BX471

别名: ZK811752; ZK 811752; ZK-811752; BX471; BX 471; BX-471 (2R)-1-[[[4-氯-2-(脲基)苯氧基]甲基]羰基]-2-甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪; 2R)-1-[[[4-氯-2-(脲基)苯氧基]甲基]羰基]-2-甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪; ZK811752 (BX471) ;(R)-1-[5-氯-2-[2-[4-(4-氟苄基)-2-甲基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基]苯基]脲

目录号: V3022 纯度: = 99.64%

COA 产品数据产品说明书 SDS

BX471（也称为ZK-811752）是一种新型口服非肽类CCR1（CC趋化因子受体-1）拮抗剂，对人CCR1的Kiof为1 nM，可能可用于治疗慢性炎症性疾病。

BX471 CAS号: 217645-70-0
产品类别: CCR

产品仅用于科学研究，不针对患者销售

规格	价格	库存	数量
10 mM * 1 mL in DMSO
1mg
5mg
10mg
25mg
50mg
100mg
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Other Forms of BX471:

BX-471 HCl

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Nature 2021, 597(7874):119-125.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

Science Adv 2022: 8, eabm9427.

Nature 597, 119–125 (2021)

Cell Stem Cell 2020,26(6):845-861.e12.

Science Trans Med 2023,15(701):eadd7872.

STTT 2023,8(1):91.

Cell Reports 2023,42(4):112313

Science Trans Med 2023, 15: eadd7872.

Cancer Cell 2021,39(4):529-547.e7.

Cancer Discov 2022,12(4):1106-1127.

Immunity 2023,56(3):620-634.e11.

J Am Chem Soc 2022,144:21831-21836.

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PNAS Nexus 2022,1(3):pgac063.

ACS Nano 2023,17(10):9110-9125.

Biomaterial 2023 Sep16:302:122333.

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纯度: = 99.64%

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产品描述

BX471（也称为 ZK-811752）是一种新型口服非肽 CCR1（CC 趋化因子受体-1）拮抗剂，对人 CCR1 的 Ki 为 1 nM，可用于治疗慢性炎症疾病。 BX471 对 CCR1 的选择性是 CCR2、CCR5 和 CXCR4 的 250 倍。 CCR1是治疗自身免疫性疾病的主要治疗靶点。与 28 G 蛋白偶联受体相比，BX 471 对 CCR1 的选择性高出 10,000 倍以上。竞争结合研究表明，BX 471 能够以高亲和力（K(i) 范围为 1 nm）取代 CCR1 配体巨噬细胞炎症蛋白-1α (MIP-1α)、RANTES 和单核细胞趋化蛋白-3 (MCP-3)至 5.5 nm）。 BX 471 是一种有效的功能拮抗剂，因为它能够抑制许多 CCR1 介导的效应，包括 Ca(2+) 动员、细胞外酸化率增加、CD11b 表达和白细胞迁移。此外，BX 471 能有效减少多发性硬化症大鼠实验性过敏性脑脊髓炎模型中的疾病。

生物活性&实验参考方法

靶点

MIP-1α-CCR1 ( Ki = 1 nM ); RANTES-CCR1 ( Ki = 2.8 nM ); MCP-3-CCR1 ( Ki = 5.5 nM )

体外研究 (In Vitro)

