| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
The target of C188-9 is Signal Transducer and Activator of Transcription 3 (STAT3), and it also has potent activity against STAT1.
- For STAT3: In SPR assays, the IC₅₀ for inhibiting recombinant STAT3 binding to phosphododecapeptide ligand is not explicitly given in numerical value, but it binds to STAT3 with high affinity (K_{D} was calculated from sigmoidal binding curve with concentrations of C188-9 ranging from 0.305 to 10,000 nM) [3] - For G-CSF-induced pSTAT3 in AML cell lines: IC₅₀ values are between 4 and 8 μM [2,4] - For constitutive pSTAT3 in UM-SCC-17B (HNSCC cell line): IC₅₀ was calculated from dose-response curves with C188-9 concentrations ranging from 0 to 100 μM [3] - For constitutive pSTAT1 in UM-SCC-17B (HNSCC cell line): IC₅₀ was calculated from dose-response curves with C188-9 concentrations ranging from 0 to 100 μM [3] |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
C188-9 (Kd = 4.7 nM) 是一种 Stat3 抑制剂 [1]。 C188-9 在 AML 细胞系和原发性 AML 样品中抑制 Stat3 激活的 IC50 值范围为 4-7 μM 和 8-18 μM。为了在细胞凋亡研究中测量膜联蛋白 V 标记细胞的凋亡细胞，将 C188-9 应用于 AML 细胞系和原代样品，持续 24 小时。从 6 μM 到超过 50 μM，诱导细胞凋亡的 EC50 表现出显着的变异性 [2]。
1. 癌症恶病质相关细胞模型：C188-9可阻断C26结肠癌细胞条件培养基诱导的C2C12肌管中p-Stat3激活（处理15分钟）；减少C2C12肌管在C26条件培养基中孵育72小时后的平均尺寸损失；抑制C26条件培养基处理的C2C12肌管中caspase-3的表达与激活（包括pro-caspase-3和裂解型caspase-3），并抑制C/EBPδ和肌抑素（myostatin）的上调；此外，还可减少C26条件培养基诱导的C2C12肌管中肌球蛋白重链蛋白的丢失（处理72小时），降低C2C12肌管中MAFbx/Atrogin-1和MuRF-1的mRNA水平（处理24小时）[1] 2. 急性髓系白血病（AML）细胞系：C188-9以剂量依赖方式抑制G-CSF诱导的Stat3磷酸化（预处理1小时后用100 ng/mL G-CSF刺激15分钟），6种AML细胞系的IC₅₀值在4至8 μM之间，且不改变总Stat3蛋白水平；不影响酪氨酸激酶蛋白阵列中大多数酪氨酸激酶的酪氨酸磷酸化水平，也不抑制MAPK/ERK通路或Akt通路的活性（通过pERK1/2和pAkt免疫反应性评估）；抑制3种AML细胞系中G-CSF诱导的Stat3靶基因（SOCS3和PIM1 mRNA）表达（10 μM C188-9预处理1小时后用100 ng/mL G-CSF刺激1小时）；处理24小时后可诱导AML细胞系凋亡（通过膜联蛋白V–PE标记定量，EC₅₀值由剂量-反应曲线估算）[2,4] 3. 原发性儿童AML样本：C188-9以剂量依赖方式抑制G-CSF诱导的pStat3（通过流式细胞术检测）；孵育48小时后可诱导CD34⁺原发性AML细胞凋亡（通过膜联蛋白V染色定量）；减少含生长因子的甲基纤维素培养基中培养的原发性AML样本的集落形成（集落≥30个细胞，以未处理组为对照进行归一化）[2,4] 4. 头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）细胞系：C188-9处理24小时后（浓度0至100 μM），以剂量依赖方式抑制UM-SCC-17B细胞中组成型pSTAT3和pSTAT1的表达；处理48小时后（浓度0至100 μM）抑制UM-SCC-17B细胞的贴壁依赖性生长（通过MTT法定量活细胞数，IC₅₀由剂量-反应曲线计算）；处理72小时后抑制多种HNSCC细胞系（SCC-35、SCC-61、UM-SCC-17B、HN30）的非贴壁依赖性生长（IC₅₀值由剂量-反应曲线计算）[3] |
| 体内研究 (In Vivo) |
