| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 10 mM * 1 mL in DMSO |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
TRAF6-Ubc13; NF-κB
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| 体外研究 (In Vitro) |
C25140 剂量依赖性地阻碍 TRAF6-Ubc13 相互作用[1]。 C25140（10-30 μM；2 小时）可有效减少 TRAF6 介导的泛素链形成[1]。 C25-140 影响 TNFα 诱导的 IκBα 磷酸化以及 NF-κB 诱导的靶基因表达 [1]。 C25-140 在细胞因子激活的情况下有效抑制 IL-1β 和 TNFα 介导的受体信号传导[1]。 Western Blot 分析[1] 细胞系：TRAF6WT 浓度：10 μM、20 μM、30 μM 孵育时间：2 小时 结果：有效减少 TRAF6 介导的泛素链形成。
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| 体内研究 (In Vivo) |
C25140（~1.5 mg/kg；局部涂抹于背部和右耳；每天两次，持续 6 天）可改善咪喹莫特诱导的银屑病小鼠模型中的自身免疫性银屑病症状[1]。 C25-140（6-14 mg/kg；腹腔注射；每天两次，持续 14 天）在胶原诱导的关节炎 (CIA) 模型中显示出剂量依赖性的 RA 疾病结果改善[1]。动物模型：咪喹莫特诱导的银屑病小鼠模型（雄性 BALB/c 小鼠）[1] 剂量：~1.5 mg/kg 给药方式：局部涂抹于剃毛的背部和右耳；每天两次，持续 6 天 结果：显示 RA 疾病结果呈剂量依赖性改善。动物模型：DBA1/J 小鼠胶原诱导关节炎 (CIA) 模型[1] 剂量：6 mg/kg、10 mg/kg、14 mg/kg 给药方式： ip 给药；每天两次，持续 14 天 结果：在剂量为 10 和 14 mg/kg 的功效模型中，关节炎指数改善至几乎基线水平。剂量依赖性改善 RA 症状，包括炎症和结构损伤。
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| 酶活实验 |
C25-140对TNFα诱导的NF-κB活化和P/I诱导的MAPK活化的影响。A、 用C25-140处理MEF细胞，分析TNFα诱导的IκBα磷酸化。C25-140降低了IκBα的磷酸化。pIκBα水平与β-Actin相关。误差条表示平均值+/-S.D。；n=3个生物重复被定量；非配对t检验（双尾）***P<0.001，****P<0.0001。B、 C25-140治疗和TNFα刺激后，靶基因（ICAM-1和A20）表达也减少。误差条表示平均值+/-S.D。；n=3个生物重复；非配对t检验（双尾）**P<0.01，***P<0.001，****P<0.0001。C、 用C25-140处理Jurkat T细胞，分析P/I诱导的JNK磷酸化。C25-140降低了JNK磷酸化，表明抑制了MAPK信号传导；D=DMSO。
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| 细胞实验 |
C25-140无毒，不影响细胞周期。A、 在用C25-140剂量依赖性处理细胞24小时后，使用测量细胞ATP水平的CellTiter-Glo测定法评估MEF细胞和Jurkat T细胞的存活率（n=3）。没有明显的毒性迹象。B、 在碘化丙啶染色Jurkat T细胞并随后通过流式细胞术分析细胞周期阶段后，研究了C25-140对细胞周期的影响。24和72小时的处理对细胞周期没有影响（n=3）[1]。
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| 动物实验 |
837诱导的银屑病小鼠模型（雄性BALB/c小鼠）[1]
~1.5 mg/kg 局部涂抹于剃毛后的背部和右耳；每日两次，持续6天 银屑病小鼠研究（体内）[1] 为了评估化合物C25-140的抗炎活性，我们建立了咪喹莫特（IMQ）诱导的银屑病小鼠模型。每组（载体组和C25-140治疗组）8只雄性BALB/c小鼠，剃除背部毛发（1.5 × 2 cm），并将IMQ和C25-140局部涂抹于剃毛后的背部和右耳，每日一次，持续6天。本研究中，C25-140溶于丙酮，每日总剂量为500 μg（2 × 250 μg），相当于每次给药剂量约为1.5 mg/kg。对小鼠进行监测，并独立收集每日评分，评分范围为0至4：0 = 无；1 = 轻微；2 = 中度；3 = 明显；4 = 非常明显。使用电子卡尺测量耳廓厚度作为水肿指标。采用ELISA法检测右耳组织中IL-17细胞因子的分泌。本研究已获得生物伦理许可，用于开展咪喹莫特（IMQ）诱导的银屑病研究，IACUC批准号为17-063（授予WB）。[1] 胶原诱导性关节炎模型（体内）[1] 为了测试C25-140改善类风湿关节炎（RA）症状的潜力，我们构建了DBA1/J小鼠的胶原诱导性关节炎（CIA）模型。每组10只小鼠接受单次皮下注射胶原蛋白/弗氏完全佐剂乳剂（0.05 ml/只；100 μg胶原蛋白/CFA）。20天后（第21天），小鼠接受加强注射，注射胶原蛋白（0.05 ml/只；100 μg胶原蛋白溶于弗氏不完全佐剂）。第28天，对小鼠进行关节炎指数评分，随后14天内，每天两次腹腔注射赋形剂：6 mg/kg C25-140、10 mg/kg C25-140和14 mg/kg C25-140。每天一次注射10 mg/kg泼尼松龙。每天对小鼠进行关节炎肉眼观察评分。每个爪子的评分标准如下：0 = 无可见关节炎症状； 1 = 一个趾头水肿和/或红斑；2 = 两个趾头水肿和/或红斑；3 = 两个以上趾头水肿和/或红斑；4 = 整个爪子和趾头严重关节炎。将单个爪子的评分相加并记录。第 42 天，对动物实施安乐死，收集肢体，并使用甲苯胺蓝染色进行组织病理学检查，对多个参数（总分、炎症、滑膜炎、骨吸收、软骨损伤、骨膜骨形成和骨宽度）进行评分（0 至 5 分）。 [1] ADME 和药代动力学研究 [1] C25-140 的所有 ADME 研究（血浆稳定性、血浆蛋白结合率、微粒体稳定性、log D、Caco-2 细胞活性测定、CYP450 抑制试验和 hERG 预测试验）以及药代动力学研究（Tmax、Cmax、AUC0–240 min、平均滞留时间、消除半衰期、消除速率常数、分布容积和清除率）均采用标准方案进行。药代动力学测定采用腹腔注射、静脉注射或口服 10 mg/kg C25-140 的方式进行。 |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
组成型NF-κB信号通路是慢性炎症和自身免疫性疾病的标志性特征。E3连接酶TNF受体相关因子6 (TRAF6) 作为关键调节因子，连接先天免疫、促炎细胞因子和抗原受体与经典的NF-κB通路。结构分析和点突变研究揭示了TRAF6与E2结合酶泛素结合酶E2 N (Ubc13或UBE2N)结合的关键作用，该结合可生成Lys63连接的泛素链，从而促进炎症和免疫信号的传递。研究表明，破坏TRAF6-Ubc13结合的基因突变会降低TRAF6活性，进而抑制NF-κB的激活。然而，迄今为止，尚无小分子调节剂能够抑制TRAF6-Ubc13的相互作用，从而拮抗NF-κB信号通路及其相关疾病。在此，我们利用高通量小分子筛选方法，发现了一种TRAF6-Ubc13相互作用抑制剂，该抑制剂可在体外和细胞内降低TRAF6-Ubc13的活性。我们发现，该化合物C25-140能够抑制人源和鼠源原代细胞中多种免疫和炎症信号通路中的NF-κB激活。更重要的是，在临床前体内小鼠模型中，C25-140能够减轻炎症并改善自身免疫性银屑病和类风湿性关节炎的疾病预后。因此，作为首个TRAF6-Ubc13抑制剂，C25-140拓展了研究泛素系统对免疫信号传导影响的工具箱，并强调了TRAF6 E3连接酶活性在银屑病和类风湿性关节炎中的重要性。我们认为，通过小分子抑制TRAF6活性是一种很有前途的新策略，可用于治疗自身免疫性疾病和慢性炎症性疾病。[1]
