| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
|---|---|---|---|
| 1mg |
|
||
| 5mg |
|
||
| 10mg |
|
||
| 25mg |
|
||
| 50mg |
|
||
| Other Sizes |
|
| 靶点 |
Cathepsin B (Ki = 2 ~ 5 nM )
Cathepsin B, a cysteine protease. CA-074 is a potent and selective inhibitor of cathepsin B with a Ki of 2-5 nM. The compound also inhibits acetylcholinesterase and activates caspase-3. It has been studied for its potential to regulate the activity of transcription factor NF-κB. |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
CA-074 是一种通过巧妙的药物设计合成的类似物，它是天然存在的肽基环氧化物 E-64 的类似物，E-64 能不可逆地阻断大多数已知的溶酶体半胱氨酸蛋白酶。CA-074 的合成利用了组织蛋白酶 B 的二肽基羧肽酶活性。在活细胞中，如果实验条件允许大量的液相药物内吞作用，CA-074 可用于特异性抑制组织蛋白酶 B [2]。CA-074 对组织蛋白酶 B 的抑制常数 Ki 为 2 至 5 nM，而对组织蛋白酶 H 和 L 的初始 Ki 值范围为 40 至 200 μM。 CA-074 对纯化的鼠组织蛋白酶 B 的抑制作用比对组织蛋白酶 H 和 L 的抑制作用强 10,000 至 30,000 倍 [1]。
CA-074 能有效抑制组织蛋白酶 B，其 Ki 值为 2-5 nM。它还能抑制乙酰胆碱酯酶并激活 caspase-3。该化合物已被研究用于调节 NF-κB 活性。CA-074 可减少 4T1.2 乳腺癌模型中的骨转移。在猴脑缺血模型中，缺血损伤后立即静脉注射 CA-074 可挽救 67% 的 CA1 神经元免于延迟性神经元死亡。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
腹腔注射化合物CA-074可有效且选择性地抑制大鼠的组织蛋白酶B活性[1]。8只脑缺血持续20分钟的猴子在损伤后立即接受静脉注射CA-074，结果显示，67%的CA1神经元在第五天免于死亡。这8只猴子中，3只的抑制效果极佳，5只的抑制效果良好[3]。体内实验表明，CA-074可减少4T1.2乳腺癌模型中的骨转移。在8只经历20分钟脑缺血的猴子中，缺血损伤后立即静脉注射CA-074可使67%的CA1神经元在第五天免于延迟性神经元死亡。其中3只猴子的抑制效果极佳，5只猴子的抑制效果良好。
|
| 酶活实验 |
E-64 的新衍生物（化合物 CA-030 和 CA-074）在体外和体内进行了选择性抑制组织蛋白酶 B 的测试。它们对纯化的鼠组织蛋白酶 B 的抑制作用比对组织蛋白酶 H 和 L 的抑制作用高 10,000 至 30,000 倍：它们对组织蛋白酶 B 的初始 Ki 值约为 2-5 nM，与 E-64-c 相似，而它们对组织蛋白酶 H 和 L 的初始 Ki 值约为 40,200 μM [1]。
CA-074 的体外酶活性测定包括使用荧光底物（例如 Z-Arg-Arg-AMC）来测量其对组织蛋白酶 B 活性的抑制作用。将组织蛋白酶 B 与底物和不同浓度的 CA-074 一起孵育。监测荧光释放随时间的变化，并根据浓度-反应曲线确定 Ki 值（2-5 nM）。 |
| 细胞实验 |
据报道，使用能够区分组织蛋白酶B及其相关溶酶体半胱氨酸蛋白酶的抑制剂进行的研究表明，该酶参与多种生理和病理过程。目前最常用的体内选择性抑制组织蛋白酶B的物质是CA-074Me，它是E-64衍生物CA-074的甲酯。然而，我们现在发现CA-074Me能够同时抑制小鼠成纤维细胞中的组织蛋白酶B和组织蛋白酶L。相比之下，将这些细胞暴露于母体化合物CA-074会导致内源性组织蛋白酶B的选择性抑制，而细胞内组织蛋白酶L则不受影响。这些结果表明，应使用 CA-074 而非 CA-074Me 来特异性地灭活活细胞内的组织蛋白酶 B [2]。
CA-074 的体外细胞实验包括用该化合物处理细胞（例如癌细胞或神经元），并测量组织蛋白酶 B 的活性、细胞凋亡或细胞侵袭情况。用不同浓度的 CA-074 处理细胞，并使用荧光底物测量组织蛋白酶 B 的活性。评估该化合物对细胞侵袭、细胞凋亡和 NF-κB 活性的影响。 |
| 动物实验 |
