| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
PDGFR; WT KIT (IC50 = 4 nM); D816H KIT (IC50 = 5 nM); V654A KIT (IC50 = 8 nM); D816V KIT (IC50 = 14 nM)
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| 体外研究 (In Vitro) |
c-Kit-IN-1是c-Kit和c-Met的抑制剂，取自专利2010051373A1，化合物实施例45，IC50 <200 nM。 c-Kit-IN-1 还抑制 KDR、PDGFR α 和 β，IC50 分别为 <2 μM、<10 μM 和 <10 μM[1]。
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| 体内研究 (In Vivo) |
在 GIST T1 异种移植模型中，以 50 mg/kg 剂量施用 DCC-2618 会产生 KIT 磷酸化抑制的 ED90，相当于大约 470 ng/mL 的 EC90 浓度。每天服用两次，这种口服剂量几乎可以使肿瘤完全停滞。在 KIT 外显子 17 N822K AML 异种移植模型和表达 KIT 外显子 11 delW557K558/外显子 17 Y823D 的患者来源异种移植 (PDX) GIST 中，该剂量的 DCC-2618 可导致肿瘤消退[1]。 DCC-2618 在异种移植研究中抑制 PDGFRA 和 KIT 驱动的肿瘤生长，包括 AML (N822K)、GIST (Y823D) 和肥大细胞增多症 (D816V) 模型中存在的 KIT 外显子 17 突变体[3]。
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| 酶活实验 |
为了评估 KIT 和 BTK 信号传导，将 ROSAKIT WT、ROSAKIT D816V、HMC-1.1 和 HMC-1.2 细胞在对照培养基或 DCC-2618 (0.5–5 μM) 中于 37°C 孵育 4 小时。蛋白质印迹基本上是根据其他说明进行的。为了评估 KIT 的下游信号通路，HMC-1.1、HMC-1.2、ROSAKIT WT 和 ROSAKIT D816V 细胞最初在不含干细胞因子和胎儿的 Iscove 改良 Dulbecco 培养基中预培养一整夜。小牛血清。然后，将 DCC-2618 (0.001–10 μM) 在 37°C 下作用于每行 106 个细胞，持续 90 分钟。治疗过程结束后，使用转染鼠 scf (kl) 基因 (CHO-KL) 的中国仓鼠卵巢细胞上清液的 10% 在室温下刺激 ROSAKIT WT 细胞 10 分钟。然后基本上以与前述相同的方式进行蛋白质印迹。
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| 细胞实验 |
为了评估 KIT 和 BTK 信号传导，将 HMC-1.1、HMC-1.2、ROSA (KIT WT) 和 ROSA (KIT D816V) 细胞在对照培养基或 DCC-2618 (0.5– 5μM）。使用的一种方法是蛋白质印迹法。
使用标准PK/LDH偶联分光光度法测试Ripretinib（DCC-2618）对KIT亚型的抑制作用。CHO细胞被瞬时转染以表达突变KIT或PDGFRα构建体。转染的细胞用一系列DCC-2618处理，通过ELISA或蛋白质印迹测定细胞裂解物中磷酸化KIT或PDGFRα的水平。使用荧光染料刃天青测量了几种细胞系的细胞增殖。实验一式三份。[1] 蛋白质印迹[2] 为了评估KIT和BTK信号传导，将HMC-1.1、HMC-1.2、ROSAKIT WT和ROSAKIT D816V细胞在对照培养基或Ripretinib（DCC-2618）（0.5-5μM）中在37°C下孵育4小时。蛋白质印迹基本上如别处所述进行。为了评估KIT的下游信号通路，HMC-1.1、HMC-1.2、ROSAKIT WT和ROSAKIT D816V细胞首先在不含胎牛血清和干细胞因子的Iscove改良Dulbecco培养基中预孵育过夜。然后，用DCC-2618（0.001-10μM）在37°C下处理来自每条线的细胞（106）90分钟。在治疗结束时，用转染有小鼠scf（kl）基因（CHO-kl）的中国仓鼠卵巢细胞的含干细胞因子的上清液（10%）在室温下刺激ROSAKIT WT细胞10分钟。此后，基本上如前所述进行蛋白质印迹。 |
| 动物实验 |
异种移植模型（小鼠）
100 mg/kg/天 或 25 mg/kg/天 或 50 mg/kg，每日两次 口服 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
吸收