体外活性：BX471（也称为 ZK-811752）是一种新型口服非肽 CCR1（CC 趋化因子受体-1）拮抗剂，对人 CCR1 的 Ki 为 1 nM，可用于治疗慢性炎症性疾病。 BX471 对 CCR1 的选择性是 CCR2、CCR5 和 CXCR4 的 250 倍。 CCR1是治疗自身免疫性疾病的主要治疗靶点。与 28 G 蛋白偶联受体相比，BX 471 对 CCR1 的选择性高出 10,000 倍以上。竞争结合研究表明，BX 471 能够以高亲和力（K(i) 范围为 1 nm）取代 CCR1 配体巨噬细胞炎症蛋白-1α (MIP-1α)、RANTES 和单核细胞趋化蛋白-3 (MCP-3)至 5.5 nm）。 BX 471 是一种有效的功能拮抗剂，因为它能够抑制许多 CCR1 介导的效应，包括 Ca(2+) 动员、细胞外酸化率增加、CD11b 表达和白细胞迁移。此外，BX 471 能有效减少多发性硬化症大鼠实验性过敏性脑脊髓炎模型中的疾病。激酶测定：BX471（也称为 ZK-811752）是一种新型口服非肽 CCR1（CC 趋化因子受体-1）拮抗剂，对人 CCR1 的 Ki 为 1 nM，可能可用于治疗慢性炎症性疾病。 BX471 对 CCR1 的选择性是 CCR2、CCR5 和 CXCR4 的 250 倍。 CCR1是治疗自身免疫性疾病的主要治疗靶点。细胞测定：BX471 (0.1-10 μM) 在分离的血液单核细胞的剪切流中显示出对 RANTES 介导的和对 IL-1β 激活的微血管内皮的抗剪切粘附的剂量依赖性抑制。 BX471 还抑制 RANTES 介导的 T 淋巴细胞与活化内皮细胞的粘附。BX471 还能够以浓度依赖性方式取代 125I-MIP-1α/CCL3 与小鼠 CCR1 的结合，Ki 为 215±46 nM。增加 BX471 浓度可抑制人和小鼠 CCR1 中 MIP-1α/CCL3 诱导的 Ca2+ 瞬变，IC50 分别为 5.8±1 nM 和 198±7 nM。BX 471 是一种有效的功能拮抗剂，因为它能够抑制CCR1 介导的效应包括 Ca2+ 动员、细胞外酸化率增加、CD11b 表达和白细胞迁移。与 28 个 G 蛋白偶联受体相比，BX 471 对 CCR1 的选择性高出 10,000 倍以上。

体内研究 (In Vivo)

BX471（20 mg/kg，皮下注射）在约 30 分钟内达到峰值血浆水平 9 μM，并在 2 小时后迅速下降至约 0.4 μM。 4 至 8 小时后，血浆药物水平降至 0.1 μM 或更低。用 20 mg/kg BX471 治疗 10 天的小鼠显示间质 CD45 阳性白细胞减少约 55%。 BX471 对外周血中 CCR5 阳性 CD8 细胞的数量具有临界显着影响。与载体对照相比，BX471 使 UUO 肾脏中 FSP1 阳性细胞的数量减少 65%。用 BX471 预处理可减少缺血再灌注损伤后肾脏中巨噬细胞和中性粒细胞的积累。BX 471（4 mg/kg，口服或静脉注射）是口服有效，狗体内生物利用度为 60%。此外，BX 471 能有效减少多发性硬化症大鼠实验性过敏性脑脊髓炎模型中的疾病。

酶活实验

BX471（也称为 ZK-811752）是一种新型口服非肽 CCR1（CC 趋化因子受体-1）拮抗剂，对人 CCR1 的 Ki 为 1 nM。它可能有助于治疗慢性炎症。与 CCR2、CCR5 和 CXCR4 相比，BX471 对 CCR1 的偏好程度高出 250 倍。在治疗自身免疫性疾病时，CCR1 是首要治疗靶点。

细胞实验

BX471 (0.1–10 μM) 以剂量依赖性方式抑制分离血液单核细胞剪切流中 IL-1β 激活的微血管内皮的抗剪切和 RANTES 介导的粘附。此外，BX471 还可抑制 T 细胞 RANTES 介导的与活化内皮细胞的粘附。 BX471 的 Ki 为 215±46 nM，还可以以浓度依赖性方式取代 125I-MIP-1α/CCL3 与小鼠 CCR1 的结合。 BX471 在人和小鼠 CCR1 中抑制 MIP-1α/CCL3 诱导的 Ca2+ 瞬变，随着化合物浓度的增加，IC50 值分别为 5.8±1 nM 和 198±7 nM。 BX 471 能够阻断多种 CCR1 介导的过程，例如白细胞迁移、细胞外酸化率增加、Ca2+ 动员和 CD11b 表达，使其成为强大的功能拮抗剂。 BX 471 对 CCR1 的选择性比 28 G 蛋白偶联受体高 10,000 倍以上。