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| 分子式 |
C26H31N7O
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|---|---|
| 分子量 |
457.570644617081
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| 精确质量 |
457.259
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| 元素分析 |
C, 68.25; H, 6.83; N, 21.43; O, 3.50
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| CAS号 |
1358099-18-9
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| 相关CAS号 |
1358099-18-9
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| PubChem CID |
53093165
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| LogP |
3.6
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| tPSA |
81.2Ų
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| 氢键供体(HBD)数目 |
0
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| 氢键受体(HBA)数目 |
5
|
| 可旋转键数目(RBC) |
6
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| 重原子数目 |
34
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| 分子复杂度/Complexity |
678
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
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| InChi Key |
HFKVRXVHZGBRKF-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C26H31N7O/c1-18-23(19(2)32(29-18)25-11-10-24-28-27-20(3)33(24)30-25)9-12-26(34)31-15-13-22(14-16-31)17-21-7-5-4-6-8-21/h4-8,10-11,22H,9,12-17H2,1-3H3
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| 化学名 |
1-(4-benzylpiperidin-1-yl)-3-[3,5-dimethyl-1-(3-methyl-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-yl)pyrazol-4-yl]propan-1-one
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| 别名 |
C25140; C 25140; C-25140; C25-140; C25-140; 1358099-18-9; 1-(4-Benzylpiperidin-1-yl)-3-(3,5-dimethyl-1-(3-methyl-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-yl)-1H-pyrazol-4-yl)propan-1-one; 6-{4-[3-(4-benzylpiperidin-1-yl)-3-oxopropyl]-3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl}-3-methyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine; 1-(4-BENZYLPIPERIDIN-1-YL)-3-(3,5-DIMETHYL-1-{3-METHYL-[1,2,4]TRIAZOLO[4,3-B]PYRIDAZIN-6-YL}-1H-PYRAZOL-4-YL)PROPAN-1-ONE; 1-(4-benzylpiperidin-1-yl)-3-[3,5-dimethyl-1-(3-methyl-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-yl)pyrazol-4-yl]propan-1-one; 1-(4-benzylpiperidin-1-yl)-3-(3,5-dimethyl-1-{3-methyl-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-yl}pyrazol-4-yl)propan-1-one; SCHEMBL19974504; C-25-140; C25 140
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO: 41.7~92 mg/mL (91.1~201.1 mM)
Ethanol 92 mg/mL (~201.1 mM) |
|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.55 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.55 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.55 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.1855 mL | 10.9273 mL | 21.8546 mL | |
| 5 mM | 0.4371 mL | 2.1855 mL | 4.3709 mL | |
| 10 mM | 0.2185 mL | 1.0927 mL | 2.1855 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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NGI-235
Thienodolin
RP-182
Dth
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COA
粤公网安备 44011102003439号
463611831