瑞普替尼在胃肠道吸收，达峰时间（Tmax）为4小时，稳态血药浓度在14天内达到。 排泄途径 瑞普替尼34%经粪便排泄，0.2%经尿液排泄。 分布容积 瑞普替尼的平均分布容积为307升。 清除率 瑞普替尼的平均表观清除率为15.3升/小时。 代谢/代谢物 瑞普替尼主要通过CYP3A亚家族酶代谢，其活性代谢物DP-5439的生成也受到CYP2D6和CYP2E1的参与。 生物半衰期 瑞普替尼的平均半衰期为14.8小时。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
肝毒性
在针对难治性且接受过广泛治疗的胃肠道间质瘤（GIST）患者的上市前安慰剂对照临床试验中，瑞普替尼治疗组有13%的患者出现丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高，而安慰剂组为5%。ALT升高通常为短暂且程度较轻，仅1%的治疗患者ALT升高超过正常值上限（ULN）的5倍，且无需调整剂量或停药。瑞普替尼治疗组有22%的患者报告出现胆红素升高，而安慰剂组仅为7.5%。胆红素升高为短暂且程度较轻，但未对其发生时间、严重程度以及胆红素是结合型还是非结合型（直接型或间接型）进行表征。在支持瑞普替尼获批的开放标签和对照试验中，未出现临床上明显的肝损伤、肝功能衰竭或肝损伤导致的死亡病例。自瑞普替尼在美国和欧洲获批以来，尚未有与瑞普替尼治疗相关的临床上明显的肝损伤病例报告。 可能性评分：E（不太可能是临床上明显的肝损伤原因）。 妊娠和哺乳期影响 ◉ 哺乳期用药概述 目前尚无关于瑞普替尼在哺乳期使用的信息。由于瑞普替尼及其代谢物与血浆蛋白的结合率超过99%，因此乳汁中的含量可能很低。但是，它们的半衰期较长。制造商建议，母亲在接受瑞普替尼治疗期间以及末次给药后1周内不应进行母乳喂养。 ◉ 对母乳喂养婴儿的影响 截至修订日期，未找到相关的已发表信息。 ◉ 对哺乳和母乳的影响 截至修订日期，未找到相关的已发表信息。 蛋白结合 瑞普替尼与白蛋白和α1-酸性糖蛋白的结合率超过99%。 |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
瑞普替尼是一种激酶抑制剂，用于治疗对其他激酶抑制剂（如舒尼替尼和伊马替尼）疗效不佳的晚期胃肠道间质瘤 (GIST)。瑞普替尼，又名 Qinlock，由 Deciphera Pharmaceuticals 公司生产，并于 2020 年 5 月 15 日首次获得美国食品药品监督管理局 (FDA) 的批准。它是首个获批用于至少接受过 3 种其他激酶抑制剂治疗的患者的四线治疗药物。
瑞普替尼是一种激酶抑制剂。瑞普替尼的作用机制是作为干细胞因子（KIT）受体抑制剂、血小板衍生生长因子α受体抑制剂、细胞色素P450 2C8抑制剂、P-糖蛋白抑制剂和乳腺癌耐药蛋白抑制剂。 瑞普替尼是一种多激酶抑制剂，用于治疗难治性晚期胃肠道间质瘤。接受瑞普替尼治疗的患者中，少数会出现血清转氨酶升高，但尚未有因使用瑞普替尼而出现临床上明显的肝损伤伴黄疸的报道。 瑞普替尼是一种口服生物利用度高的开关口袋控制抑制剂，可抑制肿瘤相关抗原（TAA）肥大细胞/干细胞因子受体（SCFR）KIT和血小板衍生生长因子受体α（PDGFR-α；PDGFRα）的野生型和突变型，具有潜在的抗肿瘤活性。口服后，瑞普替尼可特异性地靶向并结合KIT和PDGFRα的野生型和突变型的开关口袋结合位点，从而阻止这些激酶从非活性构象向活性构象的转换，并使它们的野生型和突变型失活。这可阻断KIT/PDGFRα介导的肿瘤细胞信号传导，并抑制KIT/PDGFRα驱动的癌症的增殖。 DCC-2618 还能抑制多种其他激酶，包括血管内皮生长因子受体 2 型 (VEGFR2; KDR)、血管生成素-1 受体 (TIE2; TEK)、PDGFR-β 和巨噬细胞集落刺激因子 1 受体 (FMS; CSF1R)，从而进一步抑制肿瘤细胞生长。KIT 和 PDGFRα 是酪氨酸激酶受体，在多种癌细胞类型中表达上调或发生突变；突变形式在肿瘤细胞增殖和化疗耐药性的调控中起着关键作用。 药物适应症 瑞普替尼适用于治疗既往接受过至少3种激酶抑制剂（包括伊马替尼）治疗的晚期胃肠道间质瘤（GIST）成人患者。 秦洛克适用于治疗既往接受过3种或以上激酶抑制剂（包括伊马替尼）治疗的晚期胃肠道间质瘤（GIST）成人患者。 查看更多药效学 作用机制 蛋白激酶在细胞功能中发挥重要作用，其失调可导致癌变。瑞普替尼可抑制包括野生型和突变型血小板衍生生长因子受体A（PDGFRA）和KIT在内的多种蛋白激酶，这些激酶是大多数胃肠道间质瘤（GIST）的致病因素。体外研究表明，瑞普替尼可抑制PDGFRB、BRAF、VEGF和TIE2基因。瑞普替尼可与KIT和PDGFRA受体结合，KIT突变位于外显子9、11、13、14、17和18，PDGFRA突变位于外显子12、14和18。蛋白激酶的“开关口袋”通常与激活环结合，起到激酶“开关”的作用。瑞普替尼具有独特的双重作用机制，它既能与激酶的开关口袋结合，又能与激活环结合，从而关闭激酶及其导致细胞生长失调的能力。