| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 10 mM * 1 mL in DMSO |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
TRAF6-Ubc13; NF-κB
C25-140 directly binds to TRAF6 (TNF receptor-associated factor 6), blocking its interaction with Ubc13 (ubiquitin-conjugating enzyme E2 13). This inhibits TRAF6-mediated ubiquitination and downstream NF-κB signaling. C25-140 is a first-in-class small-molecule inhibitor of the TRAF6-Ubc13 interaction. |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
C25-140 以剂量依赖的方式抑制 TRAF6 与 Ubc13 的相互作用[1]。
C25-140（10–30 μM；2 小时）能有效抑制 TRAF6 介导的泛素链形成[1]。 C25-140 影响 TNFα 诱导的 IκBα 磷酸化以及 NF-κB 诱导的靶基因表达[1]。 在细胞因子激活的背景下，C25-140 能有效抑制 IL-1β 和 TNFα 介导的受体信号传导[1]。 C25-140 直接与 TRAF6 结合，阻断其与 Ubc13 的相互作用。这降低了 TRAF6 的活性和 NF-κB 的激活。该化合物的分子式为 C26H31N7O，分子量为 457.57。它具有口服活性，并显示出一定的选择性。 C25-140 与自身免疫性疾病研究相关。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
在由 R 837 诱导的自身免疫性银屑病小鼠模型中，C25-140（1.5 mg/kg；局部涂抹于右耳和剃毛后的背部；每日两次，持续 6 天）可减轻该疾病的症状[1]。
在胶原诱导性关节炎 (CIA) 模型中，C25-140（6–14 mg/kg；腹腔注射；每日两次，持续 14 天）显示出剂量依赖性的类风湿关节炎 (RA) 疾病预后改善[1]。 静脉注射 C25-140（10 mg/kg）后，Cmax、AUC、t1/2 和 Vd 分别为 9.7 g/mL、274083 ng·min/mL、80.62 min 和 4.13 L/kg[1]。 口服 C25-140（10 mg/kg）治疗显示，Cmax、AUC、t1/2、 C25-140 的 Cmax、AUC、t1/2 和 Vd 分别为 3.4 g/mL、124034 ng·min/mL、127.33 min 和 13.3 L/kg。 腹腔注射 C25-140（10 mg/kg）后，Cmax、AUC、t1/2 和 Vd 分别为 4.2 g/mL、100000 ng·min/mL、184 min 和 25.6 L/kg。 体内研究表明，C25-140 能够抑制 TRAF6-Ubc13 相互作用和 NF-κB 信号通路。该化合物具有口服活性，在自身免疫性疾病的治疗中具有潜在的应用价值。需要进一步的体内研究来全面评估其治疗潜力。 |
| 酶活实验 |
C25-140 对 TNFα 诱导的 NF-κB 激活和 P/I 诱导的 MAPK 激活的影响。A，用 C25-140 处理 MEF 细胞，并分析 TNFα 诱导的 IκBα 磷酸化。C25-140 降低了 IκBα 的磷酸化水平。pIκBα 水平通过密度分析法定量，并以 β-肌动蛋白为内参。误差线表示平均值 ± 标准差；n = 3 个生物学重复；采用非配对 t 检验（双尾）；***P<0.001，****P<0.0001。B，C25-140 处理和 TNFα 刺激后，靶基因（ICAM-1 和 A20）的表达也降低。误差线表示平均值 ± 标准差；n = 3 个生物学重复；采用非配对 t 检验（双尾）。 **P<0.01，***P<0.001，****P<0.0001。C，用C25-140处理Jurkat T细胞，并分析P/I诱导的JNK磷酸化。C25-140降低了JNK磷酸化，表明MAPK信号通路受到抑制；D = DMSO。
C25-140的体外酶活性测定包括测量TRAF6-Ubc13相互作用的抑制情况。将TRAF6和Ubc13与不同浓度的C25-140孵育，并通过下拉实验、表面等离子共振或荧光偏振法评估其相互作用。C25-140直接与TRAF6结合，阻断其与Ubc13的相互作用。 |
| 细胞实验 |
C25-140 无毒，且不影响细胞周期。A，使用 CellTiter-Glo 检测法评估了 MEF 细胞和 Jurkat T 细胞在用 C25-140 进行剂量依赖性处理 24 小时后的存活率，该方法可测量细胞内 ATP 水平（n = 3）。未观察到明显的毒性迹象。B，使用碘化丙啶染色 Jurkat T 细胞，并通过流式细胞术分析细胞周期，研究了 C25-140 对细胞周期的影响。24 小时和 72 小时的处理均未对细胞周期产生影响（n=3）[1]。
C25-140 的体外细胞实验包括用该化合物处理细胞，并测量 TRAF6 活性、NF-κB 激活和泛素化水平。将细胞用不同浓度的C25-140处理，并通过报告基因检测、IκBα降解的Western blot分析或细胞因子生成测定来评估NF-κB的激活情况。C25-140可降低TRAF6和NF-κB的活性。 |
| 动物实验 |
837诱导的银屑病小鼠模型（雄性BALB/c小鼠）[1]