在大约 13,528 个可区分基因中，C188 修改了 37 个基因转录本的水平（17 个下调，20 个上调，fdr <0.01，倍数变化≥1.5），其中 7 个被确定为 STAT3 基因靶标。先前确定受 STAT3 调节的 76 个基因（38 个下调和 38 个上调）属于 C188-9 影响的大量肿瘤发生相关基因（总共 384 个，95 个下调和 289 个上调） ）。当然，C188-9 治疗会导致 38 个基因中的 24 个 (63%) 下调，而之前报道这些基因会被 STAT3 上调。此外，C188-9 下调了另外 10 个基因（fdr <0.01，倍数变化≥1.5），这些基因先前已被证明被 STAT1 上调。因此，STAT1 已被证明可以正向调节先前被 C188-9 下调的 48 个基因中的 40 个（83.3%），其中包括已被证明由 STAT3 和 STAT1 共同调节的 16 个基因。该分析表明，C188-9 可能同时影响 STAT3 和 STAT1，从而介导其对 HNSCC 肿瘤中基因转录水平的影响[3]。
1. 癌症恶病质动物模型：给接种C26肿瘤5天的CD2F1小鼠每日两次施用C188-9或D5W，持续14天。C188-9可抑制小鼠体重和肌肉量（腓肠肌、胫骨前肌）的丢失，改善胫骨前肌肌纤维尺寸分布，提升肌肉握力，增强肌肉蛋白质合成，并降低比目鱼肌和趾长伸肌（EDL）的蛋白质降解；同时降低腓肠肌中C/EBPδ、肌抑素、MAFbx/Atrogin-1的表达及14 kDa肌动蛋白片段（caspase-3活性指标）的水平，抑制肌肉组织中的蛋白酶体活性（以荧光肽LLVY-AMC为底物检测）[1] 2. 头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）异种移植模型：将1.5×10⁶个UM-SCC-17B细胞注射至8-10周龄雄性裸鼠舌部，待肿瘤形成（平均体积约15-20 mm³）后，每周5次给小鼠腹腔注射C188-9（100 mg/Kg）。C188-9可抑制肿瘤异种移植物的生长（每周两次测量肿瘤体积，以首次给药日体积为基准归一化，t检验P<0.05），并降低肿瘤裂解物中pSTAT3和pSTAT1的水平（通过Western blot检测，以β-肌动蛋白归一化）[3] |
| 酶活实验 |
1. 检测STAT3-配体结合抑制的SPR实验：将重组STAT3（200 nM）与不同浓度的C188-9（0.1至1000 μM）孵育后，加入固定有磷酸十二肽配体（包含EGFR的pY1068及周边12个氨基酸）的Biacore传感器芯片；测量平衡结合水平并归一化（加药组共振值÷未加药组共振值×100），以Log [nM] C188-9为横坐标绘图，计算IC₅₀[3]
2. 检测STAT3结合亲和力的荧光实验：将恒定浓度（80 nM）的荧光标记STAT3（氨基酸残基127-722）与递增浓度的C188-9（0.305至10000 nM）孵育；持续测量红外激光照射前后的荧光强度，计算荧光变化值（F_{norm}，即加热前即刻与加热30秒后的荧光强度比值）；以C188-9浓度对数为横坐标绘图，从S型结合曲线计算解离常数K_{D}[3] 3. 定量pSTAT3/pSTAT1的Luminex实验：收集经C188-9处理的AML或HNSCC细胞裂解物，通过Luminex技术检测pSTAT3、pSTAT1和GAPDH的水平；将GAPDH归一化后的pSTAT3或pSTAT1值除以未处理组的比值并以百分比表示，以Log [M] C188-9为横坐标绘图，计算IC₅₀[3,4] |
| 细胞实验 |
1. 癌症恶病质相关C2C12肌管实验：将C2C12肌管与C26结肠癌细胞条件培养基共孵育，同时加入或不加入C188-9，处理时长分别为15分钟、24小时、72小时；通过Western blot检测p-Stat3、Stat3、caspase-3、裂解型caspase-3、pro-caspase-3、C/EBPδ、肌抑素及肌球蛋白重链的表达；测量孵育72小时后C2C12肌管的平均尺寸；处理24小时后通过RT-PCR检测MAFbx/Atrogin-1和MuRF-1的mRNA水平[1]
2. AML细胞系实验：将AML细胞系（Kasumi-1、THP-1等）饥饿处理1小时，用C188-9（0至10 μM）预处理1小时后，加入100 ng/mL G-CSF刺激15分钟；通过流式细胞术分析pStat3水平（根据前向/侧向散射排除碎片，基于同型对照设定pStat3⁻/pStat3⁺门）；通过Western blot检测pStat3、总Stat3、pERK1/2和pAkt的表达；采用ΔΔC_{t}法通过实时定量RT-PCR检测SOCS3和PIM1的mRNA水平；用C188-9处理24小时后，通过膜联蛋白V–PE标记定量细胞凋亡[2,4] 3. 原发性AML细胞实验：用C188-9处理原发性儿童AML样本48小时，通过膜联蛋白V染色定量凋亡；集落形成实验中，将原发性AML样本接种于含生长因子的甲基纤维素培养基中，并加入递增剂量的C188-9，10-14天后计数集落（≥30个细胞），以未处理组为对照归一化[2,4] 4. HNSCC细胞实验：用C188-9（0至100 μM）处理UM-SCC-17B、SCC-35、SCC-61和HN30细胞24-72小时；通过Luminex技术检测细胞裂解物中pSTAT3/pSTAT1的表达；贴壁依赖性生长实验中，将细胞接种于96孔板培养48小时，通过MTT法定量活细胞数，计算相对存活率（处理组存活率÷未处理组存活率×100），以Log [M] C188-9为横坐标绘图并计算IC₅₀；非贴壁依赖性生长实验处理72小时后，以相同方式计算IC₅₀[3] |
| 动物实验 |
D5W（5克葡萄糖溶于100毫升水中）；12.5毫克/千克；腹腔注射