DCC-2618以纳摩尔级的效力抑制多种KIT突变体：野生型（IC50 4 nM）、V654A（8 nM）、T670I（18 nM）、D816H（5 nM）、D816V（14 nM）。在瞬时转染单突变体和双突变体（原发/继发）KIT突变体的CHO细胞中，DCC-2618能有效抑制KIT外显子17、外显子9/13、外显子9/14和外显子9/17突变体，以及KIT外显子11/17突变体，包括外显子17的D816V、D816G、D820A、D820E、D820Y、N822K、N822Y、N822H和Y823D原发或继发突变。 DCC-2618抑制MO7e细胞系中野生型KIT的磷酸化（IC50 36 nM）。 DCC-2618 能有效抑制人胃肠道间质瘤 (GIST) 细胞系中的 KIT 活化，包括 GIST T1（外显子 11 缺失，IC50 2 nM）、GIST 430（外显子 11 缺失/外显子 13 V654A，IC50 7 nM）和 GIST 48（外显子 11 V560D/外显子 17 D820A，IC50 53 nM）。在表达外显子 17 D816Y 突变的鼠肥大细胞增生症 P815 细胞系中，DCC-2618 能有效抑制细胞增殖（IC50 2 nM）。 体内实验中，在 GIST T1 异种移植模型中，50 mg/kg 剂量的 DCC-2618 可抑制 KIT 磷酸化，其 ED90 值约为 470 ng/mL。每日两次口服此剂量可使肿瘤几乎完全停止生长。该剂量的DCC-2618在表达KIT外显子11 delW557K558/外显子17 Y823D突变的患者来源异种移植（PDX）胃肠道间质瘤（GIST）模型以及KIT外显子17 N822K突变的急性髓系白血病（AML）异种移植模型中均能引起肿瘤消退。 结论：DCC-2618是一种强效的KIT单突变和双突变抑制剂，其特征是原发性外显子9或外显子11突变与外显子13、14或17的继发性突变配对。DCC-2618可抑制外显子17突变，包括目前市售KIT抑制剂无法抑制的D816V突变。DCC-2618具有治疗KIT突变驱动的癌症的潜力，包括胃肠道间质瘤、系统性肥大细胞增多症、急性髓系白血病或黑色素瘤。 DCC-2618 已被选中进行正式的IND申报临床开发。[1]系统性肥大细胞增生症是一种复杂的疾病，其特征是肿瘤性肥大细胞在各种器官中异常增殖和积聚。大多数患者携带KIT基因的D816V突变变体，该变体赋予患者对伊马替尼的耐药性。系统性肥大细胞增生症的临床问题源于介质相关症状和/或由肿瘤性肥大细胞和/或其他髓系细胞在各种器官系统中的恶性增殖引起的器官破坏。DCC-2618 是一种谱选择性泛KIT和PDGFRA抑制剂，可阻断KIT D816V突变以及与系统性肥大细胞增生症相关的多种其他激酶靶点。我们发现，DCC-2618可抑制多种人肥大细胞系（HMC-1、ROSA、MCPV-1）以及从晚期系统性肥大细胞增生症患者中获得的原代肿瘤性肥大细胞的增殖和存活（IC50 <1 μM）。此外，DCC-2618 可降低从系统性肥大细胞增生症或嗜酸性粒细胞白血病患者体内分离的原发性肿瘤性嗜酸性粒细胞、从伴或不伴系统性肥大细胞增生症的慢性粒单核细胞白血病患者体内分离的白血病单核细胞以及从急性髓系白血病患者体内分离的原始细胞的生长和存活。此外，研究发现 DCC-2618 可抑制内皮细胞增殖，提示其对系统性肥大细胞增生症相关血管生成具有其他药物作用。最后，研究发现 DCC-2618 可下调嗜碱性粒细胞 IgE 介导的组胺释放和肥大细胞类胰蛋白酶的释放。综上所述，DCC-2618 可抑制多种与晚期系统性肥大细胞增生症相关的细胞类型的生长、存活和活化。目前，DCC-2618 在晚期系统性肥大细胞增生症患者体内的疗效正在临床试验中进行研究。[2] |
| 分子式 |
C26H21F2N5O3
|
|---|---|
| 分子量 |
489.4735
|
| 精确质量 |
489.161
|
| CAS号 |
1225278-16-9
|
| 相关CAS号 |
1442472-39-0
|
| PubChem CID |
46208890
|
| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
|
| 密度 |
1.40±0.1 g/cm3 (20 ºC 760 Torr)
|
| LogP |
5.632
|
| tPSA |
101.63
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
2
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
7
|
| 可旋转键数目(RBC) |
7
|
| 重原子数目 |
36
|
| 分子复杂度/Complexity |
794
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
|
| InChi Key |
WWOXKWLDMLMYQY-UHFFFAOYSA-N
|
| InChi Code |
