=N2)C4=CC=C(C=C4)OC5=CC=CC=C5)C(=NNC3=O)N
InChi Key
QUYXPVXTKPTPCA-QGZVFWFLSA-N
InChi Code
InChI=1S/C25H24N6O3/c1-2-20(32)30-14-6-7-17(15-30)31-23-21(24(26)27-28-25(23)33)22(29-31)16-10-12-19(13-11-16)34-18-8-4-3-5-9-18/h2-5,8-13,17H,1,6-7,14-15H2,(H2,26,27)(H,28,33)/t17-/m1/s1
化学名
4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)-1-[(3R)-1-prop-2-enoylpiperidin-3-yl]-6H-pyrazolo[3,4-d]pyridazin-7-one
别名
QQN06764; QQN-06764; QQN 06764; BTK-IN-17; BTK-IN-8
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month
运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外实验)
DMSO: ~100 mg/mL (~219.1 mM)
溶解度 (体内实验)
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.48 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。
配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.48 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。
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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.48 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。
制备储备液 1 mg 5 mg 10 mg
1 mM 2.1906 mL 10.9529 mL 21.9058 mL
5 mM 0.4381 mL 2.1906 mL 4.3812 mL
10 mM 0.2191 mL 1.0953 mL 2.1906 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器
计算 重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？
  • 在分子量（MW）框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。
计算 重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：
  • 在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
  • 在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中
g/mol
计算 重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：
  • 分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
  • 摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。
/
计算 重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。
+
+
+
计算 重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

生物数据图片

  • Representative chemical structures of irreversible BTK inhibitors. ACS Med Chem Lett . 2019 Dec 11;11(10):1863-1868.
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