尽管已知海马CA1区神经元易受短暂性脑缺血的影响，但缺血性神经元死亡的机制仍不清楚，目前预防神经元死亡的策略也十分有限。我们之前的研究报告显示，在经历20分钟全脑缺血的猴子中，缺血后CA1区神经元受损的溶酶体膜上存在微钙蛋白酶激活。采用相同的实验模型，我们观察到，在短暂性脑缺血后第3-5天，整个海马中溶酶体蛋白酶组织蛋白酶B的活性均有所升高。此外，免疫细胞化学染色显示，组织蛋白酶B在溶酶体外存在免疫反应性，并特异性定位于CA1区神经元的胞质和易损CA1区的神经毡中。在缺血性损伤后立即静脉注射组织蛋白酶B特异性抑制剂环氧琥珀酰肽CA-074 (C18H29N3O6)后，在8只接受20分钟脑缺血的猴子中，约67%的CA1神经元在术后第5天免于延迟性神经元死亡：其中3只猴子的抑制效果极佳，5只猴子的抑制效果良好。通过阻断溶酶体活性而存活的神经元表现出轻度的中枢染色质溶解，并且与组织蛋白酶B免疫反应性的降低相关。这些观察结果表明，钙蛋白酶诱导的组织蛋白酶B释放对于缺血性神经元死亡的发生至关重要，并且组织蛋白酶B特异性抑制剂在人类中枢神经系统缺血性损伤的治疗中具有潜在的应用价值[3]。
CA-074的体内动物研究通常涉及对啮齿动物或灵长类动物的癌症、缺血或其他疾病模型进行给药。在猴脑缺血模型中，静脉注射CA-074可挽救67%的CA1神经元免于延迟性神经元死亡。在4T1.2乳腺癌模型中，CA-074可减少骨转移。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
CA-074的药代动力学数据有限。该化合物的分子量为383.44，分子式为C18H29N3O6，是一种合成的环氧琥珀酰肽。需要进一步的药代动力学研究来支持其作为治疗药物的开发。
|
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
CA-074的临床前毒性研究有限。该化合物已被证实能够减少骨转移并保护神经元免受缺血性损伤。在进行临床开发之前，需要进行全面的毒理学评估。该化合物对组织蛋白酶B的抑制和对caspase-3的激活可能有助于其发挥治疗作用。
|
| 参考文献 |
|
| 其他信息 |
对E-64的新型衍生物（化合物CA-030和CA-074）进行了体外和体内选择性抑制组织蛋白酶B的测试。它们对纯化小鼠组织蛋白酶B的抑制活性比对组织蛋白酶H和L的抑制活性高10,000至30,000倍：它们对组织蛋白酶B的初始Ki值约为2-5 nM，与E-64-c相似，而它们对组织蛋白酶H和L的初始Ki值约为40-200 μM。例如，在体内实验中，向大鼠腹腔注射化合物CA-030或CA-074表明，化合物CA-074是一种特别有效的组织蛋白酶B选择性抑制剂，而化合物CA-030对组织蛋白酶B没有选择性，尽管化合物CA-030和CA-074在体外均表现出对组织蛋白酶B的完全选择性。 [1]
使用能够区分组织蛋白酶B及其相关溶酶体半胱氨酸蛋白酶的抑制剂进行的研究表明，该酶参与多种生理和病理过程。目前最常用的体内选择性组织蛋白酶B抑制剂是CA-074Me，它是E-64衍生物CA-074的甲酯。然而，我们发现CA-074Me可以同时灭活小鼠成纤维细胞中的组织蛋白酶B和组织蛋白酶L。相反，将这些细胞暴露于母体化合物CA-074会导致内源性组织蛋白酶B的选择性抑制，而细胞内组织蛋白酶L不受影响。这些结果表明，在活细胞中特异性灭活细胞内组织蛋白酶B时，应使用CA-074而非CA-074Me。 [2] 虽然已知海马CA1神经元易受短暂性脑缺血发作的影响，但缺血性神经元死亡的机制仍不清楚，目前预防神经元死亡的策略非常有限。在我们之前的研究中，我们证实了猴子在20分钟全脑缺血后，CA1神经元溶酶体膜损伤部位的微量降钙素被激活。采用相同的实验模型，我们观察到在短暂性脑缺血发作后第3天至第5天，整个海马中溶酶体蛋白酶组织蛋白酶B的活性增强。此外，免疫细胞化学显示，组织蛋白酶B具有体外免疫反应性，特异性定位于CA1神经元的胞质和易损CA1区域的神经基质中。在缺血性损伤后立即静脉注射组织蛋白酶B特异性抑制剂环氧化物琥珀酰肽CA-074 (C18H29N3O6)，结果显示，在8只经历20分钟脑缺血的猴子中，约67%的CA1神经元在5天内免于延迟性神经元死亡：3只猴子观察到极佳的抑制效果，5只猴子观察到良好的抑制效果。通过阻断溶酶体活性而挽救的存活神经元表现出轻微的中央染色质溶解，这与组织蛋白酶B免疫反应性的降低有关。这些观察结果表明，钙蛋白酶诱导的组织蛋白酶B释放对于缺血性神经元死亡的发生至关重要，并且组织蛋白酶B的特异性抑制剂在人类中枢神经系统缺血性损伤中具有潜在的治疗价值。[3] CA-074是一种强效且选择性的组织蛋白酶B抑制剂，其Ki值为2-5 nM。 CA-074是一种合成的环氧琥珀酰肽，分子式为C18H29N3O6，分子量为383.44。CA-074可减少乳腺癌模型中的骨转移，并保护灵长类动物模型中的神经元免受缺血性损伤。它还能抑制乙酰胆碱酯酶，激活caspase-3，并且已被研究其调节NF-κB活性的潜力。 |
| 分子式 |