CD2F1雌性小鼠皮下注射同源C26肿瘤细胞 1.癌症恶病质模型（CD2F1小鼠）：将C26结肠癌细胞植入CD2F1小鼠体内以诱导恶病质。肿瘤植入5天后，小鼠每天两次接受C188-9或D5W治疗，持续14天（给药途径未具体说明）。治疗结束时，测量小鼠的体重、肌肉量（腓肠肌、胫前肌）、肌纤维大小分布、握力、肌肉蛋白质合成/降解率以及腓肠肌中蛋白质的表达（caspase-3、C/EBPδ、肌肉生长抑制素、MAFbx/Atrogin-1）。采用荧光肽LLVY-AMC作为底物评估肌肉组织中的蛋白酶体活性[1] 2. HNSCC异种移植模型（裸鼠）：将1.5 × 10⁶个UM-SCC-17B细胞注射到8-10周龄无胸腺雄性裸鼠的舌部。当肿瘤平均体积达到约15-20 mm³时，将小鼠随机分组（每组5只），并每周5次腹腔注射DMSO、C188（50 mg/kg）或C188-9（100 mg/kg）。每周测量两次肿瘤体积（计算公式为0.5 × (长径) × (短径)²），并以治疗第一天的体积进行标准化。治疗后，处死小鼠，制备肿瘤裂解液，并进行蛋白质印迹法检测 pSTAT3、总 STAT3、β-肌动蛋白、pSTAT1 和总 STAT1 [3] |
| 参考文献 |
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| 其他信息 |
STAT3抑制剂C-188-9是一种口服生物利用度高的联萘酚磺酰胺类信号转导及转录激活因子3 (STAT3)抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。口服后，STAT3抑制剂C-188-9特异性靶向并结合STAT3的Src同源性2 (SH2)结构域内的磷酸酪氨酸肽结合位点。这抑制了Janus激酶(JAK)介导的STAT3酪氨酸磷酸化和激活。这阻碍了STAT3的核转位，阻止了STAT3与响应基因启动子的结合，并阻断了STAT3介导的基因表达调控。STAT3调控参与多种细胞功能的基因转录。 STAT3 在多种人类癌症中持续激活，并在肿瘤转化、不受控制的肿瘤细胞增殖、抗凋亡、转移、免疫逃逸、肿瘤血管生成、上皮-间质转化 (EMT) 和 Warburg 效应中发挥关键作用。
1. C188-9 是一种新型小分子 Stat3 抑制剂，它是通过先导化合物发现计划，以 C188（一种先前发现的 STAT3 抑制剂）为骨架衍生而来。它与 STAT3 具有高亲和力结合，并且在抑制 STAT3 与其 pY 肽配体结合、细胞因子刺激的 pSTAT3 以及癌细胞中组成型 pSTAT3/STAT1 活性方面，较 C188 有显著改进 [3] 2. 在癌症恶病质中的作用机制：C188-9 抑制 Stat3 活化，从而抑制 caspase-3（通过降低其转录和活性）和泛素-蛋白酶体系统（通过抑制 C/EBPδ → 肌肉生长抑制素 → MAFbx/Atrogin-1/MuRF-1 通路），最终通过减少肌肉中的蛋白质丢失来维持肌肉质量 [1] 3. 在癌细胞中的作用机制：C188-9 选择性地抑制 Stat3（和 STAT1）的磷酸化和活性，阻断 Stat3 依赖性基因表达（SOCS3、PIM1），诱导癌细胞凋亡，并抑制癌细胞增殖（锚定依赖性和非锚定依赖性）。独立生长）。在头颈部鳞状细胞癌 (HNSCC) 中，它调节参与肿瘤发生和放射抗性的 STAT3 调控基因，以及 STAT1 调控的放射抗性基因 [2,3,4] 4. 临床应用潜力：C188-9 具有治疗癌症恶病质、急性髓系白血病 (AML) 和放射抗性头颈部鳞状细胞癌 (HNSCC) 的潜力，可单独使用或与放射疗法联合使用。贝勒医学院（DJT 为主要发明人）已就 C188 和 C188-9 申请专利，StemMed 有限公司拥有这些化合物的独家许可 [3] |
| 分子式 |
C27H21NO5S
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|---|---|---|
| 分子量 |
471.52
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| 精确质量 |
471.114
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| 元素分析 |
C, 68.78; H, 4.49; N, 2.97; O, 16.97; S, 6.80
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| CAS号 |
432001-19-9
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| 相关CAS号 |
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| PubChem CID |
1324494
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| 外观&性状 |
Pinky beige solid powder
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| 密度 |
1.4±0.1 g/cm3
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| 沸点 |
680.9±65.0 °C at 760 mmHg
