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Catadegbrutinib (BGB-16673)

别名: BTK-IN-29; BGB16673; BGB-16673; BGB 16673; Catadegbrutinib; 2736508-60-2; PF6GPZ4DYT; RefChem:1081283;
目录号: V85507 纯度: ≥98%
COA 产品数据 产品说明书 SDS
Catadegbrutinib (BGB-16673; BTK-IN-29; 化合物 14）是 Btk 的抑制剂。
Catadegbrutinib (BGB-16673) CAS号: 2736508-60-2
产品类别: Btk
产品仅用于科学研究，不针对患者销售
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产品描述
Catadegbrutinib (BGB-16673; BTK-IN-29; 化合物 14）是 Btk 的抑制剂。Catadegbrutinib (BGB-16673) 是一种口服、高选择性的布鲁顿酪氨酸激酶靶向蛋白降解剂（PROTAC），通过将 BTK 与 E3 泛素连接酶结合，诱导其被蛋白酶体降解，从而更全面地抑制 BTK 信号通路，并有效克服现有 BTK 抑制剂的获得性耐药（如 C481S 突变）。目前，该药物正处于针对 B 细胞恶性肿瘤的全球性 I/II 期临床试验阶段，在复发/难治性套细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病中已显示出深度且持久的抗肿瘤活性。在临床研究中，其客观缓解率高达 86.4%，200 毫克剂量组的客观缓解率更是达到 93.8%，且安全性整体可控，主要不良事件为中性粒细胞减少等。
生物活性&实验参考方法
靶点
Bruton’s tyrosine kinase (BTK) [1, 2].
IC₅₀: 0.69 ± 0.091 nM (for BTK kinase activity inhibition) [2].
Cereblon (CRBN) [2].
IC₅₀: 316 ± 82 nM (for competitive binding to CRBN-DDB1 complex against biotin-labelled thalidomide) [2].
DC50 unknown
体外研究 (In Vitro)
BTK 降解：BGB-16673 在体外强效降解 BTK。在人全血中，亚纳摩尔未结合浓度下 2-3 小时内可实现接近完全的 BTK 降解。在加入人血清的 TMD-8 细胞中也观察到同样强效的降解 [2]。
BTK 激酶抑制：BGB-16673 对 BTK 激酶活性有强效抑制作用，IC₅₀ 为 0.69 ± 0.091 nM (n=3) [2]。
CRBN 结合：BGB-16673 与 CRBN-DDB1 复合物竞争性结合，拮抗生物素标记的沙利度胺，IC₅₀ 为 316 ± 82 nM (n=3) [2]。
细胞活力：BGB-16673 在野生型 TMD-8 淋巴瘤细胞以及表达临床相关 BTK 突变（包括 C481S、T474I 和 L528W）的 TMD-8 细胞系中均表现出强效的抗增殖活性，其活性优于 ibrutinib 和 pirtobrutinib [1]。
选择性：BGB-16673 对 BTK 的结合亲和力（IC₅₀ 0.69 nM）约是对 E3 连接酶 CRBN 结合亲和力（IC₅₀ 316 nM）的 500 倍，这一关键设计特征使得模型简化成为可能 [2]。
体内研究 (In Vivo)
小鼠 TMD-8 异种移植模型：在皮下接种 TMD-8 肿瘤的 NCG 小鼠中，口服给予 BGB-16673（6 和 20 mg/kg，临床可达剂量）以剂量依赖性方式有效抑制肿瘤生长。在两个剂量下，BGB-16673 的疗效均优于临床相关剂量的 BTK 抑制剂（ibrutinib、acalabrutinib、zanubrutinib 和 pirtobrutinib）[1]。
