| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 500mg |
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| 1g |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Bruton’s tyrosine kinase (BTK) [1, 2].
IC₅₀: 0.69 ± 0.091 nM (for BTK kinase activity inhibition) [2]. Cereblon (CRBN) [2]. IC₅₀: 316 ± 82 nM (for competitive binding to CRBN-DDB1 complex against biotin-labelled thalidomide) [2]. DC50 unknown |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
BTK 降解：BGB-16673 在体外强效降解 BTK。在人全血中，亚纳摩尔未结合浓度下 2-3 小时内可实现接近完全的 BTK 降解。在加入人血清的 TMD-8 细胞中也观察到同样强效的降解 [2]。
BTK 激酶抑制：BGB-16673 对 BTK 激酶活性有强效抑制作用，IC₅₀ 为 0.69 ± 0.091 nM (n=3) [2]。 CRBN 结合：BGB-16673 与 CRBN-DDB1 复合物竞争性结合，拮抗生物素标记的沙利度胺，IC₅₀ 为 316 ± 82 nM (n=3) [2]。 细胞活力：BGB-16673 在野生型 TMD-8 淋巴瘤细胞以及表达临床相关 BTK 突变（包括 C481S、T474I 和 L528W）的 TMD-8 细胞系中均表现出强效的抗增殖活性，其活性优于 ibrutinib 和 pirtobrutinib [1]。 选择性：BGB-16673 对 BTK 的结合亲和力（IC₅₀ 0.69 nM）约是对 E3 连接酶 CRBN 结合亲和力（IC₅₀ 316 nM）的 500 倍，这一关键设计特征使得模型简化成为可能 [2]。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
小鼠 TMD-8 异种移植模型：在皮下接种 TMD-8 肿瘤的 NCG 小鼠中，口服给予 BGB-16673（6 和 20 mg/kg，临床可达剂量）以剂量依赖性方式有效抑制肿瘤生长。在两个剂量下，BGB-16673 的疗效均优于临床相关剂量的 BTK 抑制剂（ibrutinib、acalabrutinib、zanubrutinib 和 pirtobrutinib）[1]。
小鼠 PK/PD 研究：在小鼠口服给药后（单次剂量 2、6 和 20 mg/kg；以及 3 mg/kg 每日一次连续 5 天），BGB-16673 在血液和 TMD-8 肿瘤中诱导快速且剂量依赖性的 BTK 降解。单次 20 mg/kg 剂量后（未结合 Cmax ~1.5 nM），血液和肿瘤中均达到接近完全的 BTK 降解。连续 5 天每日给予 3 mg/kg 后，血液中实现 >90% 的 BTK 降解，肿瘤细胞中实现 >70% 的降解 [2]。 基因表达分析：对药物处理的肿瘤进行 RNA-seq 分析显示，BGB-16673 诱导了与 BTK 抑制剂不同的生物学效应。GO 富集分析表明，BGB-16673 对细胞周期相关基因、NFκB 靶点以及某些 Bcl-2 家族成员的抑制更强，与其优越的疗效相关 [1]。 |
| 酶活实验 |
BTK 激酶活性实验：采用时间分辨荧光共振能量转移法进行。BTK 蛋白（aa 393-659，His 标签）与 BGB-16673 在室温孵育 60 分钟。通过加入 ATP（47 μM）和 AQ15 肽（0.4 μM）启动反应，缓冲液含 50 mM Tris pH 7.5、10 mM MgCl₂、2 mM MnCl₂、0.1 mM EDTA、0.01% BSA、1 mM DTT、0.005% Tween-20 和 20 mM SEB。反应 60 分钟后，加入含 MAbPT66-K 和 Streptavidin-XL665 的终止/检测液。记录 TR-FRET 信号（激发 337 nm，发射 665 nm/620 nm）。通过将数据拟合至四参数 logistic 方程计算 IC₅₀ [2]。
CRBN-DDB1 结合实验：采用 TR-FRET 方法。CRBN（aa 40-442）和 DDB1（1-1140）蛋白复合物与 BGB-16673 在室温孵育 60 分钟。加入生物素标记的沙利度胺（20 nM），随后加入检测试剂（Mab Anti-6His Eu cryptate Gold 和 Streptavidin-XL665）。记录 TR-FRET 信号（激发 337 nm，发射 665 nm/620 nm）。通过将数据拟合至四参数 logistic 方程计算 IC₅₀ [2]。 |
| 细胞实验 |
体外全血 BTK 降解实验：将人或小鼠全血与 BGB-16673（0.05-12,000 nM）孵育 0、1、3、6 或 24 小时（每个时间点 n=2）。处理后裂解细胞，通过 ELISA 检测 BTK 蛋白 [2]。
体外 TMD-8 细胞 BTK 降解实验：TMD-8 细胞在含 10% FBS 的 RPMI1640 中培养。药物处理前，将培养基替换为人或小鼠血清。细胞与 BGB-16673（0.32-5000 nM）孵育 0、1、3 或 6 小时（每个时间点 n=3）。处理后裂解细胞，通过 HTRF 检测 BTK 蛋白 [2]。 细胞活力/增殖实验：在野生型和 BTK 突变型 TMD-8 细胞系中评估抗增殖活性。详细方案未提供 [1]。 |
| 动物实验 |