~1.5 mg/kg 局部涂抹于剃毛后的背部和右耳；每日两次，持续6天 银屑病小鼠研究（体内）[1] 为了评估化合物C25-140的抗炎活性，我们建立了咪喹莫特（IMQ）诱导的银屑病小鼠模型。每组（载体组和C25-140治疗组）8只雄性BALB/c小鼠，剃除背部毛发（1.5 × 2 cm），并将IMQ和C25-140局部涂抹于剃毛后的背部和右耳，每日一次，持续6天。本研究中，C25-140溶于丙酮，每日总剂量为500 μg（2 × 250 μg），相当于每次给药剂量约为1.5 mg/kg。对小鼠进行监测，并独立收集每日评分，评分范围为0至4：0 = 无；1 = 轻微；2 = 中度；3 = 明显；4 = 非常明显。使用电子卡尺测量耳廓厚度作为水肿指标。采用ELISA法检测右耳组织中IL-17细胞因子的分泌。本研究已获得生物伦理许可，用于开展咪喹莫特（IMQ）诱导的银屑病研究，IACUC批准号为17-063（授予WB）。[1] 胶原诱导性关节炎模型（体内）[1] 为了测试C25-140改善类风湿关节炎（RA）症状的潜力，我们构建了DBA1/J小鼠的胶原诱导性关节炎（CIA）模型。每组10只小鼠接受单次皮下注射胶原蛋白/弗氏完全佐剂乳剂（0.05 ml/只；100 μg胶原蛋白/CFA）。20天后（第21天），小鼠接受加强注射，注射胶原蛋白（0.05 ml/只；100 μg胶原蛋白溶于弗氏不完全佐剂）。第28天，对小鼠进行关节炎指数评分，随后14天内，每天两次腹腔注射赋形剂：6 mg/kg C25-140、10 mg/kg C25-140和14 mg/kg C25-140。每天一次注射10 mg/kg泼尼松龙。每天对小鼠进行关节炎肉眼观察评分。每个爪子的评分标准如下：0 = 无可见关节炎症状； 1 = 一个趾头水肿和/或红斑；2 = 两个趾头水肿和/或红斑；3 = 两个以上趾头水肿和/或红斑；4 = 整个爪子和趾头严重关节炎。将单个爪子的评分相加并记录。第 42 天，对动物实施安乐死，收集肢体，并使用甲苯胺蓝染色进行组织病理学检查，对多个参数（总分、炎症、滑膜炎、骨吸收、软骨损伤、骨膜骨形成和骨宽度）进行评分（0 至 5 分）。 [1] ADME 和药代动力学研究 [1] C25-140 的所有 ADME 研究（血浆稳定性、血浆蛋白结合率、微粒体稳定性、log D、Caco-2 细胞活性测定、CYP450 抑制试验和 hERG 预测试验）以及药代动力学研究（Tmax、Cmax、AUC0–240 min、平均滞留时间、消除半衰期、消除速率常数、分布容积和清除率）均采用标准方案进行。药代动力学测定采用腹腔注射、静脉注射或口服给药，剂量为 10 mg/kg C25-140。 C25-140 的体内动物研究通常涉及对自身免疫性疾病或炎症啮齿动物模型进行给药。该化合物具有口服活性，并已用于自身免疫性疾病的研究。疗效评估通过测量疾病严重程度、炎症细胞因子水平和 NF-κB 通路激活标志物来进行。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
C25-140 的药代动力学数据有限。该化合物的分子量为 457.57，分子式为 C26H31N7O。它具有口服活性，且溶于 DMSO。该化合物应储存于 -20°C。需要进一步的药代动力学研究来支持其作为治疗药物的开发。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
C25-140 的临床前毒性研究有限。该化合物是首个TRAF6-Ubc13相互作用的小分子抑制剂，具有口服活性，并显示出一定的选择性。在进行临床开发之前，需要进行全面的毒理学评估。该化合物在自身免疫性疾病方面具有潜在的应用价值。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
组成型NF-κB信号通路是慢性炎症和自身免疫性疾病的标志性特征。E3连接酶TNF受体相关因子6 (TRAF6) 是一种关键调节因子，它将先天免疫、促炎细胞因子和抗原受体与经典的NF-κB通路连接起来。结构分析和点突变研究揭示了TRAF6在与E2结合酶泛素结合酶E2N（Ubc13或UBE2N）结合中的关键作用，该酶可生成Lys63连接的泛素链，从而促进炎症和免疫信号的传递。研究表明，破坏TRAF6-Ubc13结合的基因突变会降低TRAF6活性，从而抑制NF-κB的激活。然而，迄今为止，尚无小分子调节剂能够抑制TRAF6-Ubc13相互作用，从而拮抗NF-κB信号通路及其相关疾病。本文利用高通量小分子筛选方法，发现了一种TRAF6-Ubc13相互作用抑制剂，该抑制剂可在体外和细胞内均降低TRAF6-Ubc13的活性。我们发现化合物C25-140能够抑制人和小鼠原代细胞中多种免疫和炎症信号通路中的NF-κB激活。更重要的是，在临床前小鼠体内模型中，C25-140能够减轻炎症并改善自身免疫性银屑病和类风湿性关节炎的疾病预后。因此，作为首个TRAF6-Ubc13抑制剂，C25-140拓展了研究泛素系统对免疫信号通路影响的工具箱，并凸显了TRAF6 E3连接酶活性在银屑病和类风湿性关节炎中的重要性。我们认为，利用小分子抑制TRAF6活性是治疗自身免疫性疾病和慢性炎症性疾病的一种极具前景的新策略。 [1]
C25-140 是一种首创的口服活性选择性小分子抑制剂，可抑制 TRAF6-Ubc13 相互作用。它直接与 TRAF6 结合，阻断其与 Ubc13 的相互作用，从而降低 TRAF6 和 NF-κB 的活性。该化合物的分子式为 C26H31N7O，分子量为 457.57。C25-140 被用于研究泛素化、NF-κB 信号通路和自身免疫性疾病。 |
| 分子式 |
C26H31N7O
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|---|---|
| 分子量 |
457.570644617081
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| 精确质量 |
457.259
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| 元素分析 |
C, 68.25; H, 6.83; N, 21.43; O, 3.50
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| CAS号 |