小鼠 PK/PD 研究：在小鼠口服给药后（单次剂量 2、6 和 20 mg/kg；以及 3 mg/kg 每日一次连续 5 天），BGB-16673 在血液和 TMD-8 肿瘤中诱导快速且剂量依赖性的 BTK 降解。单次 20 mg/kg 剂量后（未结合 Cmax ~1.5 nM），血液和肿瘤中均达到接近完全的 BTK 降解。连续 5 天每日给予 3 mg/kg 后，血液中实现 >90% 的 BTK 降解，肿瘤细胞中实现 >70% 的降解 [2]。
基因表达分析：对药物处理的肿瘤进行 RNA-seq 分析显示，BGB-16673 诱导了与 BTK 抑制剂不同的生物学效应。GO 富集分析表明，BGB-16673 对细胞周期相关基因、NFκB 靶点以及某些 Bcl-2 家族成员的抑制更强，与其优越的疗效相关 [1]。
酶活实验
BTK 激酶活性实验：采用时间分辨荧光共振能量转移法进行。BTK 蛋白（aa 393-659，His 标签）与 BGB-16673 在室温孵育 60 分钟。通过加入 ATP（47 μM）和 AQ15 肽（0.4 μM）启动反应，缓冲液含 50 mM Tris pH 7.5、10 mM MgCl₂、2 mM MnCl₂、0.1 mM EDTA、0.01% BSA、1 mM DTT、0.005% Tween-20 和 20 mM SEB。反应 60 分钟后，加入含 MAbPT66-K 和 Streptavidin-XL665 的终止/检测液。记录 TR-FRET 信号（激发 337 nm，发射 665 nm/620 nm）。通过将数据拟合至四参数 logistic 方程计算 IC₅₀ [2]。
CRBN-DDB1 结合实验：采用 TR-FRET 方法。CRBN（aa 40-442）和 DDB1（1-1140）蛋白复合物与 BGB-16673 在室温孵育 60 分钟。加入生物素标记的沙利度胺（20 nM），随后加入检测试剂（Mab Anti-6His Eu cryptate Gold 和 Streptavidin-XL665）。记录 TR-FRET 信号（激发 337 nm，发射 665 nm/620 nm）。通过将数据拟合至四参数 logistic 方程计算 IC₅₀ [2]。
细胞实验
体外全血 BTK 降解实验：将人或小鼠全血与 BGB-16673（0.05-12,000 nM）孵育 0、1、3、6 或 24 小时（每个时间点 n=2）。处理后裂解细胞，通过 ELISA 检测 BTK 蛋白 [2]。
体外 TMD-8 细胞 BTK 降解实验：TMD-8 细胞在含 10% FBS 的 RPMI1640 中培养。药物处理前，将培养基替换为人或小鼠血清。细胞与 BGB-16673（0.32-5000 nM）孵育 0、1、3 或 6 小时（每个时间点 n=3）。处理后裂解细胞，通过 HTRF 检测 BTK 蛋白 [2]。
细胞活力/增殖实验：在野生型和 BTK 突变型 TMD-8 细胞系中评估抗增殖活性。详细方案未提供 [1]。
动物实验
小鼠肿瘤异种移植模型：将2 × 10⁵个TMD-8肿瘤细胞皮下植入6-8周龄的雌性NCG小鼠体内。当平均肿瘤体积达到约200 mm³时，将小鼠随机分为治疗组（每个时间点每组n=4）。BGB-16673溶于0.5%甲基纤维素溶液中，并以10 mL/kg体重进行口服给药。单次给药研究中，分别给予2、6和20 mg/kg的剂量。重复给药研究中，每日给予3 mg/kg，连续5天。给药后不同时间点采集血液和肿瘤样本（2 和 6 mg/kg 剂量组为 4、8、24 和 30 小时；20 mg/kg 剂量组为 4、8、24、30、48、72 和 120 小时；重复给药组为末次给药后 0、4、8、24、30、48、72 和 120 小时）[2]。
小鼠药代动力学/药效学研究：口服给药后，用 K₂EDTA 抗凝管采集血液样本。离心（1000 g，10 分钟）获得血浆。采用蛋白沉淀法，然后进行 LC-MS/MS 分析，测定血浆中 BGB-16673 的浓度。血液和肿瘤中 BTK 蛋白水平的测定方法如上所述[2]。
参考文献