Mouse tumor xenograft model: Female NCG mice (6-8 weeks old) were subcutaneously implanted with 2 × 10⁵ TMD-8 tumor cells. When mean tumor volume reached ~200 mm³, mice were randomly divided into treatment groups (n=4 per treatment group per time point). BGB-16673 was formulated in 0.5% methylcellulose and administered orally (10 mL/kg body weight). For single-dose studies, doses of 2, 6, and 20 mg/kg were administered. For repeated dosing, 3 mg/kg was administered daily for 5 days. Blood and tumor samples were collected at various time points post-dosing (4, 8, 24, 30 h for 2 and 6 mg/kg; 4, 8, 24, 30, 48, 72, 120 h for 20 mg/kg; and 0, 4, 8, 24, 30, 48, 72, 120 h post last dose for repeated dosing) [2].
Mouse PK/PD study: Following oral administration, blood samples were collected in K₂EDTA tubes. Plasma was obtained by centrifugation (1000g for 10 minutes). Plasma BGB-16673 concentrations were determined by protein precipitation followed by LC-MS/MS. BTK protein levels in blood and tumor were measured as described above [2]. |
| 药代性质 (ADME/PK) |
Plasma protein binding: BGB-16673 was highly bound to plasma proteins. Unbound fraction (fu) was 0.017% in mouse plasma and 0.095% in human plasma [2].
Blood-to-plasma ratio: The mean blood-to-plasma ratio was 0.65 in mouse blood and 0.81 in human blood, indicating a plasma partitioning preference. No concentration dependency was observed from 0.1 to 10 μM [2]. Mouse PK: Following oral administration, BGB-16673 exhibited dose-dependent exposure. At a single dose of 20 mg/kg, unbound Cmax was approximately 1.5 nM [2]. Human PK prediction: Human clearance was predicted using the Fu-corrected-intercept method. Human volume of distribution at steady state was predicted using the Oie-Tozer method. Human bioavailability and absorption rate were predicted using mean values from preclinical species [2]. |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
No specific toxicity data for BGB-16673 were described in the provided literature. However, the following safety-related information was noted:
In vitro stability: BGB-16673 was very stable in hepatocytes and liver microsomes, with >80% remaining after 4 hours in hepatocytes and >85% remaining after 1 hour in liver microsomes [2]. Drug-drug interaction potential: Because BGB-16673 is stable in hepatocytes and microsomes, the risk for CYP-mediated drug-drug interactions may be low. However, detailed CYP inhibition data were not provided [2]. |
| 参考文献 |
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| 其他信息 |
BGB-16673 is an orally available Bruton’s tyrosine kinase (BTK)-targeting chimeric degradation activation compound (CDAC) that degrades the entire BTK protein, unlike BTK inhibitors which only inhibit kinase activity [1, 2].