1358099-18-9
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| 相关CAS号 |
1358099-18-9
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| PubChem CID |
53093165
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| LogP |
3.6
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| tPSA |
81.2Ų
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| 氢键供体(HBD)数目 |
0
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
5
|
| 可旋转键数目(RBC) |
6
|
| 重原子数目 |
34
|
| 分子复杂度/Complexity |
678
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
CC1=C(C(=NN1C2=NN3C(=NN=C3C=C2)C)C)CCC(=O)N4CCC(CC4)CC5=CC=CC=C5
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| InChi Key |
HFKVRXVHZGBRKF-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C26H31N7O/c1-18-23(19(2)32(29-18)25-11-10-24-28-27-20(3)33(24)30-25)9-12-26(34)31-15-13-22(14-16-31)17-21-7-5-4-6-8-21/h4-8,10-11,22H,9,12-17H2,1-3H3
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| 化学名 |
1-(4-benzylpiperidin-1-yl)-3-[3,5-dimethyl-1-(3-methyl-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-yl)pyrazol-4-yl]propan-1-one
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| 别名 |
C25140; C 25140; C-25140; C25-140; C25-140; 1358099-18-9; 1-(4-Benzylpiperidin-1-yl)-3-(3,5-dimethyl-1-(3-methyl-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-yl)-1H-pyrazol-4-yl)propan-1-one; 6-{4-[3-(4-benzylpiperidin-1-yl)-3-oxopropyl]-3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl}-3-methyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine; 1-(4-BENZYLPIPERIDIN-1-YL)-3-(3,5-DIMETHYL-1-{3-METHYL-[1,2,4]TRIAZOLO[4,3-B]PYRIDAZIN-6-YL}-1H-PYRAZOL-4-YL)PROPAN-1-ONE; 1-(4-benzylpiperidin-1-yl)-3-[3,5-dimethyl-1-(3-methyl-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-yl)pyrazol-4-yl]propan-1-one; 1-(4-benzylpiperidin-1-yl)-3-(3,5-dimethyl-1-{3-methyl-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-yl}pyrazol-4-yl)propan-1-one; SCHEMBL19974504; C-25-140; C25 140
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO: 41.7~92 mg/mL (91.1~201.1 mM)
Ethanol 92 mg/mL (~201.1 mM) |
|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.55 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.55 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.55 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.1855 mL | 10.9273 mL | 21.8546 mL | |
| 5 mM | 0.4371 mL | 2.1855 mL | 4.3709 mL | |
| 10 mM | 0.2185 mL | 1.0927 mL | 2.1855 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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粤公网安备 44011102003439号
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