| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
IRAK4:50 nM (IC50)
Emavusertib targets IRAK4 (interleukin-1 receptor-associated kinase 4) with an IC₅₀ of 57 nM and FLT3 (FMS-like tyrosine kinase 3) with an IC₅₀ of <50 nM. Inhibition of IRAK4 leads to reduction in NF-κB activation and inflammatory cytokine production. The compound is selective for IRAK4 over FLT3. As a dual IRAK4/FLT3 inhibitor, emavusertib targets key signaling pathways involved in cancer cell survival, proliferation, and inflammation. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
与IRAK-1相比，emavusertib (CA-4948) 对IRAK-4的选择性高出500倍以上。emavusertib的IC50值小于250 nM，可降低TLR刺激的THP-1细胞中TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-8的释放。由于emavusertib抑制受体型酪蛋白抑制剂FLT3，因此仍具有结合抗增殖作用[1]。emavusertib与IRAK-4的结合力强于与IRAK-1、2和3的结合力。在边缘区静止区（MZL）细胞系中，emavusertib（10 μM，72 h）可降低增殖细胞总数并增加亚G0期细胞的运动能力[3]。 Emavusertib（10 μM，72 小时）的疗效超过 350 倍 [3]。它能显著增加边缘区淋巴瘤 (MZL) 细胞的数量，尤其是在与伊布替尼 (Ibrutinib) 联合用药时 [3]。体外研究表明，Emavusertib 是一种强效的 IRAK4/FLT3 抑制剂，对 IRAK4 的 IC₅₀ 为 57 nM，对 FLT3 的 IC₅₀ <50 nM。该化合物在 ABC DLBCL（活化 B 细胞弥漫性大 B 细胞淋巴瘤）和 AML（急性髓系白血病）细胞系中表现出良好的细胞活性。在基于细胞的实验中，抑制 IRAK4 可降低 NF-κB 的激活和炎症细胞因子的产生。该化合物已在多种癌细胞系中显示出抗肿瘤活性。
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| 体内研究 (In Vivo) |
在动物模型中，emavusertib (CA-4948) 已显示出对携带 MyD88 基因突变的癌症的抗癌功效。在 FLT3 野生型和 FLT3 突变型急性髓系白血病 (AML) 动物模型中，emavusertib 均表现出抗白血病作用 [1]。每日一次口服 emavusertib，连续 14 天，剂量为 25–150 mg/kg，可抑制小鼠肿瘤生长 [3]。体内研究表明，emavusertib 在动物模型中具有抗肿瘤活性。作为一种口服生物利用度高的化合物，它适用于临床前研究的口服给药。该化合物抑制 IRAK4 和 FLT3 的能力转化为在包括 ABC DLBCL 和 AML 模型在内的癌症模型中的体内疗效。治疗后，体内观察到 NF-κB 活化和炎症细胞因子生成减少。该化合物正在进行血液系统恶性肿瘤的临床试验。
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| 酶活实验 |
体外酶/受体结合（非细胞）检测Emavusertib包括IRAK4和FLT3激酶抑制研究。将重组IRAK4或FLT3激酶结构域与浓度递增的Emavusertib（0.1 nM - 10 μM）、ATP和特异性肽底物在激酶测定缓冲液（pH 7.4）中于30°C孵育30-60分钟。底物的磷酸化通过放射性³³P-ATP掺入法（随后进行滤膜结合和闪烁计数）或基于发光的检测方法（例如ADP-Glo、Kinase-Glo）进行测量。IC₅₀值通过非线性回归从剂量-反应曲线计算得出。选择性分析使用一组激酶在固定化合物浓度（例如1 μM）下进行。为了验证检测方法，加入了阳性对照（例如，星形孢菌素）。
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| 细胞实验 |
对于体外细胞实验，将ABC DLBCL和AML细胞系培养于添加了胎牛血清和抗生素的适宜培养基中。用浓度范围为0.1 nM至10 μM的Emavusertib处理细胞24-72小时。采用MTT、CCK-8或CellTiter-Glo法评估细胞活力。通过报告基因检测（转染NF-κB荧光素酶报告基因的细胞）或免疫荧光法定量p65核转位来检测NF-κB的激活。采用ELISA法检测培养上清液中炎症细胞因子（IL-6、TNF-α、IL-1β）的产生。通过Annexin V-FITC/PI染色、caspase-3/7活性检测和PARP裂解的Western blot来评估细胞凋亡。采用碘化丙啶染色和流式细胞术进行细胞周期分析。
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| 动物实验 |
动物/疾病模型：荷OCI-LY10肿瘤小鼠[3]
剂量：25、50或150 mg/kg（每日一次），12.5、25或50 mg/kg（每日两次） 给药途径：口服，每日一次或每日两次，持续14天 实验结果：诱导肿瘤生长抑制。每日两次给药的Emavusertib与每日一次给药的相应剂量在抗肿瘤活性方面相当，即12.5 mg/kg BID与25 mg/kg QD。 Emavusertib的体内动物研究通常使用ABC DLBCL或AML的小鼠异种移植模型。将人类癌细胞皮下或静脉注射到免疫缺陷小鼠体内。待肿瘤形成后，小鼠接受 Emavusertib 口服治疗，剂量范围为 10-100 mg/kg，每日一次或两次，持续 2-4 周。定期监测肿瘤体积和体重。研究结束时，切除肿瘤，称重，并进行组织病理学和分子分析（Ki-67、cleaved caspase-3 和 NF-κB 的免疫组织化学染色）。采集血液样本进行药代动力学分析和炎症细胞因子水平评估。采集骨髓和脾脏样本，用于 AML 模型中白血病负荷的流式细胞术分析。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
Emavusertib 是一种口服生物利用度高的化合物，适合每日一次或两次给药。作为一种小分子激酶抑制剂，它具有良好的药代动力学特性，包括良好的口服吸收和适宜的半衰期，满足治疗需求。该化合物对 IRAK4 的 IC₅₀ 为 57 nM，对 FLT3 的 IC₅₀ <50 nM。该化合物对 IRAK4 相对于 FLT3 的选择性已得到证实。在临床前动物模型中测定了包括 Cmax、Tmax、AUC 和半衰期在内的药代动力学参数。该化合物主要通过肝酶代谢，并通过胆汁和肾脏途径排泄。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
作为治疗药物开发的一部分，Emavusertib 已在临床前毒理学研究中进行了评估。作为一种激酶抑制剂，该化合物在治疗剂量下预计具有可控的毒性。激酶抑制剂的常见不良反应可能包括胃肠道反应、疲劳和血液毒性。该化合物对 IRAK4 和 FLT3 的选择性可能最大限度地减少脱靶效应。在临床前研究中，该化合物已显示出良好的安全性，其疗效和毒性之间的平衡范围可接受。完整的毒理学数据可从该化合物的开发项目中获取。