[1]. Bgb-16673, a Selective BTK Degrader, Exhibits Deeper Inhibition of Cancer Cell Signaling Pathways and Better Efficacy in MCL Models. Blood, 2024, 144: 5833.

[2].Translational modelling to predict human pharmacokinetics and pharmacodynamics of a Bruton's tyrosine kinase-targeted protein degrader BGB-16673. Br J Pharmacol. 2024 Dec;181(24):4973-4987.

[3]. Degradation of bruton's tyrosine kinase (btk) by conjugation of btk inhibitors with e3 ligase ligand and methods of use. WO2021219070A1. 2021-11-04.
*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C47H54N12O4
分子量
851.01
精确质量
850.439098
元素分析
C, 66.33; H, 6.40; N, 19.75; O, 7.52
CAS号
2736508-60-2
PubChem CID
166521972
外观&性状
Light yellow to green yellow solid powder
密度
1.284±0.06 g/cm3(Temp: 25 °C; Press: 760 Torr)(predicted)
LogP
6.2
tPSA
182 Ų
氢键供体(HBD)数目
3
氢键受体(HBA)数目
12
可旋转键数目(RBC)
11
重原子数目
63
分子复杂度/Complexity
1560
定义原子立体中心数目
1
SMILES
C12C=C(C3=CC=C(N4CCN(CC5CCN(C6C=CC(N7CCC(=O)NC7=O)=CC=6)CC5)CC4)N=C3)NC=1N=CN=C2C1C=CC([C@@H](C)NC(=O)C2ON=C(C(C)(C)C)N=2)=C(C)C=1
InChi Key
ZSOLMVZWDSGPDD-SSEXGKCCSA-N
InChi Code
InChI=1S/C47H54N12O4/c1-29-24-32(6-12-36(29)30(2)51-43(61)44-54-45(55-63-44)47(3,4)5)41-37-25-38(52-42(37)50-28-49-41)33-7-13-39(48-26-33)58-22-20-56(21-23-58)27-31-14-17-57(18-15-31)34-8-10-35(11-9-34)59-19-16-40(60)53-46(59)62/h6-13,24-26,28,30-31H,14-23,27H2,1-5H3,(H,51,61)(H,49,50,52)(H,53,60,62)/t30-/m1/s1
化学名
3-tert-butyl-N-[(1R)-1-[4-[6-[6-[4-[[1-[4-(2,4-dioxo-1,3-diazinan-1-yl)phenyl]piperidin-4-yl]methyl]piperazin-1-yl]-3-pyridinyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-2-methylphenyl]ethyl]-1,2,4-oxadiazole-5-carboxamide
别名
BTK-IN-29; BGB16673; BGB-16673; BGB 16673; Catadegbrutinib; 2736508-60-2; PF6GPZ4DYT; RefChem:1081283;
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month
运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外实验)
Soluble in DMSO: ~125 mg/mL (146.9 mM)
溶解度 (体内实验)
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
(IP/IV/IM/SC等)
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。
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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。
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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。
请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。
制备储备液 1 mg 5 mg 10 mg
1 mM 1.1751 mL 5.8754 mL 11.7507 mL
5 mM 0.2350 mL 1.1751 mL 2.3501 mL
10 mM 0.1175 mL 0.5875 mL 1.1751 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器
计算 重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？
  • 在分子量（MW）框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。
计算 重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：
  • 在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
  • 在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中
g/mol
计算 重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：
  • 分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
  • 摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。
/
计算 重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。
+
+
+
计算 重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

临床试验信息
A Study of BGB-16673 Compared to Investigator's Choice in Participants With Chronic Lymphocytic Leukemia or Small Lymphocytic Lymphoma Previously Exposed to Both Bruton Tyrosine Kinase (BTK) and B-cell Leukemia/​Lymphoma 2 Protein (BCL2) Inhibitors (CaDAnCe-302)
ClinicalTrials.gov ID: NCT06846671
Sponsor: BeOne Medicines
2026-03-19
Brief Summary

This study aims to evaluate the efficacy and safety of BGB-16673 compared to investigator’s choice of treatment (idelalisib plus rituximab [for CLL only], bendamustine plus rituximab, or venetoclax plus rituximab retreatment) in patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL) or small lymphocytic lymphoma (SLL) who have previously received both a BTK inhibitor and a BCL2 inhibitor.

Detailed Description
Chronic lymphocytic leukemia is a common form of blood cancer affecting individuals worldwide. Patients with CLL often experience symptoms such as enlarged lymph nodes, spleen, or liver, along with night sweats, weight loss, and fever, and typically have reduced life expectancy compared to healthy individuals. There is a pressing need for new treatments that can extend survival and effectively manage disease-related symptoms.
In this study, participants with relapsed/refractory CLL or SLL who have been previously treated with both a BTK inhibitor and a BCL2 inhibitor will receive either BGB-16673 or the investigator’s choice of therapy—idelalisib plus rituximab (for CLL only), bendamustine plus rituximab, or venetoclax plus rituximab retreatment. The primary objective is to compare the duration of progression-free survival between patients treated with BGB-16673 and those receiving the investigator’s chosen regimen.
Approximately 250 participants will be enrolled globally and randomly assigned to receive either BGB-16673 or the investigator’s selected comparator.
Note: Our company, previously known as BeiGene, is now officially BeOne Medicines. As some of our earlier studies were conducted under the BeiGene name, both names may appear in study-related materials.

Official Title
A Phase 3, Open-Label, Randomized Study of BGB-16673 Compared to Investigator’s Choice (Idelalisib Plus Rituximab or Bendamustine Plus Rituximab or Venetoclax Plus Rituximab Retreatment) in Patients With Chronic Lymphocytic Leukemia or Small Lymphocytic Lymphoma Previously Exposed to Both BTK and BCL2 Inhibitors
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