InChI=1S/C26H21F2N5O3/c1-33-15-16(14-30-33)21-11-18(7-10-29-21)36-23-13-19(27)22(12-20(23)28)32-25(35)26(8-9-26)24(34)31-17-5-3-2-4-6-17/h2-7,10-15H,8-9H2,1H3,(H,31,34)(H,32,35)
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| 化学名 |
1-N'-[2,5-difluoro-4-[2-(1-methylpyrazol-4-yl)pyridin-4-yl]oxyphenyl]-1-N-phenylcyclopropane-1,1-dicarboxamide
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| 别名 |
1225278-16-9; c-Kit-IN-1; 1-N'-[2,5-difluoro-4-[2-(1-methylpyrazol-4-yl)pyridin-4-yl]oxyphenyl]-1-N-phenylcyclopropane-1,1-dicarboxamide; N-(2,5-Difluoro-4-((2-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)pyridin-4-yl)oxy)phenyl)-N-phenylcyclopropane-1,1-dicarboxamide; N'1-(2,5-DIFLUORO-4-{[2-(1-METHYLPYRAZOL-4-YL)PYRIDIN-4-YL]OXY}PHENYL)-N1-PHENYLCYCLOPROPANE-1,1-DICARBOXAMIDE; PDGFR inhibitor 1; SCHEMBL2450218; CHEMBL4303619;
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~100 mg/mL (~204.30 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.11 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.11 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.11 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.0430 mL | 10.2151 mL | 20.4303 mL | |
| 5 mM | 0.4086 mL | 2.0430 mL | 4.0861 mL | |
| 10 mM | 0.2043 mL | 1.0215 mL | 2.0430 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT03673501 | Active Recruiting |
Drug: DCC-2618 Tablets Drug: Sunitinib |
Gastrointestinal Stromal Tumors | Deciphera Pharmaceuticals LLC | February 11, 2019 | Phase 3 |
| NCT05697107 | Active Recruiting |
Drug: Ripretinib Oral Tablet | Gastrointestinal Stromal Tumors | Peking University | May 20, 2021 | |
| NCT05132738 | Recruiting | Drug: Ripretinib treatment | Gastrointestinal Stromal Tumors | RenJi Hospital | August 1, 2021 | Not Applicable |
| NCT05734105 | Recruiting | Drug: Ripretinib Drug: Sunitinib |
GIST | Deciphera Pharmaceuticals LLC | November 2023 | Phase 3 |
| NCT05957367 | Recruiting | Drug: Ripretinib Drug: DCC-3116 |
GIST Colorectal Cancer |
Deciphera Pharmaceuticals LLC | September 28, 2023 | Phase 1 Phase 2 |
匹伐加宾
磷酸氢化可的松
BAY-784
Gly-PEG3-endo-BCN
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