动物实验

Male beagle dogs that have been fattened (n = 3 per treatment group) are administered BX471 orally or intravenously (IV) at a dose of 4 mg/kg through the cephalic vein. 40% aqueous cyclodextrin is used as a vehicle in which to dissolve the compound. An in-dwelling catheter is used to draw blood serially from the jugular vein at predetermined intervals up to six hours after dosing. One use for EDTA is as an anticoagulant. The samples undergo a centrifugation process (1000× g for 10 min at 4°C), and the plasma is kept frozen until HPLC-MS (electrospray mode operated under a positive ion mode) is used to analyze the drug levels. Four parts ice-cold methanol containing a fixed amount of an internal standard are added to one part plasma to thaw and denature the samples. Following a centrifugation at 5000× g to remove the resultant protein precipitate, the supernatants are immediately analyzed. The BX471 plasma calibration standards are prepared across the quantification range concurrently, processed, and analyzed in the same way. Utilizing an electrospray inlet operated at 3.57 kV, a FISONS, VG Platform single quadrupole instrument is employed in these analyses. After a brief isocratic elution procedure (35% methanol, 65% water containing 0.1% trifluoroacetic acid), chromatographic separation is achieved using a YMC AQ octadecyl silane reversed phase column (4.6×250 mm). The mass spectrometer receives 50 μL/min of infusion by splitting the total column flow (1 mL/min) post-column. After injecting 50 microliters of solution onto the column, the chromatograms are obtained over a total run time of 7.5 minutes per sample. A solitary ion positive ionization mode is used to gather the ions. Ion current ratios between the internal standard peak and the analyte in the plasma standards are plotted over the quantification range to create a calibration curve for quantification. Inferred from the area under the curve measurements is the percentage of oral availability. WinNonLin version 3.0 is utilized to compute pharmacokinetic parameters.

参考文献

[1]. Identification and characterization of a potent, selective, and orally active antagonist of the CC chemokine receptor-1. J Biol Chem. 2000 Jun 23;275(25):19000-8.

[2]. A chemokine receptor CCR-1 antagonist reduces renal fibrosis after unilateral ureter ligation. J Clin Invest. 2002 Jan;109(2):251-9.

[3]. Chemokine receptor CCR1 regulates inflammatory cell infiltration after renal ischemia-reperfusion injury. J Immunol. 2008 Dec 15;181(12):8670-6.

[4]. A non-peptide functional antagonist of the CCR1 chemokine receptor is effective in rat heart transplant rejection. J Biol Chem. 2001 Feb 9;276(6):4199-204.

*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性

化学信息 & 存储运输条件

分子式	C21H24CLFN4O3
分子量	434.89
精确质量	434.15
元素分析	C, 58.00; H, 5.56; Cl, 8.15; F, 4.37; N, 12.88; O, 11.04
CAS号	217645-70-0
相关CAS号	BX471 hydrochloride; 288262-96-4
外观&性状	Solid powder
SMILES	C[C@@H]1CN(CCN1C(=O)COC2=C(C=C(C=C2)Cl)NC(=O)N)CC3=CC=C(C=C3)F
InChi Key	XQYASZNUFDVMFH-CQSZACIVSA-N
InChi Code	InChI=1S/C21H24ClFN4O3/c1-14-11-26(12-15-2-5-17(23)6-3-15)8-9-27(14)20(28)13-30-19-7-4-16(22)10-18(19)25-21(24)29/h2-7,10,14H,8-9,11-13H2,1H3,(H3,24,25,29)/t14-/m1/s1
化学名	[5-chloro-2-[2-[(2R)-4-[(4-fluorophenyl)methyl]-2-methylpiperazin-1-yl]-2-oxoethoxy]phenyl]urea
别名	ZK811752; ZK 811752; ZK-811752; BX471; BX 471; BX-471
HS Tariff Code	2934.99.9001
存储方式	Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month
运输条件	Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