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| 闪点 |
365.6±34.3 °C
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| 蒸汽压 |
0.0±2.2 mmHg at 25°C
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| 折射率 |
1.732
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| LogP |
5.24
|
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| tPSA |
104
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| 氢键供体(HBD)数目 |
3
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| 氢键受体(HBA)数目 |
6
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|
| 可旋转键数目(RBC) |
5
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| 重原子数目 |
34
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| 分子复杂度/Complexity |
776
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
S(C1C=CC(=CC=1)OC)(NC1=CC(=C(C2=CC=CC=C12)O)C1=C(C=CC2=CC=CC=C12)O)(=O)=O
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| InChi Key |
QDCJDYWGYVPBDO-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C27H21NO5S/c1-33-18-11-13-19(14-12-18)34(31,32)28-24-16-23(27(30)22-9-5-4-8-21(22)24)26-20-7-3-2-6-17(20)10-15-25(26)29/h2-16,28-30H,1H3
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| 化学名 |
N-[4-hydroxy-3-(2-hydroxynaphthalen-1-yl)naphthalen-1-yl]-4-methoxybenzenesulfonamide
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| 别名 |
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 本产品在运输和储存过程中需避光。 |
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| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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|---|---|---|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.41 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 +5% Tween-80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80+，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.1208 mL | 10.6040 mL | 21.2080 mL | |
| 5 mM | 0.4242 mL | 2.1208 mL | 4.2416 mL | |
| 10 mM | 0.2121 mL | 1.0604 mL | 2.1208 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
Structure Activity Relationship (SAR) of C188 and similar compounds.Oncotarget.2016 May 3;7(18):26307-30. |
|---|
Inhibition of STAT3 activities by C188 and C188-9.Oncotarget.2016 May 3;7(18):26307-30. |
C188-9 binds to STAT3 with high affinity.Oncotarget.2016 May 3;7(18):26307-30. |
VS-IP1
KB-15
ER-464195-01
STAT3-IN-46
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463611831