The compound is currently under investigation in two phase I studies (NCT05006716, NCT05294731) for B-cell malignancies, including mantle cell lymphoma (MCL) [1]. BGB-16673 can overcome on-target resistance from both covalent and non-covalent BTK inhibitors, including BTK mutations such as C481S, T474I, and L528W [1]. The binding affinity to BTK (0.69 nM) is approximately 500-fold higher than to CRBN (316 nM), which enabled simplification of the mechanistic PK/PD model [2]. In clinical studies, BGB-16673 achieved complete BTK degradation in patients' blood after 50-500 mg daily oral dosing at steady state (week 4-5). In bone marrow and lymph node tissues, significant BTK degradation was achieved at steady state (≥5 weeks). At 50 and 100 mg doses, only 10-20% remaining BTK-positive tumor cells were measured; at 200 mg, 10% to near-complete reduction was achieved [2]. The predicted human steady-state BTK degradation using the simplified PK/PD model was consistent with observed preliminary human BTK degradation data [2]. |
| 分子式 |
C47H54N12O4
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|---|---|
| 分子量 |
851.01
|
| 精确质量 |
850.439098
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| 元素分析 |
C, 66.33; H, 6.40; N, 19.75; O, 7.52
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| CAS号 |
2736508-60-2
|
| PubChem CID |
166521972
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| 外观&性状 |
Light yellow to green yellow solid powder
|
| 密度 |
1.284±0.06 g/cm3(Temp: 25 °C; Press: 760 Torr)(predicted)
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| LogP |
6.2
|
| tPSA |
182 Ų
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
3
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
12
|
| 可旋转键数目(RBC) |
11
|
| 重原子数目 |
63
|
| 分子复杂度/Complexity |
1560
|
| 定义原子立体中心数目 |
1
|
| SMILES |
C12C=C(C3=CC=C(N4CCN(CC5CCN(C6C=CC(N7CCC(=O)NC7=O)=CC=6)CC5)CC4)N=C3)NC=1N=CN=C2C1C=CC([C@@H](C)NC(=O)C2ON=C(C(C)(C)C)N=2)=C(C)C=1
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| InChi Key |
ZSOLMVZWDSGPDD-SSEXGKCCSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C47H54N12O4/c1-29-24-32(6-12-36(29)30(2)51-43(61)44-54-45(55-63-44)47(3,4)5)41-37-25-38(52-42(37)50-28-49-41)33-7-13-39(48-26-33)58-22-20-56(21-23-58)27-31-14-17-57(18-15-31)34-8-10-35(11-9-34)59-19-16-40(60)53-46(59)62/h6-13,24-26,28,30-31H,14-23,27H2,1-5H3,(H,51,61)(H,49,50,52)(H,53,60,62)/t30-/m1/s1
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| 化学名 |
3-tert-butyl-N-[(1R)-1-[4-[6-[6-[4-[[1-[4-(2,4-dioxo-1,3-diazinan-1-yl)phenyl]piperidin-4-yl]methyl]piperazin-1-yl]-3-pyridinyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-2-methylphenyl]ethyl]-1,2,4-oxadiazole-5-carboxamide
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| 别名 |
BTK-IN-29; BGB16673; BGB-16673; BGB 16673; Catadegbrutinib; 2736508-60-2; PF6GPZ4DYT; RefChem:1081283;
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
Soluble in DMSO: ~125 mg/mL (146.9 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.1751 mL | 5.8754 mL | 11.7507 mL | |
| 5 mM | 0.2350 mL | 1.1751 mL | 2.3501 mL | |
| 10 mM | 0.1175 mL | 0.5875 mL | 1.1751 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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