C18H29N3O6
|
|---|---|
| 分子量 |
383.45
|
| 精确质量 |
383.206
|
| 元素分析 |
C, 56.38; H, 7.62; N, 10.96; O, 25.03
|
| CAS号 |
134448-10-5
|
| 相关CAS号 |
147859-80-1
|
| PubChem CID |
9821383
|
| 外观&性状 |
White to yellow solid
|
| 密度 |
1.267g/cm3
|
| 沸点 |
728.9ºC at 760mmHg
|
| 闪点 |
394.7ºC
|
| 蒸汽压 |
0mmHg at 25°C
|
| 折射率 |
1.539
|
| LogP |
0.606
|
| tPSA |
128.34
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
3
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
6
|
| 可旋转键数目(RBC) |
9
|
| 重原子数目 |
27
|
| 分子复杂度/Complexity |
596
|
| 定义原子立体中心数目 |
5
|
| SMILES |
O=C(N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)[C@@]([C@@H](C)CC)([H])NC([C@@H]2[C@@H](C(NCCC)=O)O2)=O
|
| InChi Key |
ZEZGJKSEBRELAS-PEDHHIEDSA-N
|
| InChi Code |
InChI=1S/C18H29N3O6/c1-4-8-19-15(22)13-14(27-13)16(23)20-12(10(3)5-2)17(24)21-9-6-7-11(21)18(25)26/h10-14H,4-9H2,1-3H3,(H,19,22)(H,20,23)(H,25,26)/t10-,11-,12-,13-,14-/m0/s1
|
| 化学名 |
(2S-trans)-1-(N-((3-((Propylamino)carbonyl)oxiranyl)carbonyl)-L-isoleucyl)-L-proline; (2S)-1-[(2S,3S)-3-Methyl-2-[[(3S)-3-(propylcarbamoyl)oxirane-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid
|
| 别名 |
CA 074; CA074; 134448-10-5; MFCD00797531; CHEMBL490920; Cathepsin B Inhibitor III; (2S)-1-[(2S,3S)-3-methyl-2-{[(2S,3S)-3-(propylcarbamoyl)oxiran-2-yl]formamido}pentanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid; PrNH-tES-Ile-Pro-OH; CA 074 TFA; CA-074
|
| HS Tariff Code |
2934.99.03.00
|
| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
|
| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~125 mg/mL (~326.00 mM)
|
|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (5.42 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (5.42 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (5.42 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.6079 mL | 13.0395 mL | 26.0790 mL | |
| 5 mM | 0.5216 mL | 2.6079 mL | 5.2158 mL | |
| 10 mM | 0.2608 mL | 1.3040 mL | 2.6079 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
InvivoChem的所有产品仅用于作科学研究，不面向患者销售
Copyright 2020 InvivoChem LLC | All Rights Reserved 粤ICP备20063088号-1
COA
粤公网安备 44011102003439号
463611831