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| 参考文献 |
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| 其他信息 |
伊马维塞替尼是一种口服生物利用度高的可逆性白细胞介素-1受体相关激酶4 (IRAK4) 抑制剂，具有潜在的抗肿瘤、免疫调节和抗炎活性。口服后，伊马维塞替尼靶向并结合IRAK4，阻断其激酶活性。这抑制了IRAK4介导的信号传导，阻止了IRAK4介导的核因子-κB (NF-κB) 信号通路的激活，并降低了炎症细胞因子和某些促生存因子的表达。这抑制了IRAK4过度激活的肿瘤细胞的增殖，这些肿瘤细胞存在于携带MYD88激活突变或Toll样受体 (TLR) 通路过度激活的细胞中。此外，CA-4948 可能抑制炎症和免疫介导的细胞破坏，尤其是在 TLR 或白细胞介素-1 受体 (IL-1R) 信号过度激活以及 MYD88 失调的炎症性和自身免疫性疾病中。IRAK4 是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，在 TLR 和 IL-1R 信号通路中均发挥关键作用。它由衔接蛋白 MYD88 激活，并将 TLR 和 IL-1R 信号通路与 NF-κB 通路连接起来。
Emavusertib (CA-4948) 是一种首创的、口服生物利用度高且高效的 IRAK4/FLT3 抑制剂，具有抗癌活性。它对 IRAK4 的 IC₅₀ 为 57 nM。抑制 IRAK4 可减少 NF-κB 的激活和炎症细胞因子的产生。该化合物在ABC型弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）和急性髓系白血病（AML）细胞系中表现出良好的细胞活性。Emavusertib正被开发为一种潜在的血液系统恶性肿瘤治疗药物，目前已进入临床试验阶段。该化合物也称为CA-4948、AU-4948，其美国通用名（USAN）为Emavusertib。目前尚未获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，仅供研究用途。 |
| 分子式 |
C24H25N7O5
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|---|---|
| 分子量 |
491.499204397202
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| 精确质量 |
491.19
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| 元素分析 |
C, 58.65; H, 5.13; N, 19.95; O, 16.28
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| CAS号 |
1801344-14-8
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| 相关CAS号 |
Emavusertib hydrochloride;2376399-42-5
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| PubChem CID |
118224491
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| 外观&性状 |
Light yellow to green yellow solid powder
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| LogP |
1.7
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| tPSA |
143
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| 氢键供体(HBD)数目 |
2
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
11
|
| 可旋转键数目(RBC) |
5
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| 重原子数目 |
36
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| 分子复杂度/Complexity |
773
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| 定义原子立体中心数目 |
1
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| SMILES |
CC1=NC=CC(=C1)C2=NC(=CO2)C(=O)NC3=CC4=C(N=C3N5CC[C@H](C5)O)N=C(O4)N6CCOCC6
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| InChi Key |
SJHNWSAWWOAWJH-MRXNPFEDSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C24H25N7O5/c1-14-10-15(2-4-25-14)23-27-18(13-35-23)22(33)26-17-11-19-20(28-21(17)31-5-3-16(32)12-31)29-24(36-19)30-6-8-34-9-7-30/h2,4,10-11,13,16,32H,3,5-9,12H2,1H3,(H,26,33)/t16-/m1/s1
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| 化学名 |
(R)-N-(5-(3-hydroxypyrrolidin-1-yl)-2-morpholinooxazolo[4,5-b]pyridin-6-yl)-2-(2-methylpyridin-4-yl)oxazole-4-carboxamide
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| 别名 |
CA4948 Emavusertib CA 4948 CA-4948
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~50 mg/mL (~101.73 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.23 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: 2.08 mg/mL (4.23 mM) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浊液; 超声助溶。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.23 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.0346 mL | 10.1729 mL | 20.3459 mL | |
| 5 mM | 0.4069 mL | 2.0346 mL | 4.0692 mL | |
| 10 mM | 0.2035 mL | 1.0173 mL | 2.0346 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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