溶解度数据

溶解度 (体外)

DMSO: ≥ 51 mg/mL

Water: <1 mg/mL

Ethanol: <1 mg/mL

溶解度 (体内)

Solubility in Formulation 1: ≥ 2.5 mg/mL (5.75 mM) (saturation unknown) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (add these co-solvents sequentially from left to right, and one by one), clear solution.
For example, if 1 mL of working solution is to be prepared, you can add 100 μL of 25.0 mg/mL clear DMSO stock solution to 400 μL PEG300 and mix evenly; then add 50 μL Tween-80 to the above solution and mix evenly; then add 450 μL normal saline to adjust the volume to 1 mL.
Preparation of saline: Dissolve 0.9 g of sodium chloride in 100 mL ddH₂ O to obtain a clear solution.

Solubility in Formulation 2: ≥ 2.08 mg/mL (4.78 mM) (saturation unknown) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (add these co-solvents sequentially from left to right, and one by one), clear solution.
For example, if 1 mL of working solution is to be prepared, you can add 100 μL of 20.8 mg/mL clear DMSO stock solution to 900 μL of 20% SBE-β-CD physiological saline solution and mix evenly.
Preparation of 20% SBE-β-CD in Saline (4°C，1 week): Dissolve 2 g SBE-β-CD in 10 mL saline to obtain a clear solution.

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Solubility in Formulation 3: ≥ 2.08 mg/mL (4.78 mM) (saturation unknown) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (add these co-solvents sequentially from left to right, and one by one), clear solution.
For example, if 1 mL of working solution is to be prepared, you can add 100 μL of 20.8 mg/mL clear DMSO stock solution to 900 μL of corn oil and mix evenly.

Solubility in Formulation 4: 5 mg/mL (11.50 mM) in 50% PEG300 50% Saline (add these co-solvents sequentially from left to right, and one by one), clear solution; with ultrasonication.
Preparation of saline: Dissolve 0.9 g of sodium chloride in 100 mL ddH₂ O to obtain a clear solution.

请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。

制备储备液		1 mg	5 mg	10 mg
	1 mM	2.2994 mL	11.4972 mL	22.9943 mL
	5 mM	0.4599 mL	2.2994 mL	4.5989 mL
	10 mM	0.2299 mL	1.1497 mL	2.2994 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器

质量

浓度

体积

分子量*

计算重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度

参见示例

使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？

在分子量（MW）框中输入350.26
在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
单击“计算”按钮
答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。

浓度 (起始)

体积 (起始)

浓度 (终)

体积 (终)

计算重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：

在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
单击“计算”按钮
答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中

分子式

分子量

g/mol

计算重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4 c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：

要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。

分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：

分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。

配液体积

质量

配液浓度

计算重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
单击“计算”按钮
答案显示在体积框中

动物体内实验配方计算器（澄清溶液）

第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）

给药剂量 mg/kg

动物平均体重 g

每只动物给药体积 μL

动物数量

第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。

% DMSO

% Tween 80

% ddH₂O

计算重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH₂O，混匀澄清。

注意： (1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

临床试验信息

NCT Number	Recruitment	interventions	Conditions	Sponsor/Collaborators	Start Date	Phases
NCT00185341	Completed	Drug: Placebo Drug: CCR1-Antagonist (BAY86-5047, ZK811752)	Endometriosis	Bayer	February 2005	Phase 2

生物数据图片

CCR1-deficiency does not alter extent of renal dysfunction after ischemia-reperfusion injuryJ Immunol.2008 Dec 15;181(12):8670-6.
CCL3 (MIP-1α) and CCL5 (RANTES) expression are upregulated after renal ischemia-reperfusion injuryJ Immunol.2008 Dec 15;181(12):8670-6.
CCR1 does not regulate cell proliferation or apoptosis in the outer medulla after renal ischemia-reperfusion injuryJ Immunol.2008 Dec 15;181(12):8670-6.